第五章遗传与变异(二)遗传病

一、基因突变二、染色体病与基因病

三、人类基因组计划（HGP）第二节遗传病和人类基因组计划出生缺陷的发生因素“中国预防出生缺陷日”每年的９月１２日是中国预防出生缺陷日。每年的出生缺陷儿数量约占全世界的２０％，每年约有80万至120万缺陷儿出生，占全部出生人口的4％到6％。其中排名前4位的是先天性心脏病、多指、外耳畸形和唇腭裂。基因的改变和生物的遗传变异（P118）遗传物质的改变：进化遗传病遗传物质的改变包括基因重组和突变两大类型基因重组：已经存在的遗传物质产生新组合的过程。突变包括基因突变和染色体畸变基因突变：涉及基因序列的改变染色体畸变：涉及染色体结构和数目的改变一、基因突变的发生因素（P118）

一）环境因素与出生缺陷1．生物性致畸因子2．物理性致畸因子(放射性物质)3．致畸性药物4．“三废”、农药、食品添加剂和防腐剂5．酗酒、大量吸烟、吸毒、缺氧、严重营养不良

二）遗传因素与出生缺陷根据基因突变发生的原因，可将突变分为自发突变和诱发突变。能诱发基因突变的各种内外环境因素统称为诱变剂（mutagen）。

表5-2突变的诱因

诱发基因突变的因素

物理性致畸因子紫外线紫外线的照射可使DNA顺序中相邻的嘧啶类碱基结合成嘧啶二聚体，最常见的为胸腺嘧啶二聚体（TT）。电离辐射

射线直接击中DNA链，DNA分子吸收能量后引起DNA链和染色体的断裂，片断发生重排，引起染色体结构畸变。紫外线诱发的胸腺嘧啶二聚体化学性致畸因子羟胺（hydroxylamine，HA）可使胞嘧啶（C）的化学成分发生改变，而不能正常地与鸟嘌呤（G）配对，而改为与腺嘌呤（A）互补。经两次复制后，C-G碱基对就变换成T-A碱基对。羟胺引起DNA碱基对的改变

亚硝酸或含亚硝基化合物烷化剂碱基类似物芳香族化合物芳香族化合物

图5-15吸烟者的肺被严重污染多基因遗传病需要遗传因素与环境因素共同作用才能发病，如哮喘病，遗传因素占80％，环境因素占20％；胃及十二指肠溃疡，遗传因素占30％一40％，环境因素占60％一70％。优生学的措施开展婚前检查避免近亲结婚提倡适龄结婚开展遗传咨询开展产前诊断妊娠早期避免接触致畸剂二、染色体病图5-17染色体结构变异本部分重点染色体数目异常及产生机制染色体结构畸变及产生机制常见染色体病易位型21三体染色体分离特点第一节人类的正常核型一、正常人类非显带核型第一节人类的正常核型一、正常人类非显带核型二、染色体显带与显带核型的识别1968年，瑞典细胞化学家Caspersson带型(bandingpattern)：应用显带技术，将人类24种染色体显示出的各自特异的带纹。Q带：氮芥喹吖因(QM)G带：胰酶＋GiemsaR带：经处理的标本＋Giemsa或AcridineOrange

