药物动力学资料讲解

药物动力学药物转运速率过程★

Zeroorderprocesses★Firstorderprocesses★Capacitylimitedprocesses=nonlinearprocessesThepharmacokineticparameters1.Biologicalhalf-life(t1/2)2.ApparentVolumeofdistribution（Vd\Vβ\Vc\Vp

）:3.Totalbodyclearance(TBCL):4.Steady-stateplasmaconcentration(Css)5.Averagesteady-stateplasmaconcentration()6.Bioavailability(Fabs%andFrel%)7.First-pasteffect（首关效应、首过效应）8.Loadingdose()9.(fss)达坪分数红霉素的半衰期为t1/2=1.5～3.0h；罗红霉素的半衰期t1/2=10.5h；阿奇霉素的半衰期t1/2=11～14h。

邻氯苯甲异唑青霉素的消除速度常数是1.65h-1；双氯苯甲异唑青霉素的消除速度常数是0.98h-1。药物动力学实验得出：新药研制又如:单硝酸异山梨酯和硝酸异山梨酯前者是后者的代谢产物;

前者生物利用度为100%，不存在首过效应；后者生物利用度仅有50%，存在首过效应;

两者口服相同剂量时，后者只有一半的药物进入体循环，在肝脏被代谢掉一半。

新药研制药物动力学实验得出：三种磺胺的半衰期与血浆蛋白结合率

药物名称半衰期（h）血浆蛋白结合率（%）

ST455-80SD1745SM2780ST-磺胺噻唑；SD-磺胺嘧啶；SM2-磺胺二甲基异恶唑

在临床用药方面通过药物动力学研究证实：“唯有结构决定疗效”的概念，现在看来已经不完全正确了。药剂学与生物药剂学

是指药物进入体内以后，能够迅速、均匀分布到全身各组织、器官和体液中，能立即完成转运间的动态平衡，从体内消除，把机体看成为药物转运动态平衡的均一单元，即一个隔室称为单室模型。

SingleCompartmentModel

单室模型x；C；V单室模型静脉注射给药模型图X0ivk体内单室模型x；C；V单室模型静脉滴注给药模型图药物k0k体内单室模型t→∞x；C；V单室模型血管外给药模型图Xakak药物X0F吸收部位体内单室模型单室模型是最简单、最基础、理论上也相当成熟的一种模型。但在应用上有其局限性，不少药物不符合单室模型动力学特征。因为：体内各部分的血流都有一定的流速；血浆中的任何物质向体内各部位分布都需要一定的时间。而药物是随血流进入各组织、器官和体液，因此，绝对符合单室模型的药物是不存在的。结论如果药物进入体内以后，只能很快进入机体的某些部位，但很难较快地进入另一些部位，药物要完全向这些部位分布，需要不容忽视的一段时间，这时从速度论的观点将机体划分为药物分布均匀程度不同的两个独立系统，即“双室模型”。双室模型由于“分布速度”上的差别，将其分为两个隔室，即“中央室”和“周边室”。

TwoCompartmentModel中央室：指在双室模型中，一般将血流丰富、分布较快的组织、器官称为中央室。如心、肝、脾、肺、肾等。周边室：指在双室模型中，一般将血液供应较少、药物分布缓慢的组织、器官称为周边室。如肌肉、骨骼、脂肪等。TwoCompartmentModel随着电子计算机以及测定手段的不断精确化，双室模型有了较深入的研究，并能较精确地反映药物的体内过程。它既阐明了药物进入机体与离开机体的规律，又描述了药物在系统内各隔室之间的转运情况。药物经中央室进入各组织、器官，并从中央室消除，在中央室与周边室之间药物进行着可逆性的转运，因而周边室的作用好似一个与中央室相连接的贮库。一般假定药物消除发生在中央室。TwoCompartmentModel三室模型是两室模型的扩展，由中央室和两个周边室组成。药物以很快的速度分布到中央室（第1室），以较慢的速度进入浅外室（第2室），以更慢的速度进入深外室（第3室）。中央室与二室模型中相同，一般为血流高灌注隔室；浅外室为血流灌注较差的组织或器官，又称组织隔室；深外室为血流灌注更差的组织或器官，又称深部组织隔室。与二室模型同样，药物消除一般也发生在中央室。ThereCompartmentModel模型的确定一种药物符合哪种模型，是由该药物在体内的全部动态特征，特别是分布特征所决定，依据实验数据来确定。同一药物，由于实验条件或给药途径不同，可能表现不同的隔室。应根据多种判据综合考虑。本章主要介绍二室模型。第一节二室模型血管内给药InsidebloodvesseladministrationoftwoCompartmentModeliv

