Ch理化性质与结构参数实用

会计学1Ch理化性质与结构参数实用22.1引论化合物的性质取决于化合物的结构，即化合物的结构与活性/性质具有相关性。而化合物的结构为图，是非数学量，要建立这种相关性，则需要由结构图提取特征，并运用这些特征（作为自变量）去构造数学模型，进而预测预报未知化合物。分子结构活性/性质数字特征统计函数或模式识别数学模型？第2页/共31页第1页/共31页3QSARandDrugDesignCompounds+biologicalactivityNewcompoundswithimprovedbiologicalactivityQSAR第3页/共31页第2页/共31页4待试数据库结构参数活性参数模型检验应用QSAR/QSPR的概念模式五个步骤:建立待试数据库;选择结构参数与活性参数;建立QSAR模型;模型检验;实际应用.第4页/共31页第3页/共31页52.2

活性/性能数据第5页/共31页第4页/共31页61.生物活性数据的种类及精确性

定性半定量定量获取方法

实验测定方法：

体内，体外

权威数据库:

有机物物理化学性质数据库;生物活性/毒性数据库;

经典文献资料2·2活性/性能数据一、生物活性变量第6页/共31页第5页/共31页7活性种类生物活性变量受体速率常数lgkcat;lgkuncat;lgkM-M常数lg1/Km抑制常数lg1/Ki亲和常数pA1;pA2细胞体系抑制常数lg1/IC50交叉耐药性lgCRInnitro生物活性数据lg1/C诱变状态lgTA98“Invivo”体系生物富集因子lgBCFInvivo反应速率lgI药动力学速率lgT第7页/共31页第6页/共31页82.定量构效关系研究对生物活性数据的要求

在固定剂量的情况下得到不同的生物效应

在达到相同的生物效应时不同化合物所需的剂量不同，如：ED50(50%有效剂量,半数有效量)IC50(50%抑制浓度,半数抑制浓度)MIC(50%最低抑制浓度)

Ka（结合力常数，亲和力常数）Ki（抑制常数）剂量或浓度单位:应为摩尔单位,如mol/kg,mol/L等2·2活性/性能数据第8页/共31页第7页/共31页9D+RD-RE.k1k2k32·2活性/性能数据3.剂量-效应曲线第9页/共31页第8页/共31页102·2活性/性能数据二、理化性质1.物理性质熔点、沸点、折光率、导热系数、临界参数等2.物理化学性质分子电离能、生成焓、速率常数等2.物理化学性质分子电离能、生成焓、速率常数等2.物理化学性质3.其它特定性质发光性能、缓腐性能、净水性能等第10页/共31页第9页/共31页112.3

经典参数第11页/共31页第10页/共31页12这是Hansch方法所使用的参数，包括三类一、电性参数Hammettσ电性参数

Hammett方程：logKX=ρσ+logKHσ=log（KX/KH）σp，σm诱导效应参数σ*

Swain-LuptonF与R常数

σ===fF+rR2·3经典结构参数第12页/共31页第11页/共31页13诱导效应指数I：解离常数pKa：偶极矩μ：二、疏水性参数脂水分配系数P：P=Corg/CH2O，

logP=log（Corg/CH2O）取代基疏水性参数疏水性参数片段计算法：2·3经典结构参数第13页/共31页第12页/共31页14其它疏水性参数：

色谱保留指数薄层色谱的比移值溶剂显色参数三、立体参数

Taft立体参数Es：

范德华参数摩尔折射率MR

2·3经典结构参数第14页/共31页第13页/共31页15STERIMOL参数：用一个长度参数L和4个宽度参数B1、B2、B3和B4来描述一个取代基。2·3经典结构参数第15页/共31页第14页/共31页162.3

量子化学参数第16页/共31页第15页/共31页172.4量子化学参数通过量子化学理论计算获得。电子结构参数：

EHOMO，ELOMO，ET，ΔfH；QA，ρFMO；

分子静电势，键级，电离能，电子亲和势几何参数分子形状参数：

分子体积，分子表面积，溶剂可及性其他：

分子极化率，偶极矩与极化度

2·4量子化学参数第17页/共31页第16页/共31页182.5

分子连接性指数第18页/共31页第17页/共31页19分子拓扑是分子空间结构的图形描述。可以把分子图中顶点与顶点之间的联通性质、顶多与边之间的关联关系用矩阵形式的表达方法，称为分子图的矩阵表示。一.分子拓扑与拓扑指数

