第三十八章β-内酰胺类

第三十八章β-内酰胺类青霉素类头孢菌素类非典型β-内酰胺类其他作用于细胞壁的抗生素-内酰胺类抗生素的共性青霉素类的基本结构为6-氨基青酶烷酸(6-APA)头孢菌素的基本结构为7-氨基头孢烷酸(7-ACA)1.化学结构：β-内酰胺环青霉素类青霉素结构和水解产物青霉素发现的历史1928年苏格兰细菌学家亚历山大·弗莱明

青霉菌（青霉菌生长过程的代谢物——青霉素）→葡萄球菌溶解死亡

1939年底，病理学家霍华德·弗洛里博士生物化学家厄思斯特·钱恩博士

二战期间，青霉素是治疗战伤的一座里程碑开始工业化生产。提纯青霉素

1945年的诺贝尔医学奖授予了弗莱明、弗洛里和钱恩三人。

一、天然青霉素青霉素penicillinG又名（苄青霉素benzylpenicillin）基本结构：6-氨基青霉烷酸（6-APA）水溶液不稳定，临用现配。口服易被胃酸破坏，肌注吸收迅速、完全。主要分布于细胞外液；在肝、胆、肾、肠道、精液、关节液和淋巴液处分布比较多。炎症时较易进入血脑屏障。主要以原型经肾小管分泌排泄，t1/2约0.5h。与丙磺舒竞争从肾小管分泌，合用可提高青霉素血药浓度、延长维持时间。青霉素penicillinG，苄青霉素benzylpenicillin[药动学]抗菌谱较窄：G+球菌（溶血性链球菌、肺炎球菌、葡萄球菌）G+杆菌（白喉杆菌、破伤风杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌）G-球菌（脑膜炎双球菌、淋球菌）螺旋体（梅毒、钩端、回归热）、放线菌对G-杆菌作用较弱，对真菌、病毒及立克次体无效[抗菌谱]抑制转肽酶，阻止粘肽的交叉联结，从而干扰细菌细胞壁的合成（1）青霉素结合蛋白（PBPs）：是位于细菌细胞膜上的一类特殊膜蛋白，是β-内酰胺类抗生素的作用靶位。这些PBPs（PBP1、PBP2....PBP6）是细菌细胞壁合成过程中的酶系。转肽酶是其中的一种非常重要的酶。（2）G+菌细胞壁主要由粘肽组成。粘肽的基本结构是二糖十肽链。在转肽酶的作用下，催化脱掉原五肽末端的D-丙aa，第四个丙氨酸露出酰基，与另一条多糖肽上末端的甘aa的氨基形成交叉联结。两两相邻的多糖链与肽链交叉联结，构成网状的粘肽聚合物――细胞壁。[抗菌机理]胞壁粘肽占60％胞壁粘肽占10％-内酰胺类抗生素抗菌机制图示（3）青霉素分子中的β-内酰胺键（CO-N）与细菌的肽键（最后二肽即D-丙氨酰-D-丙aa）相似，在细胞壁合成的最后一步交叉联结过程中，转肽酶误与青霉素结合，使转肽酶失活，不能催化脱掉五肽末端的D-丙aa，阻止粘肽的交叉联结，细胞壁合成缺陷，细菌体的高渗使水分不断渗入，细胞肿胀、变形、破裂而死亡。（4）同时还触发细菌细胞壁自溶酶活化，导致菌体细胞裂解而死亡。上述机理可以说明：细菌在生长繁殖期需合成大量细胞壁粘肽，故对繁殖期的细菌作用强；G+菌的细胞壁的主要成分是粘肽，青霉素表现为杀菌作用。G-菌的细胞壁粘肽含量少，并且在细胞壁外有一层外膜，使青霉素不易透入，故对G-菌的敏感性低；哺乳动物和真菌细胞无细胞壁，故对人体毒性小，对真菌感染无效。细菌产生β-内酰胺酶，使青霉素的β-内酰胺环裂解而失活。尤以金葡菌常见。PBPs与抗生素的亲和力↓，或PBPs增多、产生新的PBPs。细菌细胞壁或外膜的通透性改变，使抗生素不能进入细菌体内。耐药性耐药性[耐药性][应用]为各种敏感菌致感染的首选药物首选球菌感染：G+球菌和G-球菌（1）溶血性链球菌：咽炎、扁桃体炎、猩红热（高热、咽痛、猩红色粟粒状皮疹，多发于皮肤皱折处）。（2）草绿色链球菌：亚急性细菌性心内膜炎，宜与链霉素或庆大霉素合用。（多在原有心脏病的基础上发生，如风心病二尖瓣关闭不全，先心病动脉导管未闭。发病前曾有手术、器械检查或感染史，如拔牙、扁桃体摘除术、腹膜透析、尿道检查、妇科检查等）。（3）肺炎球菌：支气管炎、支气管肺炎、额窦炎、中耳炎。（4）葡萄球菌：疖、痈、蜂窝组织炎。（5）脑膜炎双球菌：流脑。宜与SD合用，或合用培氟沙星。（6）淋球菌：淋病。大剂量、长疗程。首选G+杆菌（1）白喉杆菌：白喉（在呼吸道粘膜上产生外毒素，局部粘膜细胞坏死，形成假膜致呼吸困难，犬吠声咳嗽）。（2）破伤风杆菌：破伤风（为厌氧菌，窄而深的伤口混有泥土和异物的污染等厌氧环境可繁殖，潜伏期可5天~半年，也产生外毒素）。（3）产气荚膜杆菌：气性坏疽（严重创伤感染性疾病）、食物中毒（产气荚膜杆菌肠毒素引起）、坏死性肠炎。（4）炭疽杆菌：炭疽（接触患病动物或其尸体、皮毛而感染）。由于青霉素不能中和外毒素，应同时使用抗毒血清。如白喉和破伤风应在用抗毒血清的基础上用青毒素。首选螺旋体（1）回归热：国内少见，多发生在热带丛林地区。（2）钩端螺旋体病：鼠类等带菌动物的尿液污染水源，人接触疫水后发病，引起败血症和脏器出血、脑膜炎、黄疸等。（3）梅毒：解放后曾一度消失，现发病呈上升，治疗注意剂量要足够，疗程要规则。放线菌病：用大剂量、长疗程。局部刺激：红肿、疼痛、硬结。赫氏反应：治疗某些疾病（梅毒、钩端螺旋体、雅司、鼠咬热、炭疽等）时出现发冷、发热、头痛及局部症状加重的现象。青霉素脑病：大剂量青霉素G静滴发生CNS的症状，如发生惊厥或昏迷。钾盐大剂量静滴引起高钾血症。[不良反应]对人体毒性极低。雅司病是一种被称作雅司螺旋体的细菌感染的慢性感染性疾病，主要侵害皮肤、骨头和软骨；注射苄星青霉素可以治愈该疾病。过敏是不正常的免疫反应。与剂量无关（皮试液浓度为50~100μ/ml，注射0.1ml，也有可能发生过敏）；与给药途径无关（青霉素油剂空瓶点眼治疗结膜炎，可致过敏）表现为药疹、药热、荨麻疹、接触性皮炎、血管神经性水肿，最严重的为过敏性休克。过敏性休克表现为：冷汗、四肢冰冷、呼吸困难、发绀、BP↓、昏迷，如不及时抢救可导致死亡。过敏反应产生的原因：药物降解物杂质（提取工艺差）+蛋白质或多肽→抗原机体：高敏体质（例：小儿支气管肺炎，用青霉素后母亲接触到其尿液致过敏性休克）