单室模型静脉注射给药药物动力学参数可采用以下两种方法：（一）血药浓度法（二）尿药浓度法

1速率法

2亏量法一、静脉注射给药（一）血药浓度法1.模型的建立2．血药浓度与时间函数关系式的确定3．求基本药物动力学参数4.求模型参数5.求其他药物动力学参数1、模型的建立

一般来说，双室模型药物其体内过程可这样设想：药物经静脉注射后，首先进入中央室，然后再逐渐向周边室转运。当达到动态平衡时，周边室也把一部分药物返回中央室。另外，中央室内有一部分药物同时被消除掉。如图：

静脉注射给药的模型图双室模型Xc；C；VcXp；Cp；VpX0ivk12k21k10中央室周边室

假设药物所有的转运过程均服从一级动力学过程，即药物的转运速率与该时刻体内药物量成正比，那么，模型内各室药物转运可用下列微分方程组描述：（1）（2）中央室周边室初始条件：当t＝0时，中央室药物量Xc=X0，周边室药物量XP=0，药物全部在中央室。将（1）和（2）式联立得一阶线性齐次微分方程组，在满足初始条件的情况下，采用拉氏变换法或微积分代入法求解得中央室和周边室的药物量与时间的关系。结果如下：2、血药浓度与时间的函数关系中央室和周边室药物量如下：（3）（4）中央室周边室中央室和周边室药物浓度如下：（5）（6）中央室周边室3、求基本参数（A、B、α、β）设则式中：A、B称为经验常数；α为分布相的速度常数或称为快配置系数；β称为消除相的混杂参数或称为慢配置系数。（7）（8）（9）

A、B、α、β是由模型参数（k12、k21、k10

）构成的，α、β分别可用下式表示:A、B、α、β与k12、k21、k10的关系（10）（11）A、B、α、β与k12、k21、k10的关系（12）（13）

因为分布相的速度比消除相的速度快，即α＞＞β，当时间t→∞（或充分大）时，e-αt

＜＜e-βt，e-αt则与e-βt相比是相对小量，可以忽略不计。即，当t充分大时，e-αt→0，而e-βt仍保持一定的数值。则（9）式可化简为：应用残数法求A、B、α、β（14）以lgC1→t作图可得到一条直线，由直线的斜率（b1），即可求出β，由β可求出消除相的生物半衰期t1/2(β)

两边取对数，得：以lgC1→t作图可得到一条直线，直线外推至与纵轴相交，得截距，由截距（lgB），即可求出B。其中：C1为中央室实测浓度，Be-βt为外推浓度，（C1-Be-βt

）为残数浓度，设残数浓度为Cr。移项得设取对数得残数浓度以lgCr→t作图亦为一条直线即残数线,根据残数线的斜率b2和截距a2分别可求出α和A以及分布相的生物半衰期t1/2(α)。

实际工作中应借助于更精确的计算机程序法，直接对血药浓度－时间数据回归分析求四个基本参数。在设计实验时应注意，在分布相时间内，若取样太迟太少，可能看不到分布相，而将双室模型当成单室模型。因为分布相速度很快，这一点在实验设计时必须考虑。小结4、求模型参数（k12、k21、k10）

有了经验常数A或B，即可求k21首先求中央室的表观分布容积VC因为：当时间t＝0时所以：又因为：所以：求中央室的Vc求k21、k10、k12（1）血药浓度-时间曲线下面积（AUC）（2）总体清除率（TBCL）（3）总表观分布容积（Vβ

