药物合成反应-第一章-卤化反应0

1/14/20231授课教师：何敬宇Email：jyhe2011@163.com药物合成反应23Howtomakemoney？4“2014年河北省毕业生就业市场”在石家庄学院南校区拉开帷幕562月11日，为期两天的2014年河北省毕业生就业市场在石家庄学院南校区正式“开市”。据统计，2014年，我国国内高校毕业生预计达到727万人，比上年多出28万人，河北省高校毕业生将达36.78万人，比去年多出1.28万人。79

中

国

药

科

大

学二○一四年硕士研究生招生简章与招生目录院系所、专业、研究方向导师招生人数考试科目备注001药学院389100701药物化学68①101思想政治理论②201英语一③710药学基础综合（一）复试：药物化学－有机合成综合（笔试），比重各占50%。_01生物活性分子的设计与合成尤启冬江程_02天然产物全合成和化学生物学研究姚和权_03心脑血管和抗肿瘤药物研究徐云根_04半合成抗生素的研究毕晓玲_05抗肿瘤活性分子的研究李玉艳_06抗肿瘤药物研究周金培_07生物活性分子的设计与合成；化学生物学李志裕_08心血管新药分子的设计与合成研究；天然产物结构改造徐进宜_09老年病药物研究；甾体药物研究向华_10氮杂环类和核苷类药物研究姚其正_11杂环新药的设计、合成和生物活性研究陈国华_12降血糖药物研究王亚楼_13天然产物全合成及抗肿瘤药物的研究王进欣_14活性小分子的设计与合成薛晓文10

中国药科大学二○一三年硕士研究生招生简章与招生目录业务课复试参考书目（仅供参考、不作业务课命题依据）考试科目参考书目，编著者及出版者、版本药物化学－有机合成综合《药物合成反应》闻韧主编，化学工业出版社，2003年，第二版。《新编有机合成化学》黄宪等主编，化学工业出版社，2003年，第一版。《药物化学》（第二版）尤启冬主编，化学工业出版社，2008年。（此参考书目也适用于面试部分的实验题目）_15抗肿瘤药物与化学生物学研究孙丽萍_16心脑血管药物研究与药用高分子材料张灿_17抗糖尿病药物研究孙宏斌_18新药分子设计与合成黄文龙_19心脑血管和抗糖尿病药物研究张惠斌_20新型抗癌药物分子设计和合成；NO供体型抗肿瘤药物研究赖宜生_21药物分子设计及生物活性研究张大永_22新药分子设计与合成钱海_23药物化学与化学生物学研究柳红11沈阳药科大学2014年硕士研究生招生简章所属一级学科专业代码、名称及研究方向人数考试科目备注1007药学100701药物化学01针对重大疾病的创新药物研究02天然活性物质全合成和结构改造及其活性研究03组合化学和绿色化学在新药研究中的应用研究04化合物库的建立与发展和化学信息学研究05非专利药物合成工艺产业化研究06抗感染药物及抗病毒药物的研与开发64①101思想政治理论②201英语一或203日语③306西医综合或307中医综合或611药学基础综合④无复试专业课：1007药学综合一药物化学（70%）药物合成反应（30%）

1213课程实践环节：药物合成实验课程教学目的：本课程的教学目的是使学生在学习有关基础课后（如有机化学等），能较系统地掌握常见的重要有机药物合成反应、反应的影响因素、反应的选择性及其实际应用，培养学生在药物合成中的实际工作能力，并具有发现问题、分析问题和解决问题的初步能力，为学生学习“药物化学”和“制药工艺学”奠定基础。药物合成反应OrganicReactionsforDrugSynthesis14授课内容和要求讲授内容：共七章：即卤化反应、烃化反应、酰化反应、缩合反应、重排反应、氧化反应、还原反应。

具体要求：1、掌握重要药物合成反应、反应的影响因素（如作用物和试剂活性，主要反应条件，反应的选择性等）及其在药物合成中的应用。并了解反应机理。2、掌握重要人名反应在药物合成中的应用。3、熟悉一些新试剂，新反应的特点、应用范围、并与类似反应进行比较。讲授内容：共七章：即卤化反应、烃化反应、酰化反应、缩合反应、重排反应、氧化反应、还原反应。

