免疫缺陷性疾病

免疫缺陷性疾病第一页，共七十九页，2022年，8月28日一、概念：

免疫缺陷病（immunodeficiencydisease）：免疫系统中任何一个环节或其组分因先天发育不全或后天各种因素所致损害，使免疫活性细胞的发生、分化、增殖和代谢异常而引起的免疫功能不全综合征。第二页，共七十九页，2022年，8月28日第三页，共七十九页，2022年，8月28日二、分类原发性免疫缺陷病：遗传因素免疫系统器官发育不全体液免疫缺陷细胞免疫缺陷联合免疫缺陷非特异免疫缺陷（吞噬细胞、补体系统缺陷）继发性免疫缺陷病：伴随其它疾病营养不良肿瘤感染：HIV、HTLV其它：手术、创伤、烧伤、脾切除伴随其它疾病治疗免疫抑制治疗第四页，共七十九页，2022年，8月28日三、特征1、分布：原发性免疫缺陷病：儿童居多，占一半以上。继发性免疫缺陷病：

AIDS：成人居多，男>女。第五页，共七十九页，2022年，8月28日2、临床表现：①感染：最常见的表现，死亡的主要原因。体液免疫应答缺陷：易患化脓性细菌感染细胞免疫应答缺陷：易患真菌、病毒、原虫等感染②伴发恶性肿瘤、自身免疫病：防御、自稳、监视、调控异常。统计学报告肿瘤发生率：T细胞免疫缺陷者>正常人100-300倍（淋巴系统肿瘤和白血病）。自身免疫病（SLE、恶性贫血、类风湿关节炎）发生率高于正常人多倍。③多系统病变：可累及全身各个系统。第六页，共七十九页，2022年，8月28日四、常见的原发性免疫缺陷性疾病第七页，共七十九页，2022年，8月28日第八页，共七十九页，2022年，8月28日第九页，共七十九页，2022年，8月28日第十页，共七十九页，2022年，8月28日第十一页，共七十九页，2022年，8月28日1、原发性B细胞缺陷病：某种原因使B细胞发育停滞→先天性B细胞缺乏或分化成熟障碍。第十二页，共七十九页，2022年，8月28日IgA浆细胞XLAbtk基因突变淋巴干细胞前B细胞sIgMTTTTTXHLMCD40L基因缺陷成熟细胞IgG/IgA/IgM/IgD/IgEB记忆细胞IgA

选择性IgA缺陷？AGMBBB浆细胞CVID原发性B细胞免疫缺损第十三页，共七十九页，2022年，8月28日(1)性联低丙球蛋白血症染色体水平：X染色体长臂q21.3-22多基因缺陷转录水平：B细胞Ig重链重排正常，但Ig的轻链基因重排和表达有缺陷细胞水平：B细胞不能发育成熟表现：外周血或淋巴组织中B细胞很少或缺如，淋巴结很小，无生发中心，无浆细胞，扁桃体缺如，血清中多种Ig水平很低或测不出，但T细胞数目和功能基本正常。症状：反复化脓性感染第十四页，共七十九页，2022年，8月28日性联无免疫球蛋白血症（XLA）Bruton病a1a2bg白蛋白球蛋白（a）（b）（c）第十五页，共七十九页，2022年，8月28日(2)选择性IgA缺陷：常染色体显/隐性遗传病或胚胎期风疹病毒感染/药物造成的畸变。细胞水平：表达IgA的B细胞不能分化成分泌IgA抗体的浆C。表现：仅IgA缺陷而IgM和IgG水平正常。症状：IgA低→呼、消、泌尿生殖粘膜感染。第十六页，共七十九页，2022年，8月28日(3)选择性IgM缺陷:常染色体异常细胞水平：表达IgM的B细胞不能分化成分泌IgM抗体的浆C。可能因缺乏TH辅助，或B细胞对TH的刺激无反应。症状：细菌性脑膜炎。

(4)IgM升高的IgG和IgA缺陷：性联遗传病：X染色体上CD40L基因突变IgG、IgA和IgE重链类别转换有障碍表现：IgG和IgA血清浓度极低，反复细菌胞外感染。第十七页，共七十九页，2022年，8月28日2、原发性T细胞缺陷症：(1)Digeoge综合征：胚胎三、四咽囊发育障碍→先天胸腺发育不良，伴随甲状旁腺、主动脉弓、唇、耳发育不良细胞水平：