）（4）周边室表观分布容积（Vp）5、求其他药物动力学参数

（1）血药浓度-时间曲线下面积积分法梯形法求静脉注射给药AUC示意图梯形法求AUC梯形法求AUC（2）总体清除率（TBCL）

总体清除率等于单位时间内从体内清除药物的表观分布容积数，即表示单位时间内流出的容积。式中Vβ为双室模型总表观分布容积。而我们讨论的模型只从中央室消除，所以总体清除率的公式可以写成：（1）（2）因为又因为所以所以：（3）（3）总表观分布容积（Vβ

）

（4）周边室表观分布容积（VP）

二、尿药浓度法（双室）1.尿药排泄速率法

求药物动力学参数2.亏量法

求药物动力学参数①至少有一部分或大部分药物以原形从尿中排泄，从而可以方便的测定尿药浓度，计算尿药量；②假设药物经肾排泄过程亦服从一级动力学过程，则尿中原形药物排泄的速率与该时体内药物量成正比关系。iv采用尿药浓度法求药动参数应具备的条件理论依据iv1.尿药排泄速率法求药动参数和上式的含义：单室模型、静脉注射给药、瞬时尿药速率与时间的函数关系。iv瞬时尿药速率很难求得，实际中应用的是平均速率与时间的关系求动力学参数。即上式的含义：单室模型静脉注射给药平均

尿药速率与时间的关系。1静脉注射给药后，采用尿药排泄速率法，通过直线斜率求得的是一级消除速度常数k，而不是尿药排泄速度常数ku；2理论上的dXu/dt应为t时间的瞬时尿药排泄速率，是不容易或不可能测出的，在实际工作中只能在某段间隔时间“t1—t2”内收集尿液，以该段时间内的原型药物量“xu2-xu1”即△Xu，除以该段集尿时间△t，得到一个平均尿药速度“△xu/△t”。采用速率法求药动参数应注意三个问题

已经有人证明，“t1—t2”该集尿期之内的中点时间“tc”的瞬时尿药速率“dxu/dt”与该段时间的平均速率“△xu/△t”基本相等,所以，可用平均尿药速率代替瞬时尿药速率求药物动力学参数。3以“△xu/△t→tc”作图时，实验数据点常会出现较大的散乱波动性，亦即这种图线对于测定误差很敏感，求得参数误差较大。理论依据iv式中：dxu/dt：药物经肾排泄的速率；

x：t时间体内的药物量；

Ke:一级肾（或尿）排泄速度常数；

XU：经肾排泄的原型药物量。2.亏量法求药动参数和理论依据iv2.亏量法求药动参数和含义：单室模型、静脉注射、给药，t时间尿中原型药物量与时间的函数关系。当t→∞时即：亏量与时间的关系

此式含义：单室模型、静脉注射给药、尿中原型药物的亏量与时间的函数关系。为尿中原型药物总量；为亏量。以回归，通过斜率求k，通过截距求ku。两边取对数，得：

t第一、亏量法的优点：亏量法作图时，对误差因素不甚敏感，试验数据点比较规则，偏离直线不远，易作图，求得的k值较尿药排泄速度法准确。亏量法与尿药排泄速度法的特点：第二、亏量法的缺点：亏量法作图时，需要求出总尿药量，为准确估计总尿药量，收集尿样的时间较长，约为7个t1/2，且整个集尿时间不得丢掉任何一份尿样，对t1/2很长的药物来说，采用该法比较困难，这是亏量法应用上的局限性。亏量法与尿药排泄速度法的特点：第三、尿药排泄速度法的优点：相比之下，尿药排泄速度法集尿时间只需3~4个t1/2，且作图确定一个只需要连续收集两次尿样，不一定收集全过程的尿样，因此，较易为受试者所接受。亏量法与尿药排泄速度法的特点：第四、尿药排泄速度法的缺点：尿药排泄速度法，是以“△xu/△t→tc”作图时，实验数据点常会出现较大的散乱波动性，亦即这种图线对于测定误差很敏感，求得参数误差较大。亏量法与尿药排泄速度法的特点：在双室模型线性肾排泄动力学过程中，原形药物的肾排泄速率与中央室内的药量之间的关系成正比关系，用公式表示为：二、尿药排泄数据的处理