具体要求：1、掌握重要药物合成反应、反应的影响因素（如作用物和试剂活性，主要反应条件，反应的选择性等）及其在药物合成中的应用。并了解反应机理。2、掌握重要人名反应在药物合成中的应用。3、熟悉一些新试剂，新反应的特点、应用范围、并与类似反应进行比较。15学习方法和要求学习方法：在学好有机化学的基础上，掌握重要药物合成反应，将官能团反应性、试剂活性、反应条件之间的关系进行联系、比较，以达到牢固掌握药物合成的方法及其重要反应。学习安排：课堂讲授为主、自学为辅。课堂上重点突出，讲解主要内容及难点，因课时限制，部分内容要求同学自学，仍属大纲中要求掌握的内容。本课程进行期终考试。16学习方法的具体要求：（三个阶段三个要求）基础阶段1、在掌握反应机理基础上,掌握重要药物合成反应类型以及影响因素（反应条件：如温度、试剂和催化剂活性；反应的选择性等）。2、学会画出每章节的反应机理的一个树形结构。提高阶段在学习基本反应的基础上，学会使用专业思维模式解决实际药合合成中的问题。

实践阶段药物合成实验的规范操作，毕业环节的实验设计。分阶段完成药物合成反应三个学习任务1.每位同学独立完成至少一次课堂作业展示。2.每位同学参加一次学术专题报告。3.每位同学参加一次专业实验操作展示。18主要参考书1.药物合成反应原理李正化主编2.有机合成反应（上、下册）王葆仁编3.现代合成反应[美]HerbertO.House著4.有机药物合成手册上海医药工业研究院技术情报站5.PharmaceuticalSubstances(byAxelKleemann&JürgenEngel)6./19第一章卤化反应

（HalogenationReaction）卤化反应的定义：卤化反应是在有机分子中建立碳－卤键的反应。卤化反应在药物合成中的作用和意义：1．卤素原子的引入可以使有机分子的理化性质发生一定的变化，可以用于制备具不同生理活性的含卤药物；2．可以用以转化成其他官能团，卤化物常常是一类重要的中间体；3．卤素原子还可以作为保护基、阻断基等，用于提高反应的选择性等。20甲苯磺丁脲t1/25.7hr氯苯磺丙脲t1/233hr215-氟尿嘧啶诺氟沙星22第一节卤化反应机理卤化反应的机理包括：1.电子反应机理1.1

亲电加成—大多数不饱和烃的卤加成反应属于此机理；1.2

亲电取代—芳烃和羰基α-位的直接卤代；1.3亲核取代—醇羟基、羧羟基和其他官能团的卤置换反应；2．自由基反应机理2.1自由基加成—某些卤化氢或卤素对不饱和烃的加成反应；2.2自由基取代—苄位和烯丙位的卤代反应、羧基、重氮基的卤置换等。注意：不同种类卤素的活性和碳—卤键稳定性的差异等因素导致卤化反应不同的特点。

231.电子反应机理1.1亲电反应（1）亲电加成桥型卤正离子（简称桥卤正离子）中间体机理碳正离子中间体机理离子对中间体机理三分子过渡态机理24（A）桥卤正离子中间体机理（反式加成）桥卤正离子中间体机理表明：该亲电加成反应是分两步完成的反式加成。首先是试剂带正电荷或带部分正电荷部位与烯烃接近，与烯烃形成桥卤正离子，然后试剂带负电荷部分从环正离子背后进攻碳，发生SN2反应，总的结果是试剂的二个部分在烯烃平面的两边发生反应，得到反式加成的产物。25+Y-（B）碳正离子中间体机理（顺式加成）（反式加成）

碳正离子机理进行的过程可表述如下：试剂首先解离成离子，正离子与烯烃反应形成碳正离子，这是决定反应速率的一步，π键断裂后，C—C键可以自由旋转，然后与带负电荷的离子结合，这时结合有两种可能，即生成顺式加成与反式加成两种产物。