主要不良反应为过敏（发生率5%）

严格掌握适应症；详细询问过敏史；皮试：初次用药；停药三天后再用药；更换批号。部位：前臂内侧皮内（鼓起的小圆包上有毛囊小点，而如注射至皮下则小包发亮，皮下的血循好，吸收快）；红晕大于1cm为阳性；阳性者禁用。临用现配，以减少降解产物；避免局部用药；避免空腹用药；避免注射过快，用药后观察30分钟（休克一般发生在用药立即或30分钟内发生）；如发生过敏性休克，立即皮下注射或肌内注射0.1%肾上腺素0.5~1.0ml，或静注氢化可的松及用H1受体拮抗剂。[过敏反应的防治]青霉素优点：杀菌力强、毒性低、价廉、方便青霉素缺点：不耐酸、不耐青霉素酶、抗菌谱窄、易过敏反应二、半合成青霉素细菌细胞壁PBPs-内酰胺酶（主要青霉素酶）青霉素-内酰胺环苯氧甲青霉素（青霉素V）苯氧乙青霉素甲氧西林（不耐酸）苯唑西林氯唑西林双氯西林氟氯西林（耐酸）氨苄西林阿莫西林羧基羧苄西林替卡西林磺基磺苄西林脲基呋布西林美洛西林阿洛西林哌拉西林阿帕西林二、半合成青霉素耐酸耐酶氨基(广谱)抗铜绿假单胞菌广谱分类可口服，但不耐酶，抗菌活性低，不宜用于严重感染。对G+菌有作用，但不及天然青霉素强，主要用于耐药金葡菌感染或需长期用药的慢性感染，对严重感染仍需注射给药