为原形药物的瞬时排泄速率；ke为一级肾排泄速度常数；xc为中央室任一时间的药量。中央室的药量与时间的关系如下：代入右式A’B’上式含义：双室模型静脉注射给药，尿中原形药物排泄的瞬时速率或平均速率与时间的函数关系。

tc表示中间时刻的时间，tc=（t1+t2)/2即则尿药速率法求药物动力学参数

对志愿者而言，尿中原形药物的瞬时速率很难求出，实际工作中常用某段集尿期间的平均速率对该段时间的中点时间作图，其半对数图形为一条二项指数曲线，即用△Xu/△t代替dXu/dt，采用“残数法”求出A’、B’、α和β值。

模型转运参数的求法如下：所以一级肾排泄速度常数∵

求k21、k12、k10

与单室模型类似，双室模型药物也可采用亏量法，根据尿中原形药物量求药物动力学参数。

亏量法求药物动力学参数

当t→∞时，则尿中原型药物排泄的总量为：则亏量：含义：双室模型静脉注射给药尿中原型药物的亏量与时间的函数关系设则采用残数法来求A’’、B’’、α、β四个基本参数，再求其他药物动力学参数。双室模型静脉滴注给药IntravenousinjectionoftwoCompartmentModel血药浓度法1.模型的建立2．血药浓度与时间函数关系式的确定3．求基本药物动力学参数4.求模型参数5.求其他药物动力学参数双室模型Xc；C1；VcXp；C2；Vp药物k0k12k21k10中央室周边室1、模型的建立见下图中央室药物动态变化包括四个方面：药物从体外以恒速滴入，补充中央室内的药量；药物从中央室以k12的速度向周边室转运；药物从周边室以k21的速度向中央室转运；药物以k10的速度从中央室消除。对中央室对周边室周边室内的药物的动态变化包括二个方面：药物以k12的速度从中央室进入周边室；药物以k21的速度从周边室返回中央室。

Xc、Xp

分别为中央室和周边室的药量；

Vc、Vp分别为中央室和周边室的表观分布容积；

k12为从周边室向中央室转运的一级速度常数；

k21为从中央室向周边室转运的一级速度常数；

k10为从中央室消除的一级速度常数；

k0

为零级静脉滴注速度常数。Po.符号的含义如下：对上述微分方程组，应用拉氏变化等方法可求得中央室的药量及药物浓度与时间的函数关系。2.血药浓度与时间的函数关系在满足模型的初始条件：当t=0时，Xc=Xp=0，解上述微分方程组，得：中央室药量-时间中央室药物浓度-时间C=Xc/Vc12双室模型静脉滴注给药中央室的药量（或药物浓度）与时间的函数关系。k0为零级静脉滴注速度常数，α、β分别为分布相和消除相的混杂参数。Vc为中央室的表观分布容积，T为静脉滴注时间。中央室是双室模型中的主要隔室，求动力学参数主要以中央室为主。公式含义（1）滴注期间的血药浓度-时间过程滴注期间：t=T32345（2）滴注停止后血药浓度-时间过程滴注停止后：t=T+t’623、求基本药物动力学参数设6根据上式，按残数法求出α、β、R和S，然后再分别求其它参数如：Vc、k12、k21、k10和Vβ等。

第二节二室模型血管外给药OutsidebloodvesseladministrationoftwoCompartmentModelPo.一、模型与函数关系式的建立1.模型的建立2．血药浓度与时间函数关系式的确定3．残数法求基本药物动力学参数4．求其它药物动力学参数血药浓度法Po.血管外给药包括口服、肌肉注射或皮下注射，透皮给药，粘膜给药等。与血管内给药相比，血管外给药，药物有一个吸收过程，药物逐渐进入血液循环，而静脉给药，药物几乎同时进入血液循环。血管外给药，药物的吸收和消除常用一级速率过程描述，这种模型称之为一级吸收模型。1．模型的建立Po.血管外给药的模型图双室模型Xc；C1；VcXp；C2；VpXakak12k21k10中央室周边室x0给药部位