26（C）离子对中间体机理（顺式加成）

按离子对中间体机理进行的过程表述如下：首先试剂与烯烃加成，烯烃的π键断裂形成碳正离子，试剂形成负离子，这两者形成离子对，这是决定反应速率的一步，π键断裂后，带正电荷的C—C键来不及绕轴旋转，与带负电荷的试剂同面结合，得到顺式加成产物。27（D）三分子过渡态机理（反式加成）YEEY实际上，三分子碰撞几率小。一般认为，先形成p络合物，然后再与另一分子反应28（2）亲电取代芳烃卤代

芳环上的氢被亲电试剂取代的反应称为芳香亲电取代反应29苯环亲电取代反应的一般模式+H+-络合物-络合物的表达方式共振式离域式亲电试剂-络合物卤化剂：在催化剂或反应条件下生成卤正离子E+或者带部分电荷的L-E偶极分子-

+30反应机理+-+-+-31②羰基a位卤代：

-p超共轭使氢活泼，易卤代羰基化合物在acid、base催化下形成烯醇，易和亲电的卤化剂反应。

③炔烃的卤代：

sp杂化，碱条件和卤素反应。321.2亲核反应：亲核取代SN1反应:只有一种分子参与了决定反应速率关键步骤的亲核取代反应。SN1反应，得到构型翻转和构型保持两种产物。SN2反应:

为协同反应，即旧键的断裂与新键的形成同时发生。SN2反应，得到构型翻转的产物。

醇羟基卤素置换、羧羟基卤素置换、卤化物卤素交换、磺酸酯卤置换均属于亲核取代反应机理。构型保持：一个反应的一个不对称碳原子上的新键在旧键断裂方向形成；构型的翻转：新键在旧键断裂的相反方向形成的情况称为构型翻转，也称为Walden转换。33SN1及特点反应分两步；反应速度与反应物浓度有关；产物可外消旋化，易重排；C+的稳定性决定反应的速度立体化学常常是判断SN1、SN2的标志34SN2及特点反应一步进行，即新键的生成和旧键的断裂同时进行；瓦尔登反转；反应速度与两个反应物浓度有关；空间位阻影响反应速度。35SNi36二、自由基反应机理1.自由基加成日光或过氧化物存在下，烯烃和HBr加成的取向正好和马尔科夫尼科夫规律相反。例如：

37链引发链增长RO:OR→2RO·RO·＋HBr→ROH＋Br·38链终止392.自由基取代烯丙位卤代、羧酸脱羧卤置换、芳香重氮盐卤置换链引发链增长40链终止41自由基取代反应

有机化合物分子中的某个原子或基团被其它原子或基团所置换的反应称为取代反应。若取代反应是按共价键均裂的方式进行的，即是由于分子经过均裂产生自由基而引发的，则称其为自由基型取代反应。42

自由基反应包括链引发、链转移、链终止三个阶段。链引发阶段是产生自由基的阶段。由于键的均裂需要能量，所以链引发阶段需要加热或光照。链转移阶段是由一个自由基转变成另一个自由基的阶段，犹如接力赛一样，自由基不断地传递下去，像一环接一环的链，所以称之为链反应。链终止阶段是消失自由基的阶段。自由基两两结合成键。所有的自由基都消失了，自由基反应也就终止了。43反应机理链引发链增长链终止H=7.5kJ/molEa=16.7kJ/mol

H=-112.9kJ/molEa=8.3kJ/mol44第二节不饱和烃的卤加成

一、和卤素的加成反应二、不饱和羧酸的卤内酯化反应三、和次卤酸(酯)和N-卤代酰胺

的加成反应四、和卤化氢的加成反应45一、不饱和烃和卤素加成（重点）(加成)1.卤素对烯烃的加成46F2:加成反应激烈，副产物多，实用性小;I2:C-I键不稳定，易消除，不实用;Cl2和Br2常用，重要，资源丰富，且活泼程度适中，反应相对易控制;Cl2来自于氯碱工业，Br2来自于海洋。（1）不饱和烃的卤加成反应特点47（2）反应机理桥卤正离子和离子对过渡态两种机理，以anti为主，但比例影响因素较多48