（1）对G+菌的作用不及天然~，对G-菌的作用不及氨基苷类；（2）不耐酶；（3）主要对绿脓杆菌、变形杆菌及厌氧菌作用强，可用于呼吸道、泌尿系、胆道感染及败血症，特别是烧伤后绿脓杆菌感染；（4）易产生耐药性，一般不单用，常与氨基苷类合用，但不能混合静注。二、半合成青霉素耐酸耐酶氨基(广谱)抗铜绿假单胞菌广谱（1）对G+菌的作用不及天然青霉素；对绿脓杆菌及耐药金葡菌无效（2）对G-杆菌作用强，主要用于呼吸道、泌尿道感染及伤寒、副伤寒酶：青霉素酶小资料：英国1961年首次发现。在全球范围内流行。耐药性强，近年来感染发病率、致死率均有所增加，位居医院内感染病原菌之首。上海1978年200株金黄色葡萄球菌中MRSA只占5%，1988年上升至24%，1996年激增至72%。

目前与乙型病毒性肝炎、获得性免疫缺陷综合征（AIDS）被认为世界上最难解决三大感染性难题甲氧西林耐药金葡菌抗生素前景可观。耐甲氧西林金葡菌（MRSA）第二节头孢菌素类抗菌谱广杀菌力强过敏反应少与青霉素部分交叉过敏性对β-内酰胺酶有不同程度的稳定基本结构：7-氨基头孢烷酸（7-ACA）具有β-内酰胺环抗G+、抗G-、抗铜绿假单孢菌、对-内酰胺酶稳定性、临床应用、肾毒性第1代头孢噻吩头孢唑林头孢氨苄头孢羟氨苄头孢拉定头孢孟多头孢西丁头孢克洛头孢呋辛头孢丙烯头孢噻肟头孢他啶头孢曲松头孢克肟头孢甲肟头孢哌酮头孢吡肟头孢克定第2代第3代第4代分类第1代G+强于第二、三代。G-弱。第2代第3代第4代抗菌谱G+与第一代相似或稍差。G-

有效(大肠埃希菌、肺炎克氏菌、变形杆菌、流感嗜血杆菌、卡他布兰汉菌属等)G+弱于前两代头孢噻肟对金葡菌、化脓性链球菌作用与第一代相当。G-有效

(肠杆菌属、沙雷菌属、淋球菌等)G+杀菌。G-杀菌。第1代无效第2代第3代第4代抗铜绿假单孢菌活性有效头孢哌酮头孢他啶无效有效第1代耐青霉素酶但可被G-菌产生的β-内酰胺酶破坏第2代第3代第4代对-内酰胺酶稳定性较稳定稳定稳定性高第1代第2代第3代第4代临床应用用于G-菌所致的肺炎、尿路及胆道感染及菌血症等。主要用于敏感菌引起的泌尿系、胆道感染，以及严重的感染（如脑膜炎、败血症及肺炎），绿脓杆菌感染。用于对其他抗生素耐药的细菌所致各系统严重感染或其他抗生素无效的严重感染。耐药金葡菌感染口服用于G+所致轻中度感染和尿路感染第1代第2代第3代第4代不良反应肾毒性降低基本无肾毒性无肾毒性大剂量使用肾毒性过敏，偶有过敏性休克。与青霉素部分交叉过敏性。其他（1）出血（2）不耐乙醇的双硫仑样反应二重感染二重感染戒酒硫样反应头孢类抗生素引起戒酒硫样反应，可能与其母核(7-ACA)结构上有甲基四唑硫的侧链与戒酒硫的化合物结构类似，在体内抑制乙醛脱氢酶的活性，致使体内乙醛增高，产生戒酒硫样反应。此类抗生素包括：头孢哌酮、头孢替安、头孢孟多、头孢曲松等，有些抗菌药物，如替硝唑、甲硝唑、呋喃唑酮，用药期间饮酒也可抑制酒精代谢，出现戒酒硫样反应。戒酒硫样反应四代头孢类的抗生素比较抗G+抗G-抗铜绿假单孢菌对酶的稳定性肾毒性应用第一代++++-+++耐药金葡菌感染第二代++++-+++各类敏感菌感染第三代++++++++++-严重感染第四代+++++++++++-各种严重感染第三节其他β-内酰胺类一、碳青霉烯类亚胺培南西司他丁泰能（i.v.）+=无活性肾脱氢肽酶抑制剂等量混合增加亚胺培南在泌尿道浓度高效广谱耐酶易被肾脱氢肽酶水解失活

美罗培南抗菌作用特点和临床应用新型碳青霉烯类抗生素，对肾脏脱氢肽酶稳定。可单独使用。抗菌谱较亚胺培南广，与氨基糖苷类和万古霉素合用对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