免疫抑制剂的药理与临床应用

免疫抑制剂的药理与临床应用第一页，共六十一页，2022年，8月28日内容提纲＊免疫抑制剂的历史＊常用免疫抑制剂的分类＊免疫抑制剂的机理和临床应用＊应用免疫抑制剂的策略及原则第二页，共六十一页，2022年，8月28日免疫抑制剂的发展历史1960年环磷酰胺、硫唑嘌呤、激素1970年抗T细胞抗体1980年环孢素A，OKT3和其他单克隆抗体1990年普乐可复、霉酚酸酯、西罗莫司、来氟米特、咪唑立宾、抗CD25单克隆抗体、抗IFN单克隆抗体2000年FTY720、FK778、CTLA-4-Ig、依维莫司……第三页，共六十一页，2022年，8月28日常用免疫抑制剂的分类非生物性制剂

1.Immunophilin结合类

a)

Calcineurin抑制剂:CsA、FK506b)TOR抑制剂:雷帕霉素及类似药物

2.抑制细胞分裂/核酸代谢

a)

非选择细胞毒药物:Aza,CTXb)淋巴细胞选择性:MMF、Mizoribine、

leflunomide

3.自然物质：皮质激素类、雷公藤内酯醇(triptolide)

4.虫草提取物：FTY720第四页，共六十一页，2022年，8月28日

1.抗体类

a)多克隆抗淋巴细胞：ALG,ATG

b)鼠单抗：Anti-CD3(OKT3),Anti-CD4(OKT4)Anti-LFA,Anti-ICAMc)人体化单抗Anti-IL-2

Rchain

2.融合蛋白质(Fusionproteins)

球蛋白类:CTLA4lg;毒素类:

IL-2

toxin

3.细胞因子及其受体

IL-10

,

IL-4

,TGF,IFN-,IFN-受体。生物性制剂第五页，共六十一页，2022年，8月28日常用免疫抑制剂的分类作用机制分类细胞因子合成抑制剂：FK506、CsA细胞因子作用抑制剂:雷帕霉素、leflunomideDNA、RNA合成抑制剂：CTX、AZa、MMF细胞成熟抑制剂：脱氧精胍素（DSG）非特异性抑制细胞生长诱导剂：SKF105685第六页，共六十一页，2022年，8月28日常用免疫抑制剂的作用机理及临床应用第七页，共六十一页，2022年，8月28日T淋巴细胞介导的细胞免疫应答第一信号通路：T细胞受体/CD3复合物2.

第二信号通路：树突状细胞表面CD86和CD80与T

细胞表面CD28结合。信号转导途径：钙－神经钙蛋白途径

MAPK途径蛋白激酶C-NKγB途径3.

第三信号通路：三磷酸肌醇激酶（PI-3K）途径和mTOR构成，启动细胞周期。第八页，共六十一页，2022年，8月28日第九页，共六十一页，2022年，8月28日烷化剂盐酸氮芥环磷酰胺第十页，共六十一页，2022年，8月28日盐酸氮芥（HN2）最早应用于临床的烷化剂细胞增殖周期的非特异性抑制药物抑制B细胞的增生、分化抑制TH细胞和TS细胞的活性第十一页，共六十一页，2022年，8月28日盐酸氮芥用法首剂1-3mg，以后隔日一次，剂量递增至

5mg/次，累积总量为1.5～2mg/kg即配即用保证静脉滴注通畅后，再注入此药，注药后还应继续静滴液体，冲洗局部血管第十二页，共六十一页，2022年，8月28日骨髓抑制：白细胞和血小板减少，严重时可导致全血细胞减少。胃肠反应较大，故多于睡前用药，并在注药前先用镇静、止呕药。因其对性腺无明显损伤作用，可作为有生育要求患者的CTX替换药物。氮芥的不良反应第十三页，共六十一页，2022年，8月28日环磷酰胺（CTX）

