放疗-4脑肿瘤mdt论坛

及放射治疗研究进展陆嘉德

2016.04.09The

Advances

in

the

Treatment

of高级别脑胶质瘤的多学科治疗High

Grade

Glioma脑肿瘤MDT精英论坛湖南长沙讨论内容

恶性脑胶质瘤及其治疗推荐

高级别脑胶质瘤（HGG）治疗的难点如何提高局部疗效如何降低毒副作用复发GBM的治疗年长GBM患者的治疗质子重离子放疗在高级别脑胶质瘤中的应用Epidemiology

and

Etiology

胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤

占原发性中枢神经恶性肿瘤的80%

男女性发病比例：～1.4:1

低级别脑胶质瘤（20%）－WHOI、II

好发于儿童及及年轻患者

平均发病年龄为37岁

高级别脑胶质瘤（80%）－WHOIII、IV（GBM）

大多数为胶质母细胞瘤（GBM）

成人GBM和AA确诊时中位年龄分别约65岁和45岁病理学种类及分型WHO分级名称发病比率WHOI毛细胞型星形细胞瘤

(pilocyticastrocytoma)5%WHOII弥漫性星形细胞瘤(diffuseastrocytoma)

少突神经胶质瘤

(oligodendroglioma)

少突-星形细胞瘤

(oligodendroastrocytoma)15%WHOIII间变型星形细胞瘤(anaplasticastrocytoma，AA)

间变型少突神经胶质瘤

(anaplasticoligodendroglioma，AOD)

间变型少突-星形细胞瘤

(anaplasticoligodendroastrocytoma，AOA)10~15%WHOIV胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM）60~70%HGG的生物学行为及预后因素

生物学行为

通常不发生转移，且极少通过淋巴扩散呈“指样侵袭性生长”（WHOII～IV）

脑组织的侵犯范围通常远超出MRI显示的肿瘤边界

预后因素

WHO分级为最重要的预后因素，WHOIII～IV为高级别恶性脑胶质瘤－无法根治

患者年龄－同生存时间呈负相关肿瘤标记物－mMGMT、LDH1、1p/19q杂合性缺失（LOH）

等

治疗手段－手术切除状况、放射治疗、化疗RPA分级系统高级别脑胶质瘤的预后及预后因素RTOGRPA分级系统可有效预测高度恶性脑胶质瘤（AA和GBM）患者的预后高级别脑胶质瘤的推荐治疗策略

治疗以手术切除为主，并尽可能切除肿瘤肿瘤切除98%（术后MRI）以上者：MS＝13

vs.

8.8个月放射治疗是最主要的辅助治疗手段放射治疗显著提高了HGG患者的预后目前放射治疗的标准：60Gy／30次不建议加量或超分割放射治疗

靶区勾画RTOG

vs

EORTC标准化疗药物Temozolomide的使用，显著提高了GBM患者的预后

OS提高2.5个月

5年生存率从2%提高至～10%高级别脑胶质瘤的治疗难点如何提高局部疗效

提高疗效－减少及延缓复发，提高患者生存几乎所有患者都将出现局部／区域性复发复发的部位通常在原瘤床域及其2cm范围内如何减少治疗引起的毒副作用手术切除－临近功能区、患者健康状况（年龄）放射治疗－患者健康状况（年龄）、临近功能区化疗药物－非积蓄性的中度骨髓抑止如何治疗复发的GBM

手术切除－临近功能区、患者健康状况（年龄）放射治疗－前期放疗后的累积效应化疗药物－若TMZ耐药、缺乏有效提高OS的药物提高恶性脑胶质瘤治疗的疗效提高局部疗效的可选治疗手段

？更加精确的定义肿瘤靶区（影像学）？扩大手术范围？扩大放射治疗靶区的范围？提高辅助放射治疗剂量？采用不同分割方式？使用其他辅助治疗手段问题复发的形式通常为局部／区域性复发复发的部位通常位于原瘤床域及其2cm范围提高恶性脑胶质瘤治疗的疗效问题复发的形式通常为局部／区域性复发（<2cm）扩大放射治疗范围是否可提高控制率