对向（anti）同向（syn）X=H88%12%X=OCH363%37%（3）影响因素①烯烃结构影响49

(MeO的供电子作用)

(稳定性)50当双键上有Ph基时,同向加成比例增加,(使C离子稳定)C--C单键来得及旋转，按三元环过渡态进行的可能性减小。51②不同卤素的影响溴加成,极化能力强，易形成鎓离子，以对向加成为主(anti)；氯加成，极化性小，不易形成桥氯正离子，同向加成倾向增加。52Cl2和Br2与烯烃加成反应历程：

53③位阻的影响无位阻，机会均等，形成外消旋混合物；有位阻：(84~85%)54对于环烯、桥卤正离子在位阻小的一面形成：

甾体化合物84-85%55④有重排产物生成，生成更稳定的C

离子

70%23%

(anti)56

重排情形57⑤若反应体系中存在其它亲核试剂，则得到其它加成产物;欲制得纯双卤产物，应避免使用这些亲核试剂。Woodward、Prevost双羟化582.卤素对炔烃的加成（1）反应通式（2）反应机理亲电加成，反式产物59（3）影响因素同离子效应，可减少副反应60（4）应用特点应用烯烃直接制备二卤代烯，困难。炔烃的卤加成，方便。61二、不饱和羧酸的卤内酯化反应（1）反应通式6288%（2）反应机理**6369%少量64（3）应用特点形成内酯或半缩醛，可进一步还原651.次卤酸(酯)对烯烃的加成反应（1）反应通式三、不饱和烃和次卤酸(酯)N-卤代酰胺的反应66（2）反应机理67（3）应用特点次卤酸水溶液，制备卤代醇70~73%68用次卤酸酯亦可在非水溶液中进行：692.N-卤代酰胺对烯烃的加成反应（1）反应通式70（2）反应机理71（3）应用特点制备b-卤醇以及b-卤醇衍生物72Dalton反应-anti加成-b溴醇(自学）7374751.卤化氢对烯烃的加成（1）反应通式通卤化氢气体或其饱和有机溶剂，若困难，可加LewisAcid或密封管加热。四、卤化氢对不饱和烃的加成反应76（2）反应机理①离子对过渡态（同向加成）②三分子协同（对向加成）③自由基加成（反马加成）77（3）影响因素

①:加成产物的立体化学性质（烯烃结构、卤化氢以及反应条件等）：烯烃卤化剂加成方式烯烃卤化剂加成方式HBr对向HBr同向/对向＝9/1HBr对向HBr同向/对向＝9/1HCl对向78两种不同机理的解释：a)离子对机理：质子加成后形成的稳定的碳正离子（苄位、烯丙位等）与亲核试剂结合成离子对，最后得到同向加成产物；b）三分子协同机理：亲核试剂从质子加成的相反方向对烯烃和卤化氢的复合物进攻，最后得到对向加成产物。

79②溶剂分子参与的副反应反应介质中加入含卤负离子的添加剂。③重排副反应802.卤化氢对炔烃的加成（1）反应通式：81（2）反应特点机理：离子型加成立体化学：反式卤原子定位：符合马氏规则副反应及同离子效应

：溶剂分子参与的副反应往往产物是酮82一、脂肪烃的卤代反应1.饱和烃卤代反应-自由基历程第三节烃类的卤代反应

83影响因素：①卤素活性越大，选择性越差；②反应的区域选择性：在没有立体因素影响下，因为碳自由基稳定性的原因，主产物为：叔碳>仲碳>伯碳84③反应的立体选择性：产物的立体结构是卤素连接在碳自由基p轨道空间有利的一面。

852.不饱和烃卤代反应（1）反应通式（2）反应机理亲电取代反应863.烯丙位和苄位碳原子上的卤代反应（1）反应通式：87卤代试剂：卤素、N-卤代酰胺、次卤酸酯、硫酰卤、卤化铜等，其中N-卤代酰胺、次卤酸酯的选择性较好，应用广泛。