T带：染色体末端结构异常第一节人类的正常核型一、正常人类非显带核型二、染色体显带与显带核型的识别1968年，瑞典细胞化学家Caspersson带型(bandingpattern)：应用显带技术，将人类24种染色体显示出的各自特异的带纹。Q带：氮芥喹吖因(QM)G带：胰酶＋GiemsaC带：Y染色体着丝粒副缢痕R带：经处理的标本＋Giemsa或AcridineOrange第一节人类的正常核型一、正常人类非显带核型二、染色体显带与显带核型的识别高分辨显带(highresolutionbanding)第一节人类的正常核型界标(landmark)：每条染色体经显带后具有的稳定的、显著形态学特征的标记。包括染色体两臂的末端、着丝粒和某些带XpXq区(region)1122带(band)123456781.染色体号Xq282.臂的符号3.区的序号4.带的序号第二节染色体畸变染色体畸变(chromosomalaberration)染色体数目异常(numericalabnormality)染色体结构畸变(structuralaberration)1.物理因素2.化学因素3.生物因素4.年龄因素5.遗传因素染色体数目异常一、整倍体(eulpoid)染色体数目成倍增加，导致多倍体(polyploid)。1.三倍体(triploid)指体细胞中有三个染色体组，3n＝69染色体数目异常一、整倍体(eulpoid)染色体数目成倍增加，导致多倍体(polyploid)。1.三倍体(triploid)指体细胞中有三个染色体组，3n＝692.四倍体(tetraploid)指体细胞中有四个染色体组，4n＝923.形成原因(1)双雄受精(diandry)或双雌受精(digyny)(2)核内复制(endoreduplication)双倍染色体(diplochromosome)染色体数目异常3.形成原因(1)双雌受精(digyny)或双雄受精(diandry)(2)核内复制(endoreduplication)(3)核内有丝分裂(endomitosis)染色体数目异常二、非整倍体(aneuploid)细胞内个别染色体数的增加或减少，形成非整倍体。体细胞染色体数目少于二倍体(46条)时称为亚二倍体(hypodiploid)，体细胞染色体数目多于二倍体时称为超二倍体(hyperdiploid)。染色体数目异常二、非整倍体(aneuploid)细胞内个别染色体数的增加或减少，形成非整倍体。1.非整倍体改变的类型(1)单体型(monosomy)(2)三体型(trisomy)(3)多体型(ploysomy)(4)复合非整倍体染色体数目异常二、非整倍体(aneuploid)细胞内个别染色体数的增加或减少，形成非整倍体。1.非整倍体改变的类型(1)

染色体不分离(non-disjunction)①第一次减数分裂不分离②第二次减数分裂不分离2.非整倍体改变的形成机制③有丝分裂不分离染色体数目异常二、非整倍体(aneuploid)细胞内个别染色体数的增加或减少，形成非整倍体。1.非整倍体改变的类型(1)

染色体不分离(non-disjunction)2.非整倍体改变的形成机制(2)

染色体丢失(loss)或后期延迟(anaphaselag)染色体结构畸变染色体结构畸变：指染色体部分片段的缺失、重复或重排。基础：染色体断裂和/或断裂后的异常连接衍生染色体(derivativechromosome)“平衡的”与“不平衡的”图5-17染色体结构变异1.缺失(deletion，del)末端缺失(terminaldeletion)4q274q134q25缺失(deletion，del)中间缺失(interstitialdeletion)染色体结构畸变染色体结构畸变的种类1.缺失(deletion)——部分单体型(partialmonosomy)2.重复(duplication)——部分三体型(partialtrisomy)重复(duplication，dup)正位重复倒位重复染色体结构畸变染色体结构畸变的种类1.缺失(deletion)——部分单体型(partialmonosomy)2.重复(duplication)——部分三体型(partialtrisomy)3.倒位(inversion)3.倒位(inversion，inv)

臂内倒位(paracentricinversion)4q134q24臂间倒位(pericentricinversion)4p144q21倒位(inversion，inv)

倒位(inversion，inv)

倒位(inversion，inv)

染色体结构畸变染色体结构畸变的种类1.缺失(deletion)——部分单体型(partialmonosomy)2.重复(duplication)——部分三体型(partialtrisomy)3.倒位(inversion)4.易位(translocation)4.易位(translocation，t)相互易位(reciprocaltranslocation)4q2520q12易位(translocation，t)相互易位(reciprocaltranslocation)易位(translocation，t)罗伯逊易位(robertsoniantranslocation)易位(translocation，t)罗伯逊易位(robertsoniantranslocation)图5-18非洲淋巴瘤细胞中8号染色体和14号染色体之间的易位染色体结构畸变染色体结构畸变的种类1.缺失(deletion)——部分单体型(partialmonosomy)2.重复(duplication)——部分三体型(partialtrisomy)3.倒位(inversion)4.易位(translocation)5.环状染色体(ringchromosome)5.环状染色体(ringchromosome，r)2q312p21p21q31环状染色体(ringchromosome，r)2q312p21环状染色体(ringchromosome，r)环状染色体(ringchromosome，r)染色体结构畸变染色体结构畸变染色体结构畸变的种类1.缺失(deletion)——部分单体型(partialmonosomy)2.重复(duplication)——部分三体型(partialtrisomy)3.倒位(inversion)4.易位(translocation)5.环状染色体(ringchromosome)6.等臂染色体(isochromosome)等臂染色体(isochromosome，i)等臂染色体(isochromosome，i)染色体结构畸变染色体结构畸变的种类1.缺失(deletion)——部分单体型(partialmonosomy)2.重复(duplication)——部分三体型(partialtrisomy)3.倒位(inversion)4.易位(translocation)5.环状染色体(ringchromosome)6.等臂染色体(isochromosome)7.双着丝粒染色体(dicentricchromosome)双着丝粒染色体(dicentricchromosome，dic)6q2211p15染色体结构畸变染色体结构畸变的传递1.有丝分裂染色体型畸变&染色单体型畸变稳定型染色体畸变&非稳定型染色体畸变2.减数分裂结构杂合体衍生染色体重组染色体(recombinedchromosome)ABCD四射体易位(translocation，t)相互易位(reciprocaltranslocation)倒位环(inversionloop)臂间倒位(pericentricinversion)倒位(inversion，inv)