全脑放射治疗同局部放疗效果相当（BTCG，Shapiro）RTOG推荐CTV包括瘤周水肿区外放2

cm至46

GyGTV外放2

cm至60

GyEORTC推荐GTV外放2.5~3

cm至60

Gy

两者对患者OS无显著影响

CTV过大无法降低射野边缘或野外复发率，但会增加脑损伤

RTOG建议的放疗范围

CTV

=

T2/Flare

45/50

Gy

GTV

=

T1enhancing60Gy提高恶性脑胶质瘤治疗的疗效问题复发的形式通常为局部／区域性复发（<2cm）提高辅助放疗剂量是否可以提高控制率？

总剂量从50

Gy提高至60

Gy，中位生存期从28周提高至42周总剂量从45

Gy提高至60

Gy，中位生存期12

:

9个月剂量提高至80

Gy并无法进一步提高患者预后，90%的复发在高剂量区质子放疗剂量提高至90

GyE（超分割），患者OS提高至24个月（II期临床研究）GBM高剂量（90GyE）放射治疗研究哈佛大学麻省总院的单组II期临床研究

23例GBM患者，术后残余肿瘤体积0～42ml常规和质子放疗混合，1日2次，总剂量>90GyE

MS＝20个月，出现脑坏死是较长生存的相关因素质子加量治疗GBM的I／II期临床研究

20例GBM患者，大多为部分切除或次全切除术后

KPS均>60；肿瘤直径<4

cm常规放疗至50.4

Gy，同期质子加量照射23.1Gy

x

2总剂量为96.6GyE同期使用ACNU化疗，未使用TMZ

MS＝21.6个月

1年及2年的OS分别为71.1%与45.3%；PFS分别为45%与15.5%质子加量治疗GBM的I／II期临床研究提高恶性脑胶质瘤治疗的疗效问题复发的形式通常为局部／区域性复发（<2cm）提高辅助放疗剂量是否可以提高控制率？

总剂量从50

Gy提高至60

Gy，中位生存期从28周提高至42周总剂量从45

Gy提高至60

Gy，中位生存期12

:

9个月剂量提高至80

Gy并无法进一步提高患者预后，90%的复发在高剂量区质子放疗剂量提高至90

GyE（超分割），患者OS提高至24个月（II期临床研究）目前辅助放疗的标准剂量为60Gy，常规分割没有证据显示高于60Gy的常规光子放射可提高OS质子重离子高剂量放射治疗的研究进行中美国RTOG：光子vs质子中国SPHIC：质子vs质子＋重离子提高恶性脑胶质瘤治疗的疗效问题复发的形式通常为局部／区域性复发（<2cm）超分割放疗是否可以提高控制率？

超分割放疗同时可提高放疗剂量早期的随机临床研究（Shin

et

al.

1983）结果显示，超分割放疗且剂量提高1、2年OS（54:21%，32:10%）

RTOG8302结果提示72Gy（1.2Gy

BID）可能提高OS，但未获后续随机研究证实目前的标准剂量及分割：60Gy，2Gy/次.日目前辅助放疗的标准剂量为60Gy，常规分割没有证据显示常规光子超分割放疗可提高疗效目前研究方向：对部分患者在使用化疗的基础上，大分割较低剂量保持疗效减低毒副作用提高恶性脑胶质瘤治疗的疗效问题复发的形式通常为局部／区域性复发（<2cm）常规放疗加用SRS否可以提高控制率？

回顾性研究（Loeffler）外放疗59.4Gy＋SRS

12Gy，76%患者生存超过19个月可能完成外放疗后可接受SRS的患者状况较佳随机研究采用SRS后继以外放了，但结果未显示SRS＋外放疗对OS有所助益

RTOG9305研究结果：联合放疗未提高OS（13个月）没有证据显示标准的外放射基础上加用SRS可提高疗效目前辅助放疗的标准剂量为60Gy，常规分割提高恶性脑胶质瘤治疗的疗效问题复发的形式通常为局部／区域性复发（<2cm）加用辅助化疗是否可提高疗效？荟萃分析显示化疗可提高18mo的OS

5%15%

大多随机研究未证实辅助化疗含多药联合可改善预后（包括PVC、贝伐单抗等）

TMZ的使用第一次显著改善了GBM患者的预后：中位OS的延长2.5个月，5年生存10%（RPA-28%）vs

2%

mMGMT＋患者使用TMZ预后明显好于mMGMT－者提高恶性脑胶质瘤治疗的疗效

MS获益2.5个月：TMZ＋RT组的14.6

vs

RT组的12.1使用TMZ患者的死亡HR＝0.63

5年OS为10%

vs

2%

G3/4血液毒性发生率～20%提高恶性脑胶质瘤治疗的疗效问题TMZ相关研究大多包括GBM＋AA（生物学行为类似）TMZ对AA疗效是否同其他高级别脑胶质瘤（GBM）提高恶性脑胶质瘤治疗的疗效问题复发的形式通常为局部／区域性复发（<2cm）加用辅助化疗是否可提高疗效？荟萃分析显示化疗可提高18mo的OS