反应条件：较高温度或自由基引发剂（光照、过氧化物、偶氮二异丁腈等），气相或非极性惰性溶剂。88（2）反应机理

自由基取代89

(Br为吸电子基,使自由基中间体不稳定)①吸电子取代基不利于反应，供电基有利于反应:（3）影响因素90②a位亚甲基一般比a位甲基容易取代:

(只有共轭)稳定性大于(共轭加超共轭)

原因:58-64%91（4）应用特点①制备烯丙位或苄位卤化物hv92

(立体位阻大,不易接近)②重排反应93二芳烃的卤代反应

+-+-94X-L常用卤化剂:X2、Cl2O、S2Cl2、SO2Cl2、tBuOClNBS、HOBr、AcOBr、CF3COOBr催化剂

AlCl3、SbCl5、FeCl3、SnCl4、TiCl4、ZnCl2溶剂：极性溶剂：HOAc、HCl、CHCl3953.影响因素（1）芳环取代基电子效应的影响①给电子有利卤化-需控制条件96②吸电子不利-提高卤化剂活性实际亲电试剂为三氟甲磺酰次氯酸酐CF3SO2OCl97%97（2）芳杂环卤代①多p芳杂环利于卤代容易卤化，活性次序：Pyrole>furane>thiophene>benzene，且2位比3为活泼。但，环上无取代基的五元环和卤素反应，常得到多卤代物，没实用价值。当2位有吸电基团时，可与卤素在温和条件得到，5-或4-位的单卤代物。98②缺p芳杂环不利于卤代994.应用特点①制备卤代芳烃②氟代反应反应剧烈，低温、稀释。③氯代反应

一级反应，自身即可极化；HOCl、CH3CO2Cl、Cl2O、S2Cl2、O2Cl2、t-BuOCl都可释放氯正离子。100④溴代反应二级反应，需要另一分子极化才能生成Br3-释放出Br+；加入I2可加速反应，因I2Br-比Br3-容易生成。其他溴化剂：NBS、HOBr、CF3CO2BrLewis酸可加速反应101⑤碘代反应I2效果差，HI还原性使然除去HI：加入氧化剂（过氧化氢、过碘酸）；加入碱强碘化剂：ICl、RCO2I、CF3CO2I102

第四节羰基化合物的卤代反应醛和酮的a-卤代反应酮的

a-卤代反应（1）反应通式

103卤化剂：卤素分子、N-卤代酰胺、硫酰卤化物等常用溶剂：四氯化碳、氯仿、乙醚、醋酸等104酸催化机理:

烯醇式中间体（2）反应机理105碱催化机理:

烯醇式中间体106（3）影响因素①催化剂影响酸催化中，需要适当的碱B:参与，帮助除去a-质子。过量络合，难以烯醇化107酸催化中，a

位有供电子基，有利于烯醇化，卤代反应较容易；碱催化中，a位有吸电子基，有利于烯醇化，卤代反应易进行。②羰基a位取代基电性效应对反应影响108得不到同一个a位引入两个卤原子相对困难。109

下列碱催化反应中（卤仿反应）110111112113③氢卤酸的影响

溴素在酸催化下对酮进行α-溴代反应时，生成的溴化氢具有催化作用外，还具有还原作用，能消除α-溴代酮中的溴原子，使溴化反应的收率受到限制。同时通过烯醇互变异构的可逆过程，还可产生位置或立体异构体，见下例：1142、在用溴素溴代的体系中，也可加入1,2-环氧环己烷作为捕集溴化氢的试剂解决方法：1、反应介质中放入过量的醋酸钠或吡啶，以中和反应生成的溴化氢。115（4）应用特点①3-羰基甾体的区域选择性卤代α-溴代反应的区域选择性还可能受到其他空间效应的影响：116②α,β-不饱和酮的α’-卤代反应α,β-不饱和酮的α’-卤代反应，除了要求消除卤化氢的还原作用外，还要控制碳碳双键加成的副反应：具体措施是：一方面必须将卤素浓度降低到卤代所需的低限，使其不能与碳碳双键发生加成（烯醇活性比碳碳双键的活性大约105倍）；另一方面需要消除卤化氢的还原作用。用一些特殊试剂来解决，如：