臂间倒位(pericentricinversion)倒位(inversion，inv)

臂间倒位(pericentricinversion)倒位(inversion，inv)

倒位环(inversionloop)第三节染色体异常的后果和染色体病染色体畸变的后果1.自然流产2.先天缺陷3.携带者常染色体病一、三体综合征1.先天愚形(21三体综合征，Downsyndrome)常染色体病一、三体综合征1.先天愚形(21三体综合征，Downsyndrome)主要临床特征：严重智力低下，生长迟缓枕骨扁平，发际低眼距宽，外眼角上斜，内眦赘皮鼻根低平，舌大，腭弓高尖通贯手，小指内弯，有一指褶纹男性不育、女性偶有生育能力发病率1/600～800新生儿①21三体型：占95％，47,XX(XY),＋21

由于减数分裂时21号染色体不分离所致其发病率随母亲年龄增高而增大常染色体病一、三体综合征1.先天愚形(21三体综合征，Downsyndrome)②嵌合型：占2～4％，46/47，＋21由于胚胎发育早期卵裂时21号染色体不分离所致③易位型：46,XX(XY),－14,＋t(14q21q)由平衡易位携带者亲代传来亲代核型：45,XX(XY),－14,－21,＋t(14q21q)常染色体病一、三体综合征1.先天愚形(21三体综合征，Downsyndrome)①21三体型：占95％，47,XX(XY),＋21由于减数分裂时21号染色体不分离所致其发病率随母亲年龄增高而增大正常14/21平衡易位携带者易位型先天愚形21单体型(流产)14单体型(流产)14三体型(可能致死)主要临床特征：生长发育障碍小眼，眼距宽，内眦赘皮小口，腭弓窄，唇裂或腭裂先天性心脏病(95％)特殊握拳姿势；摇椅样畸形足发病率1/4,000～5,000活婴男女比例为1:4常染色体病一、三体综合征2.18三体综合征(Edwardssyndrome)常染色体病一、三体综合征2.18三体综合征(Edwardssyndrome)中枢神经系统严重发育缺陷发育迟缓，严重智力低下小眼或无眼，眼距宽，内眦赘皮唇裂或腭裂预后不佳，45％在出生1月内死亡主要临床特征：发病率1/5,000～21,000常染色体病一、三体综合征3.13三体综合征(Patausyndrome)猫叫样哭声，随年龄增长而消失智力发育迟缓，满月脸眼距宽，外眼角下斜，内眦赘皮腭弓高，下颌小先天性心脏病(50％)主要临床特征：发病率1/50,000常染色体病二、部分三体综合征或部分单体综合征5p－三体综合征(猫叫综合征，Cri-du-chatsyndrome)性染色体病一、先天性睾丸发育不全综合征(Klinefeltersyndrome)1942年，Klinefelter首先描述1956年，Bradbury发现病人的X染色质呈阳性1959年，Jacob和Strong证实患者核型为47，XXY发病率为1/850男性男性精神发育不全中为1/100，男性不育中为1/10性染色体病二、XYY综合征1961年，Sandburg首先描述，核型为47，XYY发病率为0.11％男性男性精神病患者中占为3/100＞180cm：1/200；＞190cm：1/30；＞200cm：1/10性染色体病三、性腺发育不全(Turnersyndrome，Turner综合征)1938年，Turner首先描述1954年，发现患者的X染色质呈阴性1959年，Ford证实患者核型为45，X发病率为1/2,500～1/5,000女性性染色体病1.X单体型：45，X三、性腺发育不全(Turnersyndrome，Turner综合征)第一次减数分裂不分离2NN染色体不分离发生在减数分裂后期Ⅰ；N＋1N－12N＋12N＋12N－12N－1正常受精后，1/2形成超二倍体(2n＋1)，1/2形成亚二倍体(2n－1)。N＋1N＋1N－1N－1形成的成熟配子中，1/2有(n＋1)条染色体，1/2有(n－1)条染色体；Back第二次减数分裂不分离2NNNN2N2N2N＋12N－1正常受精后，1/2为二倍体，1/4形成超二倍体(2n＋1)，1/4形成亚二倍体(2n－1)。染色体不分离发生在减数分裂后期Ⅱ；NNN－1N＋1在形成的成熟配子中，1/2有n条染色体，1/4有(n＋1)条染色体，1/4有(n－1)条染色体；减数分裂不分离(meioticnon-disjunction)初级不分离(primarynon-disjunction)父母均为正常二倍体，只是在生殖细胞形成时，由于减数分裂染色体不分离，导致受精后产生三体型患儿，称为初级不分离。由于父母一方为三体型，其生殖细胞在减数分裂时发生的不分离，称为次级不分离。次级不分离(secondarynon-disjunction)减数分裂不分离(meioticnon-disjunction)Back2N+1N2N2N2N＋12N＋1正常受精后，1/2为二倍体，1/2形成超二倍体(2n＋1)。NN＋1三体型亲代在减数分裂时，一条染色体移至一极，两条染色体移至另一极；NNN＋1N＋1在形成的成熟配子中，1/2有n条染色体，1/2有(n＋1)条染色体；有丝分裂不分离(mitoticnon-disjunction)嵌合体：指体内同时存在染色体数目不同的两种或两种以上细胞系的个体。有丝分裂不分离：发生在受精卵或体细胞有丝分裂过程中的姐妹染色单体不分离，即可形成嵌合体(mosaic)。嵌合体个体中各细胞系的类型和数量的比例，取决于发生染色体不分离的卵裂时间的早晚。2N2N2N2N2N2N－12N＋146/47/45嵌合体个体2N2N－12N＋147/45嵌合体个体有丝分裂不分离(mitoticnon-disjunction)Back