2·5分子连接性指数第19页/共31页第18页/共31页20分子的距离矩阵D为：1

2

3

456例.2，3-二甲基丁烷分子的隐氢图对于任一有n个顶点（原子）的分子图可构成，其矩阵元aij义为：

1.邻接矩阵aij=1当顶点Vi和Vj邻接时0其它邻接矩阵表达了分子图顶点与顶点之间有无连通的性质，是一个对称矩阵。

2·5分子连接性指数第20页/共31页第19页/共31页21对碳原子数为n的烷烃分子，距离矩阵的dij表示第i个碳原子到第j个碳原子间的碳—碳键数。分子的距离矩阵D为：对于任一有n个顶点（原子）的分子图，可构成一个n×n阶矩阵，其矩阵元dij义为：2.距离矩阵dij=d连接顶点Vi和Vj的最小边数∞当顶点Vi和Vj不连通时1

2

3

456例.2，3-二甲基丁烷分子的隐氢图2·5分子连接性指数第21页/共31页第20页/共31页22二.分子连接性指数

属于拓扑指数中的一种，是在分子拓扑图和化学键模型的基础上发展起来的。

1.基本假设：用来表示分子结构和若干性质间的定量关系所需要的信息，表征于非氢原子和键构成的隐氢结构中。分子的性质和由隐氢式计算得到的连接性指数间存在某种函数关系。

2.原子支链数---点价（δ）

定义：化合物中一个非氢原子与若干非氢原子相连的数值称为该原子的点价，用δi表示。AB2·5分子连接性指数第22页/共31页第21页/共31页23A和B互为同分异构体，它们的隐氢结构(点价图)为：用原子支链数对化合物的结构参数化：

∑δ：A=12B=12

常不能区分不同结构的化合物

∑δiδj：A=4×(1×3)+2×(2×3)=24B=2×(1×2)+2×(2×4)+2×(1×4)=28BA2·5分子连接性指数第23页/共31页第22页/共31页24化合物结构式∑δiδj∑(δiδj)-1/2正庚烷203.4143-乙基戊烷243.3463-甲基己烷233.3062-甲基己烷223.270原子支链数作为庚烷异构体的结构参数2·5分子连接性指数第24页/共31页第23页/共31页25化合物结构式∑δiδj∑(δiδj)-1/22,3-二甲基戊烷263.1812,4-二甲基戊烷243.1263,3-二甲基戊烷283.1212,2-二甲基戊烷263.0612,2,3-三甲基丁烷302.9412·5分子连接性指数原子支链数作为庚烷异构体的结构参数(续)第25页/共31页第24页/共31页263.分子连接性指数的计算

Kier等为使相似化合物之间的拓扑参数有最大的区分度,定义:分子连接性指数=∑(δiδj)-1/2零阶项:0X=∑(δi)-1/2

一阶项:1X=∑(δiδj)-1/2二阶项:2X=∑(δiδjδk)-1/2三阶项:3X=∑(δiδjδkδl)-1/2……….,i,j,k,…分子中依次排列的各碳原子.分子连接性指数法是一种重要的分子拓扑方法，它以分子拓扑结构为基础，以原子数目、种类及周围环境的分子连接性指数为数据参数，已在多个领域中得到成功应用。第26页/共31页第25页/共31页27对于饱和烃，碳原子的点价定义为

δi

=4-hihi表示与碳原子成键的氢原子数目。子图分类在计算时,必须根据需要分子剖析成若干不同的子图(碎片).分子拓扑结构的基本子图第27页/共31页第26页/共31页28对应这些子图，相应有：XP、XC、XPC、XCH2·5分子连接性指数各阶和各类型的分子连接性指数计算步骤：写出结构式、绘出隐氢图标出分子中各原子点价按需要分解子图按公式计算分子连接性指数考虑子图类型，分子连接性指数的一般表示式：第28页/共31页第27页/共31页29[实例：异戊烷]隐氢式隐氢结构一级路径子图二级路径子图簇项子图路径/簇项子图2·5分子连接性指数第29页/共31页第28页/共31页30第30页/共31页第29页/共31页31