5%15%

大多随机研究未证实辅助化疗含多药联合可改善预后（包括PVC、贝伐单抗等）

TMZ的使用第一次显著改善了GBM患者的预后：中位OS的延长2.5个月，5年生存10%（RPA-28%）vs

2%

mMGMT＋患者使用TMZ预后明显好于mMGMT－者目前虽无直接比较TMZ

vs

CCNU等药物的随机研究，鉴于TMZ耐受性良好，目前是GBM治疗的首选化疗药物对年龄<65岁的患者，建议无论mMGMT状态均使用TMZ年长患者根据mMGMT启动子甲基化状态，考虑使用TMZ提高恶性脑胶质瘤治疗的疗效问题复发的形式通常为局部／区域性复发（<2cm）如何更加有效的使用辅助TMZ？

Stupp研究采用了放疗+同期继以6周期辅助TMZ

RTOG

0525研究结果不支持剂量倍增使用TMZ

TMZ基础上同期使用贝伐单抗（RTOG0825/AVAglio）未提高OS，但PFS获益回顾性研究（Darlix

2013）支持>

9个周期的辅助TMZ中国多中心研究结果显示，术后2周开始TMZ治疗，可提高患者OS（Mao

2015）对于TMZ治疗耐受良好的患者，可考虑9～12个疗程的TMZ辅助治疗较早给予TMZ化疗，尤其对无法及时接受放疗者，可能总生存获益若放疗等待时间较长（超过6周），可考虑先开始TMZ，但不能因“诱导”TMZ刻意推迟放疗高级别脑胶质瘤的治疗难点如何提高局部疗效

提高疗效－减少及延缓复发，提高患者生存几乎所有患者都将出现局部／区域性复发复发的部位通常在原瘤床域及其2cm范围内如何减少治疗引起的毒副作用手术切除－临近功能区、患者健康状况（年龄）放射治疗－患者健康状况（年龄）、临近功能区化疗药物－非积蓄性的中度骨髓抑止

如何治疗复发的GBM

手术切除－临近功能区、患者健康状况（年龄）放射治疗－前期放疗后的累积效应化疗药物－TMZ耐药、缺乏有效提高OS的药物如何减少治疗引起的毒副作用减少治疗相关毒副作用

？使用较低剂量的放射治疗或不使用放射治疗？使用不同的化疗药物？采用不同的放疗技术（质子重离子）问题术后联合放化疗是目前的标准治疗建议联合放化疗导致毒副作用明显问题：是否标准联合放化疗可是所有患者获益？问题：新型放射治疗技术是否可改善患者的预后年长GBM患者的治疗策略（Nordic

Trial）342例>60岁GBM患者119例－TMZ200mg,d1-5/

28d,6周期123例－RT大分割放疗34Gy/10次100例－RT标准分割放疗60Gy/30次8.3个月7.5个月6.0个月mMGMT+:9.7

momMGMT-:6.8

moP=0.02P=NSP=0.01问题：mMGMT＋者应考虑TMZ

vs.标准的TMZ+RT？年长GBM患者的治疗策略年长GBM患者的治疗决策，考虑：患者健康状况（KPS

>

vs.

<

70）

MGMT启动子甲基化化疗（TMZ）或放疗的禁忌证基本不考虑单一常规放射治疗

mMGMT＋患者

KPS

>

70

Stupp方案联合治疗

KPS

<

70

TMZ单一化疗

mMGMT－患者大分割放射治疗3.5

Gy

X

10次

SPHIC临床研究项目：3.5GyE碳离子X

10高级别脑胶质瘤的

质子重离子放射治疗放射治疗肿瘤的理想状态C-ion既治愈肿瘤，又无明显放射损伤常规光子放射治疗vs质子重离子放射治疗质子放疗的剂量学优势质子和碳离子的物理剂量分布，明显优于常规光子放射治疗粒子放疗的剂量学优势

质子和重离子具有更强的放射生物学损伤效应－肿瘤／正常组织

对放射抗拒的肿瘤，具有更有效的杀灭效应－肿瘤对乏氧细胞更具效应

P53突变的肿瘤固有的抗放射肿瘤细胞肿瘤干细胞对肿瘤血管的影响大分割粒子放疗的免疫调节作用粒子放疗的生物学优势碳离子高RBE(相对生物学效应)的优势,对肿瘤的治疗意义重大脑胶质瘤细胞RBE～5（GBM细胞学研究）质子的RBE可能高于我们的认知的RBE1.1质子重离子放疗对恶性脑胶质瘤，可能具备了剂量学和生物学双重优势SPHIC西门子离子治疗系统采用同步加速器两个离子源质子50~250