单基因遗传病

本节重点单基因病的概念系谱常用符号各种单基因病的系谱特征各种类型的特征如果一种遗传病的发病仅仅涉及到一对基因，这个基因称为主基因(majorgene)，其导致的疾病称为单基因病。单基因病：由致病主基因突变引起的遗传病。单基因病

单基因遗传的基本概念和研究方法

基本概念基因型(genotype)表型(phenotype)纯合子(homozygote)&杂合子(heterozygote)

显性(dominant)&隐性(recessive)

单基因遗传的基本概念和研究方法

研究方法系谱分析(pedigreeanalysis)：对具有某个性状的家系成员的性状分布进行观察分析。通过对性状在家系后代的分离或传递方式来推断基因的性质和该性状向某些家系成员传递的概率。

系谱常见符号进行系谱分析时，首先从家系中前来就诊或发现的第一个患病(或具有所研究的性状)个体开始，逐步追溯调查其他成员的发病(或有某性状的)情况。该成员称为先证者(proband)或索引病例(indexcase)。通过对尽可能多的家系成员，包括不具这一性状的个体的调查结果，根据人类系谱命名法绘制成系谱图。ⅠⅡ12123系谱常见符号常染色体显性遗传病常染色体显性(autosomaldominance，AD)遗传病：致病基因位于常染色体上，在与正常的等位基因形成杂合子时可导致个体发病，即致病基因决定的是显性性状。

Aaaa常染色体显性遗传病的系谱特征亲代×配子1

:1子代常染色体显性遗传病的系谱特征1.患者双亲中有一方发病，致病基因由患者亲代传来。若双亲未发病，可能是新发生的突变所致。2.患者的子女有1/2的发病风险。3.因为致病基因位于常染色体上，其传递不涉及到性别决定，所以男女有同样的发病可能。

