二维混合机清洁验证方案

二维混合机清洁验证方案烟台中洲制药有限公司

GMP文件

EYH-1500混合机清洁验证方案

文件编号：JB-YZ-078-A

方案制定

部门

签名

日期

方案审核

部门

签名

日期

方案批准

批准人

批准日期

烟台中洲制药有限公司

EYH-1500混合机清洁验证方案

名目

1.概述

2.验证目的

3.验证范围

4.验证小组成员组成及职责

5.风险分析

6.

验证内容

6.1

总混系统清洁验证程序确实认

6.2

清洁方法

6.3

确定设备最难清洁部位

6.4

原理

7

取样条件及方法

8

分析方法

9

承受标准

10.

时间进度

11.

验证工程及评价

12再验证周期：

1、概述：

1.1生产厂家：常州市创干微波枯燥设备有限公司

1.2型号：EYH-1500

1.3出厂编号：

1.4安装位置：制剂车间总混间

1.5主要参数：

1.5.1料筒容积1500L

最大装料容积750L

转动数8.3rpm

摇动数4.7spm

电机总功率4.4kw

形状尺寸3800*1880*2270

总重量1900kg

1.5.2设备内外表积：直径1000mm、长1500mm、进口直径400mm、斜长600mm

设备内外表积=7.35㎡

2、验证目的：

通过试验结果证明所制定的清洁程序能使设备的清洁效果到达干净要求，避开产品被残留物料和微生物污染。《二维运动混合机清洁规程》文件编号GB-WS-085-A

验证范围：

3.1

EYH-1500型总混机

3.2

验证清洗好后，最长停运时间分别于第3，

7，9天取样进展微生物检测。

4.

验证小组成员组成及职责

成员

姓名

职务

职责

组长

赵伟

质管部

负责本次验证工作的组织落实。

负责验证方案的起草及验证报告起草。

成员

崔建英

质检主任

负责对验证过程的检验、测试及结果报告。

成员

郑凯元

质量治理员

负责对验证全过程实行监控及取样。

成员

邱美霞

质量治理员

负责对验证全过程实行监控及取样。

成员

程晓霞

车间主任

负责本次验证方案的详细实施。

成员

杨忠利

车间工艺员

负责实施设备清洁。

5．风险分析

5.1质量风险评估的目的

2023版GMP第七章“确认与验证”的第一百四十三条规定：“清洁方法应经过验证，证明其清洁的效果，以有效防止污染和穿插污染。清洁验证应综合考虑设备使用状况，所使用的清洁剂和消毒剂，取样方法和位置，残留物的性质和限度，残留物检验方法”

本报告的目的，就是运用风险治理的工具，全面评估公司心车间的清洁验证，通过质量风险治理方法评估后确认清洁验证中的风险及相应CAPA措施，以确保经过清洁验证证明的清洁方法具有有效性，能够保证不会产生污染与穿插污染。

5.2．范围

评估包括生产系统需要清洁所涉及的工艺设备及管道，物料，掌握系统，关键设施，环境掌握和人员操作。据此，范围主要是：

·生产系统需要清洁的全部工艺设备及管道。

·物料：包括活性成分，中间体，试剂，辅料，清洁剂等。

·清洁操作时相关的掌握系统，关键设施，环境掌握：其他帮助设备，公用工程系统（如空调，制水，压缩空气，纯蒸汽系统）等。

·该岗位操作人员的标准操作及培训。

5.3．评估方法

进展风险评估所用的方法遵循FMEA技术（失效模式与影响分析），其中FMEA技术包括以下几点。

5.3.1

风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。

5.3.2

风险判定：包括评估从前确认风险的后果，其根底建立在严峻程度、可能性及可探测性上。

5.3.3

判定标准：依据医药生产的特点和便于准确的评定等级，本次评估将严峻程度、发生的可能性和可探测性的评定等级均分为三级。

5.3.3.1严峻程度的评定等级表（S）

分值

严峻程度

等级

1

由于清洁不彻底导致发生稍微污染及穿插污染，但对产品质量影响不明显，可以忽视。

低

由于清洁不彻底导致发生稍微污染及穿插污染，但可能使产品质量受到肯定影响，导致患者由于成品质量缺陷或药品不良反响以及副作用而感到不满足。

中

由于清洁不彻底导致发生严峻污染及穿插污染，影响药品质量问题而使患者安康受到损害，甚至可能导致死亡。

高

5.3.3.2发生的可能性的评定等级表（P）

分值

发生的可能性

等级

1

发生可能性极低，如：标准设备进展的自动化操作失败。

低

间或发生，如：简洁手工操作中因习惯造成的人为失误。

中

极易发生，如：简单手工操作中的人为失误。

高

5.3.3.3可探测性的评定等级表（D）

分值

发生的可能性

等级

1

潜在的缺陷在抵达下一个过程前确定可以被发觉或被防止

低

潜在缺陷在抵达下一个过程前可能由过程掌握发觉或防止

中

潜在缺陷在抵达下一个过程前被发觉的可能性特别小

高

5.3.3.4风险优先数量等级判定

RPN是大事发生的可能性、严峻程度和可探测性三者乘积，用来衡量可能的工艺缺陷，以便实行可能的预防措施。

RPN

=

Severity(严峻程度)×Possibility(发生的可能性)×Detection(可探测性)

