主要组织相容性抗原

主要组织相容性抗原第一页，共三十一页，2022年，8月28日

20世纪初发现，组织移植成功与否，是由供体与受体细胞表面组织抗原的特异性决定的。供体与受体组织抗原的特异性若相同，移植物易被受体相容，移植即成功；否则移植物被排斥。这种代表个体特异性的同种异体抗原称为移植抗原或组织相容性抗原。此抗原存在于细胞表面，无器官特异性，不同个体间其抗原特异性互不相同，但同卵双生者其抗原特异性完全一致。第二页，共三十一页，2022年，8月28日组织相容性抗原中能引起强而迅速排斥反应的称为主要组织相容性抗原在移植排斥反应中起决定作用。编码主要组织相容性抗原的基因群称为主要组织相容性复合体，这些基因彼此紧密连锁在某一染色体上，具有控制同种移植排斥反应、免疫应答和免疫调节等复杂功能。不同动物的MHC及其编码的抗原有不同的命名。人的主要组织相容性抗原称为人类白细胞抗原（HLA），人的MHC称为HLA复合体。小鼠的主要组织相容性抗原称为H-2抗原，小鼠的MHC称为H2复合体。第三页，共三十一页，2022年，8月28日

第一节HLA复合体一、HLA复合体的基因组成及定位

HLA复合体位于第6号染色体短臂上大约3600kb范围内，由一群紧密连锁在一起的基因组成。根据其编码产物的结构和功能不同，可将HLA复合体分为三个区域。从着丝点侧起依次为Ⅱ类基因区、Ⅲ类基因区和Ⅰ类基因区。第四页，共三十一页，2022年，8月28日（一）Ⅰ类基因区

Ⅰ类基因区包括经典的Ⅰ类基因即HLA-A、B、C基因位点和新近确定的非经典Ⅰ类基因HLAE、F、G、H、J、K、L等基因位点。（二）Ⅱ类基因区

Ⅱ类基因区又称为D区，主要包括经典基因HLA-DP、DQ、DR三个亚区、新近确定的HLA-DN、DO、DM亚区及现已证明的LMP和TAP基因。第五页，共三十一页，2022年，8月28日（三）Ⅲ类基因区

Ⅲ类基因区内已定位的至少36个基因，其中主要的基因有C4、C2、Bf、肿瘤坏死因子（TNF）和热休克蛋白70（HSP70）等基因，分别编码补体成份C4、C2、B因子、TNF和HSP70分子。HSP70分子主要在胞浆内，与其它蛋白质肽链的折叠、转位有关。第六页，共三十一页，2022年，8月28日第七页，共三十一页，2022年，8月28日二、HLA复合体的遗传特征（自学）（一）单倍型遗传

HLA基因在一条染色体上的组合为单倍型，在体细胞两条染色体上的组合称为基因型，其表达的HLA抗原特异性型别称为表型。在遗传过程中，单倍型作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代。因此，子女的HLA单倍型一个来自父亲，一个来自母亲。概率计算，在兄弟姐妹之间二个单倍型完全相同或完全不相同的机率为25%，有一个单倍型相同的机率为50%。亲代与子代之间则必然有一个单倍型相同，也只能有一个单倍型相同。这一遗传特点可应用于器官移植供者的选择及法医的亲子鉴定中。第八页，共三十一页，2022年，8月28日第九页，共三十一页，2022年，8月28日（二）高度的多态性

多态性是指在一个随机婚配的群体中，染色体同一基因座有两种以上基因型，可能编码二种以上的基因产物。HLA复合体是迄今已知人体最复杂的基因复合体，呈高度多态性。因为，HLA复合体的每一座位均存在为数众多的复等位基因，可随机组合，故人群中基因型可达108之多。而且HLA复合体中每一个等位基因均为共显性，均可编码相应抗原，因此人群中HLA表型极为复杂，除了同卵双生外，无关个体间HLA型别完全相同的可能性极小。第十页，共三十一页，2022年，8月28日（三）连锁不平衡