4.由先证者向上连续几代都能看到患者，即这类遗传病有连续遗传的现象。

亲代×配子1

:1子代常染色体显性遗传病的类型延迟显性遗传完全显性遗传半显性遗传共显性遗传不规则显性遗传完全显性完全显性(completedominance)：杂合子患者(Aa)表现出和显性纯合子(AA)完全相同的表型。Back112ⅠⅡⅢ1234并指Ⅰ型系谱(MIM185900)患者第3、4指间有蹼，末端指节愈合，足的第2、3趾间有蹼。短指症不完全显性半显性(semidominance)：杂合子(Aa)的表型介于显性纯合子(AA)和正常的隐性纯合子(aa)之间。也称不完全显性(incompletedominance)。Back基因(ACH)定位于4p16.3。患者为躯体矮小，四肢短小的侏儒。患者多为杂合子，外显率完全，80％为新生的突变。罕见的纯合患者因严重骨骼畸形，胸廓小而呼吸窘迫及脑积水而致胚胎死亡。12ⅠⅡⅢ1231软骨发育不全系谱(MIM100800)软骨发育不全患者不规则显性不规则显性(irregulardominance)：带有致病基因的杂合子(Aa)，受某种遗传因素或环境因素的影响有时表现为疾病，而有时没有表现出相应的病症。即这一疾病有时表现为显性，有时又表现为隐性。系谱中可出现隔代遗传(skippedgeneration)的现象。

不规则显性123ⅠⅡⅢⅣ12312312多指(轴后A1型)系谱(MIM174200)不规则显性外显率(penetrance)：指一定基因型的个体在特定的环境中形成相应的表型的比例，一般用百分率(％)表示。

完全外显(completepenetrance)：有致病基因的个体100％表现出相应的病理表型。不完全外显(incompletepenetrance)：有致病基因的个体没有100％表现出相应的病理表型。123ⅠⅡⅢⅣ12312312多指(轴后A1型)系谱(MIM174200)不规则显性外显率(penetrance)：指一定基因型的个体在特定的环境中形成相应的表型的比例，一般用百分率(％)表示。

修饰基因(modifiergene)：是一些对主基因的表型效应产生加强或减弱作用的基因。Back123ⅠⅡⅢⅣ12312312多指(轴后A1型)系谱(MIM174200)延迟显性是一种神经症状疾病，患者出现不由自主动作，渐渐记忆丧失，行为失常，直至行动失控、致死。

NancyWexler领导的研究组在委内瑞拉西北一个小山村里进行调查并作出富有成效的研究。家族谱系图：最大家族谱系包含1万个成员。一对老人有14个儿女，68个子孙。延迟显性延迟显性(delayeddominance)：带有致病基因的杂合子(Aa)个体在出生时未表现出疾病状态，待到出生后一定年龄阶段才发病。12345ⅠⅡⅢ121234042452132Huntington舞蹈症系谱(MIM143100)最终找到缺陷基因位于4号染色体。此基因包含一段

CAG重复序列，相当于谷氨酸重复序列。正常基因含10－34

个CAG拷贝，病人含

40以上甚至100

个拷贝。基因(IT15)定位于4p16.3。遗传印记动态突变基因编码区(CAG)n9～34次，平均20次37～100次，平均46次12345ⅠⅡⅢ121234042452132Huntington舞蹈症系谱(MIM143100)常染色体隐性遗传病常染色体隐性(autosomalrecessive，AR)遗传病：致病基因位于常染色体上，只有致病基因的纯合子才发病。带有致病基因的杂合子不得病，但可把致病基因向后代传递，并可能造成后代发病。这种个体叫携带者(carrier)。

常染色体隐性遗传病的系谱特征亲代×配子1:1：1：

1子代1.病人的双亲一般不患病，但都是携带者。

2.患者的同胞有1/4的发病可能，男女发病机会均等。

3.系谱中一般见不到连续几代发病的连续遗传现象，往往出现散发病例。

4.近亲结婚可使发病风险明显增加。

X连锁显性遗传病半合子(hemizygote)：是指男性体细胞内X染色体上的基因不是成对存在的。

X连锁显性(X-linkeddominant，XD)遗传病：致病基因位于X染色体上，带有致病基因的杂合子个体发病。交叉遗传(criss-crossinheritance)：男性的X染色体来源于母亲，又只将X染色体传给自己的女儿，不存在男性→男性之间的传递。配子1:1：1：1子代亲代××1:1X连锁显性遗传病的系谱特征X连锁显性遗传病的系谱特征1.群体中女性患者的人数多于男性，但女性患者的病情较男性轻。