X0

、X分别表示给药剂量和任意时刻给药部位的药量；

Xc、Xp

分别表示中央室和周边室的药量；

C、Cp分别表示中央室和周边室的药物浓度;Vc、Vp分别表示中央室和周边室的表观分布容积；

k12表示从周边室向中央室转运的一级速度常数；

k21表示从中央室向周边室转运的一级速度常数；

k10表示从中央室消除的一级速度常数；

ka表示一级吸收速度常数。Po.符号的含义如下：根据模型图建立微分方程如下：对给药部位：对中央室：对周边室：三式组成的方程组称为三维线性常数齐次微分方程组。2.血药浓度与时间的函数关系在满足模型的初始条件：当t=0时，X=X0，X1=X2=0，解上述微分方程组，得：中央室药量-时间中央室药物浓度-时间C=Xc/Vc双室模型血管外给药中央室的药量（或药物浓度）与时间的函数关系。ka为吸收相的以及消除速度常数，α、β分别为分布相和消除相的混杂参数。Vc为中央室的表观分布容积，F为生物利用度。如下图：公式含义从血药浓度-时间曲线可以看出，药物浓度先上升，后下降，最后平稳的减少，可将曲线分为a、b、c三个部分，即三个时相。吸收相分布相消除相3、残数法估计基本参数

假设中央室是双室模型中的主要隔室，求动力学参数主要以中央室为主。则中央室药物浓度-时间的函数关系式变为：因为：ka＞＞α＞＞β。根据上式，应用两次残数法，即可求出基本参数N、L、M、ka、α、β。基本公式如下：求得M和β求得L和α求得N和kaka＞＞α＞＞β，当t→∞时ka＞＞α当t→∞时见图3、4图3.双室模型血管外给药血药浓度-时间图图4.双室模型血管外给药血药浓度-时间半对数图末端直线第一条残数线第二条残数线第四节模型的确定CompartmentModel前言经典药物动力学研究的理论基础是隔室模型理论，其计算结果的可靠性，首先依赖于模型的准确性。在药物动力学研究中，实验测定了不同时间的血药浓度，然后进行数据处理。此时，首先遇到的问题是，该药物属于几室模型?是单室模型还是双室模型或其它多室模型？只有确定模型以后，才可能正确求出有关药物动力学参数，对该药物的动力学特征作出正确的评价。前言一般情况下，可先用半对数纸作图，进行初步判断。若所得为一直线，则可能是单室模型；若不是直线，则可能是多室模型，要作进一步判断。前言模型的判别方法一、作图法二、残差平方和（SMN）法三、拟合度（r2）法四、AIC法五、F检验法一、作图法例如，某药物静脉注射给药，于不同时间测得血药浓度数据，见下表1。

表1静脉注射给药血药浓度时间数据

t(h)0.0330.250.51.01.52.0C(mg/ml)7.105.805.404.003.402.95t(h)3.04.06.012.0C(mg/ml)2.752.201.901.56根据表中的数据，以血药浓度的对数（lgC)对时间（t）作图，结果见图1。根据图1初步判断：该药不是单室模型，因其半对数图不呈直线，因此可能是双室或三室模型。

二、残差平方和(SUM)判断式中，Ci为实测浓度；为根据设定的模型计算的浓度。残差平方和公式为：（1）将上述数据按双室模型静脉注射给药模型处理，得药物动力学方程如下：（2）根据残差平方和公式求得：SUM=0.2428按双室静注处理按三室静注处理将上述数据按三室模型静脉注射给药模型处理，得药物动力学方程如下：（3）根据残差平方和公式求得：SUM=0.4196因为：0.2428＜0.4196

对同一组实验数据，求出SUM值，

SUM值小，说明所选择的模型能较好地拟合该药物的理论，判别该药物为双室模型。结论根据拟合度公式按双室模型求得拟合度值为：=0.99855