氮芥与磷酰胺基结合衍生出的细胞毒烷化剂主要通过杀伤多种免疫细胞而抑制机体的免疫功能；亦可明显抑制NK细胞的功能

第十四页，共六十一页，2022年，8月28日CTX用法经典用法

200mg/次ivQod

或100～150mg/d，分1～2次口服累积量达6～8g后停药冲击疗法0.8～1.0g/次，加入生理盐水250~500ml中静滴，2～3小时滴完，每月一次，共6月以后每3月用1次，累计量≤150mg/kg第十五页，共六十一页，2022年，8月28日CTX不良反应可逆性骨髓抑制，白细胞减少消化道反应中毒性肝炎，可逆性转氨酶升高性腺抑制：对儿童患者的作用较为明显出血性膀胱炎远期——癌肿发生率升高，与剂量正相关第十六页，共六十一页，2022年，8月28日硫唑嘌呤(Aza)核苷酸合成抑制剂霉酚酸酯（MMF）咪唑立宾(mizoribine)来氟米特（LEF）第十七页，共六十一页，2022年，8月28日硫唑嘌呤(Aza)

20世纪40年代Eliton和Hitchings合成，临床用于治疗白血病；1959年Schwarz和Damashek发现6-巯基嘌呤可抑制皮肤迟发超敏反应；1960年Calne证实Aza可抑制狗移植肾的排斥反应；1963年Starzl将Aza与激素组合，成为经典的肾移植免疫抑制方案，直到CSA问世。第十八页，共六十一页，2022年，8月28日

通过多种途径干扰细胞内嘌呤核苷酸的合成和代谢，影响细胞DNA以及RNA的合成。主要作用于效应T细胞或B细胞的增殖期，也作用于细胞分化过程,也可以阻止IL-2的产生。硫唑嘌呤作用机理5-磷酸核糖PRPPIMPAMPGMPATPGTPRNADNAAza（－）PRPP合成酶（－）（－）AzaAza第十九页，共六十一页，2022年，8月28日AZA

临床应用肾移植抗免疫排斥反应：3~5mg/(kg∙d)口服，维持1~3mg/(kg∙d)激素抵抗或依赖的微小病变型肾病：1~2mg/(kg∙d)口服，疗效较传统细胞毒药物高狼疮性肾炎维持治疗：常用剂量1~2mg/(kg∙d)

第二十页，共六十一页，2022年，8月28日AZA不良反应胃肠道反应：恶心、呕吐感染：结核、真菌感染率高骨髓抑制——儿童患者尤应注意肝损害肿瘤第二十一页，共六十一页，2022年，8月28日霉酚酸酯（MMF）1896年Gosio从青霉菌培养液中发现1969年Mitsui和Suzuki证实具有潜在的免疫抑制活性；1990年，Sollinger和Klupp分别将其用于尸肾移植和肝移植分别在1995年、1998年和2000年被美国FDA批准用于肾脏、肝脏以及心脏移植排斥的预防治疗第二十二页，共六十一页，2022年，8月28日

MMF

MPA是一种高效、选择性、非竞争性、可逆性的IMPDH抑制剂。在经典合成途径中起重要作用，可导致细胞内GMP和GTP的缺乏，抑制

DNA合成。淋巴细胞的嘌呤合成完全依靠经典合成途径细胞将停留在S期而不再增殖，非淋巴细胞的嘌呤代谢可通过补救途径进行，因此MMF很少引起骨髓抑制，肝、肾毒性。第二十三页，共六十一页，2022年，8月28日

MMF

GMPPRPP合成酶磷酸核糖焦磷酸(PRPP)5磷酸核糖+ATP肌酐酸(IMP)MMFMPA经典合成途径DNARNAGMPPRPP合成酶磷酸核糖焦磷酸(PRPP)5磷酸核糖+ATP肌酐酸(IMP)MMFMPAHGPRTase鸟嘌呤补救合成途径经典合成途径DNARNA第二十四页，共六十一页，2022年，8月28日MMF作用机制免疫抑制作用：抑制T、B细胞的增生和抗体形成抑制毒性T淋巴细胞的增殖非免疫抑制作用：抗血管炎性病变抗炎作用肾保护作用（抑制系膜细胞、血管平滑肌细胞、成纤维细胞增殖）

第二十五页，共六十一页，2022年，8月28日MMF临床应用器官移植狼疮性肾炎：Ⅳ型疗效肯定，特别是其他细胞毒药物无效的Ⅳ型狼疮各型肾脏病合并血管病变：紫癜性肾炎、ANCA相关血管炎原发性肾小球肾炎：疗效不肯定第二十六页，共六十一页，2022年，8月28日MycophenolateMofetilTreatmentforIgANephropathy:AMeta-Analysis