2.男性患者的母亲是患者，父亲一般正常；而女性患者的父母之一是患者。

3.男性患者的女儿都是患者，儿子都正常；而女性患者的儿子和女儿患病的机率各为1/2。

4.系谱中可见连续遗传的现象。

抗维生素D佝偻病(MIM307800)X连锁显性遗传病X连锁隐性遗传病X连锁隐性(X-linkedrecessive,XR)遗传病：如果带有X-连锁致病基因的女性杂合子不发病，只有致病基因的纯合子女性和半合子男性发病，则这类疾病为X-连锁隐性遗传(X-linkedrecessive，XR)病。配子1:1：1：1子代X连锁隐性遗传病的系谱特征1:1亲代×××1:1：1：1X连锁隐性遗传病的系谱特征2.双亲无病时，儿子有1/2发病风险，女儿无发病风险。儿子如果发病，母亲肯定是携带者，女儿有1/2可能性是携带者。3.

在系谱中表现出女性传递，男性发病的交叉遗传的特点，因此在系谱中可出现隔代遗传的现象。

4.女性患者的父亲一定是患者。

1.男性发病的可能性大大高于女性，系谱中常常只见男性患者。

DMD患儿从卧位到站位的Gower征Duchenne(DMD)MIM310200Becker(BMD)MIM300376鱼鳞病Y连锁遗传病Y连锁遗传(Y-linkedinheritance)病：

决定某种性状或疾病的基因位于Y染色体上，则这种性状或疾病的传递过程叫Y-连锁遗传。由于Y染色体只存在于男性个体，其遗传方式为全男性遗传(holandricinheritance)，即Y-连锁性状只由父亲传递给儿子，再由儿子传递给孙子。多毛耳(MIM425500)Y连锁遗传病

单基因遗传病的复发风险估计根据个体的年龄估计12ⅠⅡⅢ12143Back从性遗传和限性遗传

从性遗传(sex-conditionedinheritance)：是指位于常染色体上的基因在不同的性别有不同的表达程度和表达方式，从而造成男女性状分布上的差异(秃顶，MIM109200)。

限性遗传(sex-limitedinheritance)：是指常染色体上的基因只在一种性别中表达，而在另一种性别完全不表达。

Back早现

早现(anticipation)：疾病在世代的发病过程中存在发病年龄逐渐提前或病情逐代加重的情况。

多基因病多基因遗传的特点质量性状(qualitativetrait)：单基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是不连续的，可以明显地将变异个体分为2～3群，2～3群个体间差异显著。120cm165cmaaAA或Aa垂体性侏儒和正常人的身高多基因遗传的特点数量性状(quantitativetrait)：多基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是连续的，不同个体之间的差异只有数量上的差异，没有质的不同。130140150160170180190200身高(cm)8070605040302010变异数质量性状(qualitativetrait)：单基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是不连续的，可以明显地将变异个体分为2～3群，2～3群个体间差异显著。数量性状亲代

极高个体极矮个体

AABBCCA’A’B’B’C’C’子1代中等身高

AA’BB’CC’子2代总计0’1’2’3’4’5’6’1615201561多基因遗传，就是指这种遗传受多对基因控制。与单基因遗传不同，这些基因之间没有显性和隐性之分，只有有效和无效的区别。有效基因作用都很微弱，但有累加效应，即有效基因越多，则表现的性状强度越大。同时这种遗传还受环境因素影响

从一般群体和患者亲属易患性的对比计算遗传率群体发病率为0.001多基因病的特征三、多基因病的遗传特点1.包括一些常见病和常见的畸形，发病率大多超过1/1,000。2.发病有家族倾向。4.近亲婚配，子女发病风险增高，但不如AR显著。3.发病率有种族(或民族)差异。5.患者双亲、同胞、子女亲缘系数相同，发病风险相同。6.随着亲属级别降低，发病风险迅速下降。1、开展人类基因组计划的意义人类基因组计划，通过破译人类全部遗传信息，使人类第一次在分子水平上全面认识自我。其规模和意义远远超过阿波罗(Apollo)登月计划和曼哈顿(Manhatton)原子弹计划，可以与征服宇宙的计划相媲美。人类基因组计划的完成，将帮助人们：（1）了解生命的起源；（2）弄清种间和个体间存在差异的起因；（3）认识疾病产生的机制；（4）促进人类身体健康，延长寿命和延缓衰老。三、人类基因组计划(P134)2、人类基因组计划的历史回顾（一）美国人类基因组计划1984年，Alta等人在犹他州的受能源部委托主持讨论人类整个基因组测序的意义和前景；1985年5月，在加州形成了能源部的“HGP”草案；