HLA不同基因座位的各等位基因在人群中以一定的频率出现。按随机分配的规律，这两个等位基因同时出现在一条染色体上的机率应是两个频率的乘积，然而实际上两者同时出现的频率高于理论值。此现象称为连锁不平衡，意指分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的机率高于随机出现的频率。连锁不平衡产生的原因尚不清楚。有人认为，连锁不平衡与某些疾病的发生有关。第十一页，共三十一页，2022年，8月28日第二节、HLA抗原及其功能一、HLA抗原的分子结构（一）HLA－I类分子结构HLAI类分子（I类抗原）由一条重链和一条轻链以非共价键连接组成的糖蛋白。重链又称α链，是HLAI类基因编码的产物。胞外部分有三个功能区，从氨基端开始分别称为α1、α2与α3，α1和α2为多态区，是HLA-1类分子与抗原肽结合的部位；α3是非多态区，是HLA-1类分子与Ｔ细胞表面CD8分子结合的部位。轻链又称β2微球蛋白（β2m），是人第15对染色体相应基因编码的产物。借链内二硫键形成一个球形结构。β2m不与细胞膜直接接触，而是非共价键附着在α3功能区上，无多态性。第十二页，共三十一页，2022年，8月28日第十三页，共三十一页，2022年，8月28日（二）HLA-II类分子的结构由两条多肽链非共价结合形成的跨膜异二聚体。α链，β链均为HLA-II基因编码的多态性糖链，分为α1，α2，β1，β2四个胞外功能区。由α1与β1两个肽段组成抗原肽结合槽，为多态区是HLA-II类分子与抗原肽结合的部位；α2，β2为非多态区，是HLA-II类分子与Ｔ细胞表面CD4分子结合的部位。第十四页，共三十一页，2022年，8月28日第十五页，共三十一页，2022年，8月28日第十六页，共三十一页，2022年，8月28日抗原肽一般指具有免疫原性的多肽或抗原衍生肽。内源性抗原（肽）和外源性抗原（肽）的区分是根据它们在进入加工途径前所处的位置，即位于细胞内还位于细胞外来确定的。任何抗原，无论是自己的，还是非已的，如在胞质内加工，都称为内源性抗原，而进入内体加工的都称为外源性抗原。第十七页，共三十一页，2022年，8月28日肽(peptide)是α－氨基酸以肽键连接在一起而形成的化合物，它也是蛋白质水解的中间产物。多肽是α－氨基酸以肽键连接在一起而形成的化合物，它也是蛋白质水解的中间产物。由两个氨基酸分子脱水缩合而成的化合物叫做二肽，同理类推还有三肽、四肽、五肽等。通常由三个或三个以上氨基酸分子脱水缩合而成的化合物都可以成为叫多肽。在高二选修有机化学基础中有对多肽的明确定义。第十八页，共三十一页，2022年，8月28日

二、HLA分子－抗原肽复合物（一）抗原肽的结构特征被提呈的抗原肽中专门与HLA分子结合的氨基酸残基称为锚着残基，HLA分子抗原结合槽中被锚着残基所锚着的氨基酸称锚着位。（二）HLA提呈抗原肽的特性１、相对选择性：不同HLA分子的结构差异位于肽结合槽，抗原肽必须含有特定的锚着残基，才能与之结合，即相对选择性。２、包容性：任何抗原肽只要具有与特定的HLA分子结合的锚着残基，均可以被结合，由此可见二者之间相互作用中的包容性。第十九页，共三十一页，2022年，8月28日三、HLA分子的表达（一）HLA抗原的组织分布１、HLA－Ⅰ类抗原：广泛分布于人体各种组织的有核细胞及血小板、网织红细胞表面，表达量最高的是淋巴细胞，其次是巨噬细胞、树突状细胞及中性粒细胞。神经细胞则不表达HLA－Ⅰ类抗原。第二十页，共三十一页，2022年，8月28日

２、

HLA－Ⅱ类抗原：分布面较窄，主要分布于B细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞等抗原提呈细胞（APC）、胸腺上皮细胞及血管内皮细胞等，被活化的T细胞及精细胞上亦有Ⅱ类抗原表达。