T细胞不能成熟（随年龄增长T细胞能在胸腺外成熟）表现：血中Tcell缺乏，细胞免疫缺陷症状：易患病毒、真菌感染，移植物抗宿主反应，自身免疫病，恶性肿瘤第十八页，共七十九页，2022年，8月28日无胸腺的裸鼠是T细胞选择性缺陷的天然动物模型第十九页，共七十九页，2022年，8月28日先天性胸腺发育不全（DiGeorge综合症）第二十页，共七十九页，2022年，8月28日3、原发性T、B细胞联合免疫缺陷病：(1)严重联合免疫缺陷病染色体水平：2号染色体上腺苷脱氨酶（ADA）基因缺陷或突变14号染色体上嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）基因缺陷或突变性联隐性遗传：X染色体IL2受体链基因突变TAP基因突变→MHCI表达低II类反式活化子、RFX5和RFXAP基因突变→MHCII转录障碍表现：T、B细胞分化发育成熟障碍症状：对各种类型感染均易感第二十一页，共七十九页，2022年，8月28日

SevereCombinedImmunodeficiency，SCID第二十二页，共七十九页，2022年，8月28日

SCID病因百分比遗传特性障碍细胞突变基因

人类SCID的分类网状细胞不分化<1%AR所有血细胞Pu-1IF?淋巴细胞发育不良20ART,BRAG1/210性联T,NKIL-2RgT细胞发育不良50ART,NKJAK-3ADA缺失20ART,B，NKADA基因第二十三页，共七十九页，2022年，8月28日5%5%50%20%20%常染色体隐性SCIDX-联SCIDADA缺陷PNP缺陷其他原因（TCR及IL-2免疫缺陷,MHC表达缺陷）第二十四页，共七十九页，2022年，8月28日GMPAMPIMP肌苷腺苷鸟苷ADA6-氧嘌呤PNP鸟嘌呤PNP黄嘌呤尿酸腺苷脱氧腺苷鸟苷脱氧鸟苷dAMPdADPdATPdGMPdGDPdGTP抑制核苷酸还原酶T、B细胞增殖障碍ADA与PNP基因突变造成免疫缺陷的途径第二十五页，共七十九页，2022年，8月28日TCR信号转导障碍fynPLCCa++ZAP-70激酶链的信号整合转录因子被活化早期基因IL-2基因IL-2Ra基因T

细胞活化的信号转导CD4TCRLCKPI-3k第二十六页，共七十九页，2022年，8月28日4、吞噬细胞缺陷：(1)慢性肉芽肿病染色体水平：性联隐性遗传：X染色体p21编码细胞色素b19kD链常染色体隐性遗传：辅酶Ⅱ（NADPH）氧化酶中47kD和67kD缺陷表现：细胞色素b缺陷→缺乏杀灭吞入微生物的过氧化物→微生物持续存在于吞噬细胞内又不能被清除而形成肉芽肿症状：对低毒力的过氧化氢酶阳性菌如葡萄球菌、大肠杆菌等易感检测：白细胞四唑氮蓝（NBT）试验阴性第二十七页，共七十九页，2022年，8月28日细胞色素b558细菌黄素蛋白吞噬体细菌吞噬体中性粒细胞NADPHH+NADPHH+e-

+O2O2-H+H2O2正常吞噬细胞消化无能吞噬细胞慢性肉芽肿病（CGD）第二十八页，共七十九页，2022年，8月28日Th1细胞多核巨大细胞巨噬细胞内皮样细胞细菌纤维母细胞慢性肉芽肿第二十九页，共七十九页，2022年，8月28日白细胞粘附障碍中性粒细胞的渗出过程

ABC毛细血管内皮细胞侵入细菌附壁粘着游出ECEC第三十页，共七十九页，2022年，8月28日5、补体缺陷：任一组分均可发生缺陷C1-INH缺陷最常见：皮下、粘膜下、喉头水肿第三十一页，共七十九页，2022年，8月28日

