地二十三章肾素血管紧张素

第二十三章

肾素-血管紧张素系统药理renin-angiotensinsystemRAS肝细胞血管紧张素原AngⅠ

AngⅡ

ACE

糜蛋白酶

(心、血管)缓激肽失活肽肾素肾小球旁器颗粒细胞AT1AT2收缩血管+醛固酮分泌促细胞增殖释放NO，对抗AT1激肽原Renin分泌的调控

交感N张力：＋肾小球旁器β1致密斑机制：NaCl↓肾内压力感受器：血压↓化学与药物因素：ACEI、NO、PG细胞内cAMP机制：cAMP↑肾素↑Ca2＋

↓ATPAMPcAMP↑5’－AMPPDE(－)AC（＋）肾素↑

血管紧张素转化酶（ACE）

（激肽酶Ⅱ）细胞型：细胞膜表面，调节血压血浆型：体液，可溶ACE底物：AngI、缓激肽血管紧张素原AngⅠAngⅡ

ACE

糜蛋白酶

(心肺)缓激肽失活肽AT1肾素NOPGB2-R血管收缩醛固酮↑细胞增殖促交感释NAAT2血管舒张抗增殖凋亡肽链内切酶Ang（1-7）AT1血管舒张抗增殖

ACE

失活肽AT及其受体肾素－血管紧张素系统功能1.对血管、血压影响2.对心脏影响3.对肾脏影响直接收缩易化交感神经冲动传递促进肾上腺髓质释放儿茶酚胺血管平滑肌细胞增生肥大正性肌力正性频率心肌肥厚和重构血管紧张素原AngⅠAngⅡ

ACE

糜蛋白酶

(心肺)缓激肽失活肽（AT1）肾素NO、PGACEIAT1受体阻断药血管舒张血压下降促交感神经释NA血管收缩醛固酮↑细胞增殖第二节

血管紧张素转化酶抑制药angiotensinconvertingenzymeinhibitorACEIACEI与ACE的作用点活性药与前药（prodrug）巯基（-SH）：卡托普利羧基（-COOH）：依那普利磷酸基（POO-）：福辛普利福辛普利酸依那普利酸血管紧张素原AngⅠAngⅡ

ACE

糜蛋白酶

(心肺)缓激肽失活肽（AT1）肾素NO、PGI2ACEI血管舒张血压下降促交感神经释NA血管收缩醛固酮↑细胞增殖药理作用1、阻止AngⅡ的生成及其作用AngⅡ血管收缩醛固酮↑心血管肥大增生促交感神经释NA髓质释放AD舒张血管、降低血压、抗血小板聚集及抗心血管细胞肥大增生重构2、保存缓激肽的活性缓激肽＋+PLC→IP3→[Ca2+]i↑+NO合成酶→NO

↑PLA2→PGI2

↑B2受体＋3、保护血管内皮细胞与抗A粥样硬化作用4、抗心肌缺血与心肌保护作用5、↑糖尿病及高血压患者对胰岛素的敏感性6、阻止心血管病理性重构临床应用①可预防和逆转心血管重构，保护心血管②长期应用≠电解质紊乱和脂质代谢障碍③≠反射性心率增快④可降低糖尿病肾病者肾小球损害1.高血压－伴CHF、糖尿病、肾病首选2、治疗CHF与心肌梗死3、治疗糖尿病性肾病和其他肾病d.降低病死率a.缓解或消除CHF症状，延长寿命b.改善血流动力学变化及左室功能，↑

运动耐力c.逆转左室肥厚舒张肾出球小动脉不良反应1、首剂低血压2、咳嗽－－无痰干咳(交叉）缓激肽、前列腺素、P物质在肺内蓄积F高ACEI多见。卡托普利（3.3%）3、高血钾醛固酮减少胰岛素增敏肾A阻塞、硬化→双侧病变舒张出球小A，↓肾灌注压↓肾滤过率、↓肾功能致畸、亲脂性强者从乳汁分泌缓激肽8、含-SH：4、低血糖5、肾功损伤6、妊娠与哺乳7、血管神经性水肿味觉障碍、皮疹与白细胞缺乏（≠交叉）卡托普利1st用于临床的ACEI1.降压作用起效快2.-SH基团有自由基清除作用3.毒性小，耐受性良好4.治疗高血压、CHF、心梗、糖尿病性肾病卡托普利不良反应抑制ACE有关低血压、咳嗽、高血钾、血管神经性水肿、肾功能受损、血锌降低与抑制ACE无关味觉异常、肝功能障碍表23－1ACEI作用比较药物特点依那普利前药，≠SH，10卡，作用慢赖诺普利与ACE结合牢固，作用持久强苯那普利前药，消除呈双相，作用持久强福辛普利前药，√POO-，亲脂性强，心脑持久强，肝肾双通道排泄第三节

血管紧张素II受体（AT1受体）拮抗药在受体水平上阻断RAS，作用专一安全性高作用特点反馈↑肾素→AngⅡ浓度↑→激动AT2基本药理作用与应用阻断AT1↓AngⅡ收缩血管、↓醛固酮→降压、↓心脏负荷、防治心血管重构与ACEI相比的优点

1.选择性强，不影响缓激肽系统

2.不良反应少：无咳嗽,无血管神经性水肿

3.对AngⅡ拮抗更完全

4.反馈性引起AngII生成血管紧张素原AngⅠAngⅡ

ACE

糜蛋白酶

(心肺)缓激肽失活肽（AT1）肾素NO、PGACEIAT1受体阻断药血管舒张血压下降促交感神经释NA血管收缩醛固酮↑细胞增殖比较项目ACEIAT1-R（-）咳嗽阻断Ang产生PK、NO途径的心血管保护增敏胰导素↓血浆fPr原有≠糜酶旁路有有有无完全无无无