GaosiXua,bWeipingTuaDongfengJiangbChengyunXua

AmJNephrol2009;29:362–367第二十七页，共六十一页，2022年，8月28日诱导期剂量1.0-2

g/d，分二次口服(空腹)

体重≥50kg，剂量为2.0g/d

体重≤50kg，剂量为1.5g/d起始剂量服用半年，然后逐渐减量至维持量，维持量为0.75~1.0g/d，服用2年或更长时间。口服平均生物利用度达94%，吸收完全，个体差异小，无须监测血中浓度。MMF用法第二十八页，共六十一页，2022年，8月28日MMF不良反应胃肠紊乱：腹泻、腹痛及呕吐，减量后可缓解骨髓抑制：白细胞减少、贫血，严重者发生再障感染：

细菌感染；巨细胞病毒感染；真菌感染第二十九页，共六十一页，2022年，8月28日MMF与Aza的异同

AzaMMF抑制嘌呤代谢及DNA的合成++++++淋巴细胞核酸代谢的抑制非选择性选择性骨髓造血功能的抑制++肝功能损害++-感染副作用+++对Angiogenesis的影响-++对VCAM,ICAM的影响-++对血管炎的抑制作用-++

第三十页，共六十一页，2022年，8月28日咪唑立宾(mizoribine)

是另一种嘌呤合成抑制剂，作用机制与MMF相似，但强度比MMF弱。活性成分5－磷酸咪唑立宾，抑制肌苷酸脱氢酶和鸟苷酸脱氢酶的活性，抑制DNA和RNA的合成，且选择性抑制淋巴细胞合成。第三十一页，共六十一页，2022年，8月28日咪唑立宾临床应用肾移植：MMF出现不良反应如骨髓抑制后的替代药物狼疮性肾炎的维持治疗类风关肾损害、IgA肾病：疗效不肯定第三十二页，共六十一页，2022年，8月28日来氟米特（LEF）商品名爱若华,是美国FDA于1998年批准的第一个能控制类风湿关节炎骨质破坏的病情改善药。

是一种嘧啶合成的抑制剂,通过活性代谢产物A771726抑制二氢乳清酸脱氢酶从而发挥作用。抑制酪酸激酶的活性，抑制NF-B的激活调节树突状细胞功能抗病毒作用：抑制巨细胞病毒、单纯疱疹病毒-1、多瘤病毒、HIV

病毒的增殖第三十三页，共六十一页，2022年，8月28日LEF临床应用肾移植后多瘤病毒感染相关移植肾肾病风湿性疾病：类风关、类风关合并肾脏损害疗效确切IgA肾病、狼疮性肾炎：适应证需进一步验证第三十四页，共六十一页，2022年，8月28日LEF用法对于LEF治疗狼疮性肾炎的具体剂量把握,国外学者多用100mg/d,3d之后改20mg/d维持。国人的适宜剂量相对低,为1mg/kg(不超过60mg),3-5d之后改20mg/d维持半年左右,缓解期用10～20mg/d维持。第三十五页，共六十一页，2022年，8月28日LEF不良反应常见的不良反应主要为血细胞减少,一过性肝损伤;皮疹和高血压不多见;感染以带状疱疹多见,肺部感染发生较少。停药后可自行缓解。第三十六页，共六十一页，2022年，8月28日神经钙蛋白抑制剂环孢霉素普乐可复第三十七页，共六十一页，2022年，8月28日第三十八页，共六十一页，2022年，8月28日环孢素A（CsA）

商品名：新山地明、赛斯平、田可剂量：成人5mg/(kg∙d)，分二次服用小儿4～6mg/(kg∙d)

晨起空腹及睡前以果汁等非酒精饮料冲服维持血药浓度谷值于100～200ng/ml服用2～3个月后每月减量25％，以最小有效剂量(通常2mg/(kg∙d))维持，共服药半年以上不可突然停用，否则病情易反跳第三十九页，共六十一页，2022年，8月28日CsA不良反应肾毒性：急性肾毒性与其收缩血管作用有关，呈剂量依赖性，多为可逆性损害长期应用可致局灶性肾小管萎缩和间质纤维化，多为不可逆性损害高血压：约10％的患者，GC抵抗型的发生率高于GC依赖型病毒感染：巨细胞病毒感染其他：肝毒性、多毛、震颤、牙龈增生和高钾血症，均为可逆性第四十页，共六十一页，2022年，8月28日普乐可复，FK506（Tacrolimus）从TsuaKubaexmsis链霉菌发酵液中提取出的大环内酯类化合物;FK506对细胞的免疫抑制活性比CsA强100倍，而肾毒性相对较小;作用方式类似于环孢，但是与胞浆内的FKBP12（也是Immunophilin）相结合，从而与Calcineurin发生反应，抑制IL－2和IL-10的表达。