补体调节成分

C1q-INH遗传性粘膜下水肿（补体持续活化与消耗）

DAF（CD55） 阵发性血尿（溶血）补体固有成分

C1、C2、C4免疫复和物病，C2缺陷与SLE相关

C3

反复化脓性细菌感染

MACs（C5-8）脑膜炎球菌感染

补体缺陷补体成分临床表现第三十二页，共七十九页，2022年，8月28日6、治疗策略骨髓移植、胸腺移植或干细胞移植（无相同HLA配型）注射抗体注射抗生素免疫调节：如：IFN-改善慢性肉芽肿病人嗜中性粒细胞的功能第三十三页，共七十九页，2022年，8月28日第三十四页，共七十九页，2022年，8月28日五、继发性免疫缺陷性疾病：继发性免疫缺陷病是指非先天性继发于某些疾病或使用某些药物后产生的免疫缺陷病。第三十五页，共七十九页，2022年，8月28日病因：三大因素①感染：HIV、结核、原虫和蠕虫感染→免疫缺陷②营养不良或营养过度：淋巴组织发育不良→分子合成受损。③恶性肿瘤：何杰金氏病→T细胞免疫受损慢性淋巴细胞白血病→体液免疫减弱。④其它：消化系统疾病、代谢性和内分泌性疾病→原料不足或蛋白合成障碍。放/化疗、免疫抑制剂（治疗炎症、自身免疫病，预防移植排斥）、外科较大手术及麻醉、衰老、烧伤、创伤、脾切除。第三十六页，共七十九页，2022年，8月28日获得性免疫缺陷综合征（AcquiredImmuneDeficiencySyndrome，AIDS）——艾滋病

主要靶子是免疫系统。

第三十七页，共七十九页，2022年，8月28日1、流行情况世界范围1981年5月——第一例，年底共152人1983年13500人1999年50，000，000人估计2000年30000000—1亿人至1999年底死亡人数16，000，000人我国1985年第一例1999年15088人估计实际40万2000年50万2010年将达1000万第三十八页，共七十九页，2022年，8月28日1.4million12,000270,000500,000210,000890,00022..5millionHowmanypeoplearelivingwithHIVinfectioninvariousregionsoftheworld?第三十九页，共七十九页，2022年，8月28日第四十页，共七十九页，2022年，8月28日2、病原：HIVdsRNA两条相同的单股正链RNA起源尚无满意的解释，可能为非洲猴SIV主要靶子免疫细胞

第四十一页，共七十九页，2022年，8月28日第四十二页，共七十九页，2022年，8月28日第四十三页，共七十九页，2022年，8月28日Cut-awaydiagramofHIV.第四十四页，共七十九页，2022年，8月28日ElectronmicrographofHIV

(clicktoenlarge)-

Cone-shapedcoresaresectionedinvariousorientations.ViralgenomicRNAislocatedintheelectron-densewideendofcore

第四十五页，共七十九页，2022年，8月28日HIVbuddingfromaninfectedcell

第四十六页，共七十九页，2022年，8月28日HIVbuddingfromhumanlymphtissue(TEMx133,335)第四十七页，共七十九页，2022年，8月28日3、传播方式80-90%病例为性接触和静脉注射毒品者目前无通过偶然的接触传播的证据1)、性接触：同性恋、双性恋、异性恋：精液、组织液中含病原，传播HIV。2)、血液传播：

①输血：HIV感染后1周-3个月才能测出相应抗体。接触HIV，但测不出Ab的新感染者，其血液有可能传播HIV感染。第四十八页，共七十九页，2022年，8月28日②血制品：血清白蛋白、免疫球蛋白、抗凝血因子——血友病、丙种球蛋白、胎盘球蛋白。③注射：静脉注射吸毒者：交叉使用注射器。医务人员被污染有HIV的针头扎破皮肤。3)、母婴传播：经胎盘、母乳：50%感染率。第四十九页，共七十九页，2022年，8月28日

病毒gene编码：自身结构蛋白（衣壳、包膜）酶（逆转录酶、RNase）调节蛋白（转录、复制、感染力——多为增强，仅nef为抑制）↓吸附、感染细胞↓复制、转录5、HIV的致病机制第五十页，共七十九页，2022年，8月28日第五十一页，共七十九页，2022年，8月28日（一）感染过程：1)、急性HIV综合症：不适、疲劳、发热、皮疹、关节病、淋巴结病、头痛、脑膜脑炎。3-6周50%-70%病人有急性单核细胞增多样综合征，高滴度病毒血症。1周-3个月有体液、细胞免疫应答，但HIV仍在淋巴结中持续表达。2)、潜伏期：无症状，平均10年，但有病毒的复制。其它病毒感染、细胞因子作用诱导HIV的表达。第五十二页，共七十九页，2022年，8月28日3)、临床疾病期：免疫缺陷（机会性感染：卡氏肺囊虫性肺炎、口腔念珠菌感染、多皮区带状疱疹；肿瘤：卡波氏肉瘤）、神经系统症状及全身淋巴结肿大、体重下降、发热、腹泻、脂溢性皮炎、视网膜棉絮状渗出点。AIDS诊断：条件致病菌感染

Kaposiˊs肉瘤或

non-Hodgkinˊs/Hodgkinˊs淋巴瘤有时仅神经系统症状：短期记忆缺陷一般2年内死亡第五十三页，共七十九页，2022年，8月28日LesionsonthestomachofapatientwithKaposi'ssarcoma

Figure-Kaposi'sSarcomaKaposi'ssarcoma(skin).SkinshowingAIDS-associatedKaposi'ssarcoma

第五十四页，共七十九页，2022年，8月28日TheperivenularinfiltrateofKaposisarcomashowsamixtureof

spindlecells,inflammatorycells,andectaticvascularspaces.