I类和Ⅱ类抗原主要分布在细胞表面，但在体液中，血清、尿液、唾液、精液及乳汁中也可检出可溶性的I类或Ⅱ类抗原。３、HLA－Ⅲ类抗原：一般指几种补体成份和TNF因子，它们均分布于血清中。第二十一页，共三十一页，2022年，8月28日（二）HLA分子表达的调节IFN-α,IFN-β,IFN-γ:可促进HLA－Ⅰ类抗原表达IFN-γ,TNF-α,GM-CSF,雄激素,胰岛素,甲状腺素等：可促进HLA－Ⅱ类抗原表达前列腺素，糖皮质激素：可抑制HLA－Ⅱ类抗原表达第二十二页，共三十一页，2022年，8月28日四、HLA分子的生物学功能（一）参与抗原加工和提呈在免疫应答中，HLA－I类和Ⅱ类分子均参与抗原递呈作用。内源性抗原在胞质中被蛋白酶体分解成抗原性多肽，后者在一种转运蛋白质的参与下被转运到内质网中与新合成的HLA-I类分子结合，形成抗原肽-HLA－I类分子复合物，转运至靶细胞表面，供CD8+T细胞的抗原受体（TCR）识别，并使T细胞活化。外源性抗原在APC内被降解成免疫原性多肽，与HLA-Ⅱ类分子结合，形成抗原肽-HLA-Ⅱ类分子复合物，运送至APC表面，供CD4+T细胞的TCR识别，并使之活化。第二十三页，共三十一页，2022年，8月28日第二十四页，共三十一页，2022年，8月28日第二十五页，共三十一页，2022年，8月28日（二）参与对免疫应答的遗传控制

T细胞与抗原提呈细胞、靶细胞相互作用中，在识别抗原肽的同时，还需识别与抗原肽结合的MHC分子。这一现象又称为MHC限制性。

MФ与Th细胞间的相互作用受HLA-Ⅱ类分子的限制。Th细胞的TCR识别MФ表面的免疫原多肽-HLA-Ⅱ类分子复合物，CD4分子识别HLA-Ⅱ类分子。因此，免疫原多肽-HLA-Ⅱ类分子复合物只能递呈给Ⅱ类分子相同的CD4+T细胞，这样才能使T细胞活化。第二十六页，共三十一页，2022年，8月28日CD4和CD8分子分别与MHCⅡ类和Ⅰ类抗原结合,不仅可增强T淋巴细胞与APC或靶细胞结合的程度，而且与刺激信号的传递有关。CD4阳性细胞是MHCⅡ类抗原限制的细胞群，CD8阳性细胞是MHCⅠ类抗原限制的细胞群。

CD4细胞是人体免疫系统中的一种重要免疫细胞，CD4主要表达于辅助T（Th）细胞，是Th细胞TCR识别抗原的共受体，与MHCⅡ类分子的非多肽区结合，参与Th细胞TCR识别抗原的信号转导，CD4也是HIV的受体，由于艾滋病病毒攻击对象是CD4细胞，所以其检测结果对艾滋病治疗效果的判断和对患者免疫功能的判断有着重要作用。CD8通过表面的MHCⅠ分子与CD4等其他免疫细胞的MHCⅡ分子结合，从而识别其他免疫细胞表面结合的抗原物质。在特异性免疫反应中起着识别和呈递抗原的重要作用第二十七页，共三十一页，2022年，8月28日

Tc细胞(细胞毒性T细胞)与靶细胞间相互作用受HLA-Ⅰ类分子的约束。Tc细胞的TCR识别靶细胞表面的抗原肽-HLA-Ⅰ类分子复合物，CD8分子识别HLA－Ⅰ类分子。因此，只有HLA表型相同时才能诱导Tc细胞活化，发挥杀伤作用。（三）参与免疫调节机体还通过细胞因子来调控MHC分子的表达水平，进而调节免疫应答的强度。HLAⅠ、Ⅱ类分子的区别见（表６－１）第二十八页，共三十一页，2022年，8月28日

第三节HLA与医学实践一、HLA与同种器官移植在同种异体器官移植时，HLAⅠ/Ⅱ类分子是引起移植排斥反应的主要抗原。同种异体器官移植物存活率的高低主要取决于供体与受体HLA相容的程度，因此HLA配型能显著改善移植物的存活。通常移植物存活率由高到低的顺序是：同卵双胞胎>同胞>亲属>无亲缘关系者。第二十九页，共三十一页，2022年，8月28日供者来源单倍型皮肤移植平均存活（日）肾移植1年存活（%）骨髓移植供者受者

同胞

无关者c/ca/db/dx/ya/ca/ca/ca/c20.013.812.512.190706050经常成功失败失