第四十一页，共六十一页，2022年，8月28日FK506他克莫司口服生物利用率为20%～25%,空腹服用可获得较高的吸收率,因此需要空腹服用;他克莫司有效药物质量浓度为20μg/L以下,但个体差异较大,治疗应个体化;他克莫司可快速通过胎盘屏障和进入乳汁中,因此妊娠和哺乳妇女不宜应用。第四十二页，共六十一页，2022年，8月28日FK506临床应用肾移植领域狼疮性肾炎：特别是Ⅴ型与MMF联用诱导治疗狼疮性肾炎Ⅴ+Ⅲ、Ⅴ+Ⅳ取得了更好的效果。第四十三页，共六十一页，2022年，8月28日狼疮性肾炎多靶点免疫治疗第四十四页，共六十一页，2022年，8月28日第四十五页，共六十一页，2022年，8月28日第四十六页，共六十一页，2022年，8月28日TacrolimusCombinedWithCorticosteroidsinTreatmentofNephroticIdiopathicMembranousNephropathy:AMulticenterRandomizedControlledTrial

MinChen,MD,PhD,HangLi,MD,Xia-YuLi,MD,Fu-MingLu,MD,Zhao-HuiNi,MDAmJMedSci2010;339(3)FIGURE3.Evolutionofproteinuriainbothgroups.第四十七页，共六十一页，2022年，8月28日FK506不良反应不良反应与剂量有关肾毒性高血压、高尿酸血症、高血糖高钾血症震颤胃肠道反应

第四十八页，共六十一页，2022年，8月28日CsA与

FK的异同

CsAFKIL2抑制作用＋＋＋＋＋＋防止器官移植急排＋＋＋＋＋＋对CD4的作用＋＋＋＋＋＋对CD8的作用＋＋＋＋对IL10的作用-＋＋副作用:

多毛、齿龈增生＋＋＋-

高血压、高脂血症＋＋-

肾毒性＋＋＋＋高血糖-＋＋神经系统-＋＋对TGF-1的作用提高TGF-1＋-

抑制TGF-1受体-＋第四十九页，共六十一页，2022年，8月28日雷帕霉素(西罗莫司，sirolimus)

抑制雷帕霉素靶蛋白(mTOR),抑制淋巴细胞对IL-2和其他生长因子的反应,从而阻断了T

细胞的克隆扩增,进而抑制了这些炎症细胞引起的肾脏损伤;

抑制(S6K,CDK,4EBP)蛋白激酶的磷酸化，抑制肿瘤；干扰血管内皮细胞生长因子对内皮细胞的刺激，阻滞血管再生，延缓肿瘤的生长；第五十页，共六十一页，2022年，8月28日雷帕霉素作用机制环孢素A他克莫司雷帕霉素第五十一页，共六十一页，2022年，8月28日最初为1mg/ml的口服溶液制剂，可与水和果汁同服，目前有胶囊。首剂一般6mg/d，第二天减为2mg/d，以后通过药物谷浓度调整剂量，目前靶目标浓度为10-20ng/ml。与FK506合用，血药浓度为6-12ng/ml，与CSA合用血药浓度为6-12ng/ml。主要肝脏代谢，很少肾脏排泄，肾功能不全患者不需要调整剂量，但肝功能受损时，减少1/3剂量半衰期长，无需每天测定其浓度，首次测定可在服药后四天，第一个月内每周测定1-2次，第二个月每周测定1次，以后每月测定1次或在有临床需要时进行测定。雷帕霉素第五十二页，共六十一页，2022年，8月28日雷帕霉素临床应用目前在肾移植领域逐步推广肾移植术前有肿瘤病史可首选在肾脏病治疗还没有较为成熟的方案第五十三页，共六十一页，2022年，8月28日蛋白类免疫抑制剂药物诱导治疗急性排斥反应OKT3++巴利昔单抗+-达珠单抗+-阿仑单抗+-ATG++ALG++肾移植免疫抑制常用的单克隆和多克隆抗体第五十四页，共