MeV碳离子85~430

MeVSPHIC西门子离子治疗系统四个治疗室束流角度－90o

,

90o,

45o,

90o

机器人摆位技术用同中心的治疗床旋转来克服没有旋转机架的缺陷治疗床旋转的精度:+/-0.5mm三维笔型扫描技术（RasterScanning）

改变放射线的能量射线扫描出来的照片，能进行离子的调强放疗GBM高剂量（90GyE）放射治疗研究哈佛大学麻省总院的单组II期临床研究

23例GBM患者，术后残余肿瘤体积0～42ml常规和质子放疗混合，1日2次，总剂量>90GyE

MS＝20个月，出现脑坏死是较长生存的相关因素质子加量治疗GBM的I／II期临床研究

20例GBM患者，大多为部分切除或次全切除术后

KPS均>60；肿瘤直径<4

cm常规放疗至50.4

Gy，同期质子加量照射23.1Gy

x

2总剂量为96.6GyE同期使用ACNU化疗，未使用TMZ

MS＝21.6个月

1年及2年的OS分别为71.1%与45.3%；PFS分别为45%与15.5%质子加量治疗GBM的I／II期临床研究碳离子治疗GMB的I／II期临床研究

32例GBM／16例AA患者，大多为部分切除术后常规放疗至50

Gy后，继以碳离子加量照射碳离子剂量递增：16.8～24.8GyE（8次）同期使用ACNU化疗，未使用TMZ

MS＝35个月（AA）vs.

17个月（GBM）

GBM碳离子高剂量组（GBM）的PFS和MS分别为14及26个月碳离子治疗GMB的I／II期临床研究碳离子治疗GMB的回顾比较性研究前述研究中的32例GBM／16例AA患者，同配对的48例光子GBM患者回顾性比较碳离子组：常规放疗至50

Gy，碳离子加量照射（ACNU）配对组：光子＋TMZ治疗或单一放疗

MS分别为18，14，9个月（GBM）及13，39，35个月（AA）碳离子或光子＋TMZ组无统计学差异，但均优于单一光子治疗碳离子治疗GMB的回顾比较性研究SPHIC高级别脑胶质瘤

碳离子放射治疗的临床研究IMCT加量对比常规剂量放疗联合TMZ治疗GBM－III期随机临床研究研究目的：IMCT加量是否能提高常规剂量放疗联合TMZ治疗GBM的疗效IMCT加量的不良反应首要的观察终点：中位生存期次要的观察终点：无进展生存期、不良反应、生存质量样本量：标准治疗组中位生存期15个月；期望IMCT加量组提高至24个月；alpha=0.05，beta=0.20；每组需86例45入排标准入组标准经病理证实的初诊GBM次全切或部分切除术后年龄18~70岁ECOG0～2；无严重内科疾病预计生存期（经治疗）≥6个月具有足够的主要脏器功能签署接受放疗的知情同意书排除标准病理未证实治疗后复发GBM肿瘤肉眼完全切除已出现远处转移，或颅内散在或多发（>2）病灶ECOG>2，伴严重内科疾病不愿/无法签署知情同意书pletelyresectedGBMNopriorRT<70yearsRANDOMISEControlarm:Con&AdjTMZ

Proton:60GyE/30FExperimentalarm:Con&AdjTMZCarbon:10-15GyE/1FProton:60GyE/30F研究设计47C:10-15GyE/1FTumor

bed+10-20mmTumor

bed+3mmP:50GyE/25FP:10GyE/5FR放射治疗靶区定义和剂量靶区靶区定义剂量GTV术后可见病灶和T2/FLAIR异常信号区CTV-Boost术后可见病灶IMCT:10~15GyE/1FCTV_60GTV+3mmIMPT:10GyE/5FCTV_50GTV+10~20mmIMPT:50GyE/25FPTVs：CTVs外放1-2mm摆位误差外加粒子放射剂量不确定误差边界C:10-15GyE/1FTumor

bed+10-20mmTumor

bed+3mmP:50GyE/25FP:10GyE/5FR典型病例IMPT剂量分布30岁，女性G2胶质瘤IMPT