1986年3月，Santa等在新墨西哥州讨论“HGP”草案的可行性；1986年3月，诺贝尔奖获得者Dulbecco发表的短文对开展HGP有很大的促进作用。1987年初，能源部与NIH为“HGP”下拨了约550万美元(1987年全年1.66亿美元)的启动经费，并开始筹建人类基因组计划实验室。1988年成立了“国家人类基因组研究中心”，由诺贝尔奖获得者沃森出任第一任主任。1990年10月l日，“人类基因组计划”经美国国会批准后正式启动。（二）其它国家的人类基因组计划意大利：1987年开始HGP；英国：1989年2月开始进行HGP研究；法国：1990年6月开始启动HGP研究；德国：1995年6月正式开始了HGP；欧洲共同体：1990年6月通过了"欧洲人类基因组研究计划"。（三）医药公司的全面介入

1993年以来，私人医药公司对于HGP的投入，每年以上亿元的速度直线上涨。正是由于私人公司的全面介入，特别是私人测序公司塞莱拉(Celera)公司的介入，才促进了人类基因组计划的高速发展，并导致了人类基因组计划的全面完成。时至今日，世界上几乎所有的医药公司都卷大了这场所谓的HGP，无形中已形成了一场"抢基因"大战。

（四）中国的人类基因组研究

中国于1994年初启动了HGP。先后开展了“中华民族基因组中若干位点基因结构的研究”和“重大疾病相关基因的定位、克隆、结构与功能研究”等项目。在上海成立中国南方基因中心，在北京成立了中国科学院北京华大人类基因组中心和北方人类基因组中心。1999年9月1日，在英国剑桥Sanger中心举行了“第五次人类基因组测序国际战略会议”，我国获得“包干区域”：3号染色体短臂30.4厘摩的区域（位置为3pter-D3S3610），占全部序列的1%。（注：1厘摩=1%的交换率）尽管中国只获得1%的测序任务，但中国是唯一一个参与人类基因组计划的发展中国家。3、人类基因组计划的任务（P134）主要目标：完成人类核基因组的全部DNA测序。工作内容包括标记作图、测序、组装等，主要完成4张图普：遗传图谱（遗传标记图谱）；物理图谱（序列标记位点（STS）图和表达序列标签（EST）图）；序列图谱（人类基因组30亿个碱基对序列图）；基因图谱：鉴定人类所有基因并将其定位；现已完成人类基因草图，但要完成人类基因组的基因图仍需较长时间。图5-29不同分辨率基因组分析2001年2月人类基因组图谱及初步分析结果首次公布（1）2001年人类基因组草图的结果在Science和Nature上发表；4、人类基因组计划的进展2001年在Science和Nature上

文章的内容要点人类基因组只有3～4万个基因，人类只比果蝇多13000左右个基因。只是蠕虫或飞虫的两倍，但证明了人类拥有的基因的功能比其他物种复杂得多；基因组测序的精确程度达99.96％；地球上的每个人与所有的其他人共享99.99％的相同的基因密码；来自不同人种的人，比来自同一人种的人，在基因上能有更多的相似之处；基因组的三分之一以上(35.3％)包含重复序列；人类已经有30种疾病基因被定位（至2001年）；男性基因突变比例更高，男性和女性的突变比例为2比1。（2）模式生物的测序工作如火如荼进行，一些国家启动了作物基因组计划。主要模式生物包括：大肠杆菌（E.Coli）1997完成酵母（S.Cerevisiae(yeast)）1996完成线虫（C.Elegans(worm)）1998完成果蝇（Drosophila(fly)）2000完成拟南芥（Arabidopsis）小鼠（Mouse(Nature2002;420:520-562)）大白鼠（Rat(NCBIWebsite)）

1998年美国启动了以玉米为主的包括棉花、大豆、高粱和番茄在内的农作物基因组计划。我国也进行了水稻、拟南芥基因组计划。2001年我国率先公布了水稻基因组框架图，2002年公布了水稻第4号染色体精细图（Science.2002Apr5;296(5565):79-92