该试剂可以在提供一个Br+的同时接受一个H+，使得在发生溴加成的同时避免产生一分子溴化氢。

四溴环己二烯酮(tetrabromocyclohexadienone)

1172．醛的α-卤取代反应（略）

在酸或碱催化下，醛也可发生α-卤取代反应，但也容易发生缩合、氧化等副反应，所以醛较少直接α-卤代。经烯醇酯化再卤代是常用的手段。1181.烯醇酯的卤化常应用于不对称酮的选择性a卤代二烯醇和烯胺衍生物的卤化反应1192.烯醇硅醚的卤化反应机理120应用特点①选择性卤化121②制备a卤代醛12290%*9%*83~85%3.烯胺的卤化123亲核性强滤液124三、羧酸衍生物的-卤取代

亲电取代机理

RCOX,RCN,(RCO)2O,

eg:125羧酸的α-卤代，在基础有机中提到一个反应：Hell-Volhard-Zelinsky反应:羧酸在催化量三氯化磷或磷的存在下和溴素反应可以得到α-卤代羧酸。羧酸的α-位酸性较弱。羧酸衍生物：

大多羧酸衍生物的α-卤代反应也属于亲电取代机理，酰卤、酸酐、腈、丙二酸及其酯的α-氢原子活性较大，可以直接用各种卤化剂进行α-卤取代。126

第五节醇、酚、醚的卤置换反应一、醇的卤置换反应1.醇和卤化氢的反应

①反应通式

SN1:和

SN2:其余类型醇。127亲核取代机理

SN1：SN2：伯醇过渡态形成R+离子，∴叔醇、苄醇、烯丙醇为SN1128(2)影响因素:>>

HI>HBr>HCl>HF①醇的结构卤化氢RCH2OH129②为可逆反应

增加醇、HX的浓度，及时除去生成的H2O130(动力学产物)(热力学产物)

45%HBr-

86%14%

饱和HBr79%21%③重排视条件而定131（3）应用特点高活性叔醇、苄醇可用浓盐酸或HCl反应伯醇常用Lucas试剂(浓HCl+ZnCl2反应)1322.

醇与卤化亚砜的反应

(构型反转)(外消旋)(构型保持)133

（2）应用特点①选择不同溶剂将醇转化为不同构型卤代物134加入有机碱，可提高卤代反应速率因能与生成的HCl结合适用于对酸敏感底物的卤置换

③②135

④加入DMF或HMPA:(Me2N)3PO，可制备特殊结构的卤代烃;136137

3.

醇与卤化磷的反应(PX3或PX5)

多为SN2机理，也有一定外消旋产物138Vilsmeier-Haack试剂1391404.醇和有机磷卤化物的反应

从背面进攻

141③烯丙醇不发生异构、重排(>99%构型反转)应用：①将仲醇转化为构型反转的卤代烃②适用于酸性条件下不稳定的化合物的卤化142机理:（六氯丙酮HCA）Ph3P/HCA与Ph3P/CCl4相似，更温和，迅速背面进攻，SN2143二、酚的卤置换1.反应机理含磷卤化剂和酚形成亚磷酸酯，削弱C-O键，然后卤素负离子亲核进攻1442应用特点①酚羟基的卤置换

PX5受热易解离，温度高则活性降低②缺电子杂环羟基的卤置换可直接使用POCl3145三、醚的卤置换反应1.反应机理1462.应用特点（1）醚和HX（2）醚和有机磷卤化物147

第六节羧酸的卤置换反应

一羧羟基的卤置换反应—酰卤的制备1.羧酸和卤化磷、卤化亚砜的反应

148(1)反应机理

SNi机理149

（2）应用特点①活性:脂肪酸>芳香酸PX5>PX3>POCl3

供电子取代芳香酸>无取代芳香酸>吸电子取代芳香酸

(96%)150②SOCl2制酰卤效果好,沸点低,易蒸馏回收,SOCl2

易溢出,无残留副产物,产品易纯化。

回收用碱151③羧酸和草酰氯的反应-温和，选择性好152对酸敏感酰卤的制备153

(97%)