第五十五页，共七十九页，2022年，8月28日ScanningelectronmicrographofHIV-1buddingfromculturedlymphocyte.Multipleroundbumpsoncellsurfacerepresentsitesofassemblyandbuddingofvirions(CDC)第五十六页，共七十九页，2022年，8月28日FacialsarcoidosisinAIDS

第五十七页，共七十九页，2022年，8月28日CystsofPneumocystiscariniiinAIDS.Methenaminesilverstain.Histopathologyoflungshowscharacteristiccystswithcupformsanddot-likecystwallthickenings.第五十八页，共七十九页，2022年，8月28日HairyleukoplakiaoftongueinAIDS第五十九页，共七十九页，2022年，8月28日CryptococcosisoflunginpatientwithAIDS.Methenaminesilverstain.HistopathologyoflungshowsnumerousextracellularyeastsofCryptococcusneoformanswithinanalveolarspace.第六十页，共七十九页，2022年，8月28日Oralthrush.第六十一页，共七十九页，2022年，8月28日CandidaandherpessimplexinAIDS

SevereangularcheilitisinAIDS

第六十二页，共七十九页，2022年，8月28日OrofacialgranulomatosiswithcobblestonemucosainAIDS第六十三页，共七十九页，2022年，8月28日（二）发病机制：1)、HIV感染人细胞造成损害①血细胞：T、B、M、NK、巨核、树突、前髓、干、胸腺上皮细胞。②神经系统：脑毛细管内皮，星形胶质、少突胶质、脉移丛、成神经、神经节细胞。③皮肤：朗罕、纤母细胞。④肠：柱、杯、嗜铬细胞。⑤其它：心肌、肾小管、滑膜、枯否、肺纤母细胞。第六十四页，共七十九页，2022年，8月28日2)、HIV进入细胞的机制：（1）CD4分子：HIVgp120与CD4分子的V1区高亲和力地结合，同时与CCR5、CXCR4之间的相互作用。CD4+细胞是HIV攻击的主要靶细胞。（2）非CD4分子：进入机制不明。神经细胞（CD4-细胞）表面存在180kD受体，与gp120结合。（3）淋巴细胞功能相关抗原—1：LFA-1配体：ICAM-1、2、3。此抗原在HIV细胞间传播中起重要作用。（4）Fc和补体受体：非中和抗体与病毒结合，经补体受体或Fc受体使HIV植入细胞内。（5）表型混合：HIV-2、HILV-1、疱疹病毒等可与HIV共同感染细胞→新病毒，包膜内有HIV基因组。第六十五页，共七十九页，2022年，8月28日3)、CD4+

细胞减少机制：CD4+<300个/ul：出现症状CD4+<200个/ul：恶化（1）HIV及其包膜蛋白的直接损伤：细胞蛋白合成受抑制；病毒复制→细胞病变效应；gp120直接使细胞膜通透↑，细胞溶解、破坏；gp120介导的CD4分子交联，转导凋亡信号；gp120、Tat肽：HIV特异CD8+CTL→CD4+T的杀伤；HIV编码的超抗原-TCRVβ链，引起的CD4+T死亡。第六十六页，共七十九页，2022年，8月28日（2）感染与非感染细胞形成合胞体：巨大细胞胞膜脆→CD4+↓。（3）自身免疫机制假说：①gp120、gp41Ab与HLAⅡ有交叉反应。②HIV（+）者，有抗TH、TS、B细胞和CD4分子的自身抗体。

第六十七页，共七十九页，2022年，8月28日ThenecessityforCD4antigenexpressionforentryofHIVintoahumancell.HeLacellsdonothaveCD4antigenandarenotinfected.HeLacellstransfectedwithCD4geneareinfected

第六十八页，共七十九页，2022年，8月28日Chemokinereceptorsareinvolved,inassociationwithCD4antigen,ininfectionbyHIV(left).Thechemokinecanblockattachmentofthevirustoitsreceptors(middle).MutationsinthechemokinereceptorcanleadtoresistencetoHIVinfection(right)

第六十九页，共七十九页，2022年，8月28日Multinucleatedcell(syncytium)intouchpreparationfromcutsurfaceofenlargedlymphnodefrompatientwithHIV-1infection.Cellfusionproducingalargemultinucleatedcellisaviralcytopathiceffectcharacter