）。2003年4月14日，２００３年４月１４日，美国联邦国家人类基因组研究项目负责人弗朗西斯·柯林斯博士在华盛顿宣布，美、英、日、法、德和中国科学家经过１３年努力共同绘制完成了人类基因组序列图，人类基因组计划所有目标全部实现。HumanGenomeProjectCompletion左：文特尔（J.CraigVenter），私人测序公司Celera

总裁。中：阿里·派翠诺斯（AriPatrinos），美国国家能源部生物和环境研究办公室副主任。右：科林斯（FrancisCollins），美国联邦政府人类基因组计划负责人

2003年春人类基因组的测序全部完成，人类进入

后基因组时代。美国国会将2003年4月定为“人类基因组月”。将2003年4月25日定为“DNA日”，为纪念DNA

双螺旋发现50周年。

后基因组时代HGP推动一系列基础研究（P137）1）基因功能和工作机制(表达调控)的研究2）各种类型的“组”学涌现转录物组（transcriptome）蛋白质组(proteome)代谢物组（metabolome）HGP研究是生命科学的“登月计划”

人类基因组研究转移“战场”国际“人类基因组单体型图计划”中国协调人杨焕明教授在接受新华社记者专访时透露，人类基因组研究的“主战场”已经转移至“单体型图”，以寻找不同人群之间的基因差异，绘制出一张更为全面的人类基因组遗传整合图。“为什么每个人对疾病的易感性不同？为什么不同人群之间在身高、肤色等性状上存在不同？关键就在于每个人之间存在不到千分之一的序列差异。”杨焕明说，“人类基因组测序计划的完成只是生命解读的开始，其最大的意义在于使我们知道，自己对生命的了解是多么有限。生命的奥秘，亟待进一步去揭示。”

正是有基于此，继人类基因组计划之后，美国、英国、日本、加拿大和中国科学家共同发起和参与了人类基因组单体型图计划，旨在分析各主要人类群体的差异，并在此基础上进一步分析所有与疾病相关的序列差异，为２１世纪的“个人医学”奠定基础，“只有在那个时候，人类基因组计划才能显示出全部意义。”

参与单体型图５个国家的任务已经确定：美国３１％，日本２５％，英国２４％，加拿大１０％，中国１０％。“中国卷”的具体内容是构建３号、２１号染色体和８号染色体短臂的人类基因组单体型图不同人种基因组差异图初步绘就美国加利福尼亚州一家公司2005年2月17日发布消息说，科学家已标记出了白、黑、黄三个人种基因组中发生单一核苷酸变异的位点，并初步绘成不同人种基因组的差异图。佩尔金（Ｐｅｒｌｅｇｅｎ）公司科学家的这一成果不仅当天在华盛顿举行的美国科学促进协会年会上发表，也刊登在１８日出版的《科学》杂志上。科学家认为，这一差异图谱将有助于寻找不同种族人群易于发生病变的基因，使得基因治疗方法更具针对性。《科学》杂志总编肯尼迪评论说，它将“为增进人类健康的基因研究提供无价的资料。”

在这一研究中，科学家从公开来源获取了７１人的基因组数据，这７１人分别是欧洲裔美国人（白色人种）、非洲裔美国人（黑色人种）以及汉族华裔美国人（黄色人种）。科学家们从中鉴别出了１５８万个单一核苷酸变异的ＤＮＡ位点，其中绝大部分是三组研究对象共有的。科学家们由此认为，它们可能是人类最普遍的遗传差异。

不同人的基因组至少有９９．９９％的碱基对是相同的，但就是不到０．０１％的差异，也就是被称为“单核苷酸多态性”的ＤＮＡ链上单一碱基对的变化，不仅决定了他们是否易于得某些疾病，也决定了他们在身高、肤色和体型等方面的差异。此前科学家对其中的关系了解很少，而新绘出的差异图可能成为理解上述关系的“钥匙”。

科学家们说，人类基因组较常见的单一核苷酸变异点大约有１０００万个，而这次鉴别出的１５８万个单一核苷酸变异点相当于道路上的“交通灯”，勾勒出了全部单一核苷酸变异点的结构。佩尔金公司表示，它将参加美国、中国、加拿大、日本、尼日利亚和英国共同资助和合作开展的“国际人类基因组单体型图计划”，绘制出更详细的人类基因组差异图。