RPN（ma*）=27，RPN（中）=8；依据R值及消失的概率，可规定RPN＜8时为低风险，可改良；8≤RPN≤12时为中风险，可在肯定时期内实行CAPA；＞12时为高风险。

风险优先数量等级评定表

测量范围

RPN：风险优先数量等级判定

严峻性×发生的可能性×可探测性

＜8

低

8≤RPN≤12

中

＞12

高

对影响清洁验证效果的工艺参数FMEA

分析评估见下表。

清洁和清洁验证风险评估表

序号

工程

潜在的失效模式

可能导致的后果

S

P

D

RPN值

风险等级

现有的掌握措施

1

人员

操作人员未经培训或培训不到位。

清洁效果达不到要求，造成污染或穿插污染。

1

6

低

加强操作人员的培训和考核，实行现场监视检查。

操作人员不按SOP清洁。

1

6

低

取样人员不按SOP取样。

验证结果不能真实反映按清洁SOP执行后的清洁效果。

1

低

检验人员不按SOP检验。

1

低

设备

设备选型不适宜，构造简单，死角多。

不易清洁、清洁效果达不到要求，造成污染或穿插污染。

1

6

低

前期介入了设备选型工作，做好设备与确认。

接触辅料的设备外表不光滑，有吸附性，材质不符合要求。

1

6

低

物料

活性成分难清洁。

残留超标，微生物污染。

1

6

低

无

辅料难清洁

1

6

低

无

清洁剂选用不适宜

1、清洁效果差，不能有效清洁，残留超标。2、清洁剂残留超标；3、清洁剂残留无法检测。

1

9

低

清洁SOP中规定了用工艺用水做清洁剂。

方法与标准

设备清洁后存放时间太长。

二次污染，微生物超标。

12

高

清洁后在规定时间内使用，超出清洁有效期的则重新清洁。

清洁部件拆卸不标准。

不能确保清洁效果

12

低

SOP中规定设备清洁时的拆卸要求。

设备清洁后未枯燥

微生物限度超标。

1

低

SOP中规定设备清洁后，用干净压缩空气吹干。

清洁工具选择不适宜

1、不能有效清洁；

2、不符合GMP要求，造成二次污染。

12

低

1、依据设备的构造特点选择相宜的清洁工具；

2、使用材质符合GMP要求，清洁洁净的清洁工具。

取样方法未阅历证。

供试品未能代表取样部位全部残留物，验证结果不能真实反映按清洁SOP执行后的清洁效果。

27

高

验证现行的取样方法。

残留物检验方法及合格标准不合理。

目测无残留，但实际设备外表仍旧有肯定残留物。

8

低

设计合理的检测方法，制定合理的合格标准。

微生物检验方法不合理。

检验结果合格，但实际残留超标；或非人为因素造成的检验结果不合格，而实际合格。

27

高

设计合理的微生物检验方法。

5

环境

空调、空压、纯化水系统未阅历证，日常监控不到位。

空气干净度不合格，微生物污染。

1

低

1、对空调、空压、纯化水系统已阅历证合格；

2、加强对以上系统的日常监控。

5.4本次风险评估结论

综上所述影响清洁验证的主要风险点存在于原辅料和方法标准两方面，故在清洁验证中将这两方面作为验证内容进展验证。主要针对清洁效果，清洁有效期，加强人员培训，

取样方法，微生物检验这五方面进展验证。

6.

验证内容

6.1.1

总混系统清洁验证程序确实认.

6.1.2验证清洗好后，最长停运时间分别于第3，

7，9天取样进展微生物检测。

6.1.3选择参照产品:

该总混机所用产品中，叶酸片产量最大，产品有效成分叶酸，含有肯定的有色成分。所以选取叶酸为验证品种（叶酸是B族维生素的一种。微溶于水，对热、光线、酸性溶液均不稳定，）

6.1.4清洁程序：由里及外，自上而下。

6.2

清洁方法

参见相应设备清洁标准操作规程。《二维运动混合机清洁规程》文件编号GB-WS-085-A

6.3

确定设备最难清洁部位

依据二维运动混合机外形，确定最难清洗部位为直筒与斜筒交界处每个肩部取2点，共4点。

6.4

原理

该验证方法选择最不利清洁情形，即最差条件，首先从考虑活性成分的无显著影响值入手，计算最大允许残留物浓度限度。然后对冲洗水样及取样棉签样品进展化学检验，对棉签取样样品进展化学检验，将所得结果与可承受限度比拟，若低于残留物浓度限度，则可证明清洗程序的有效性和稳定性。

依据国外对残留物浓度限度规定为10mg/kg。从残留物浓度限度可推导出设备内外表的单位面积残留物限度（外表残留物限度），单位为mg/cm2。计算前需假设残留物匀称分布在设备内外表上，在下批生产时全部溶解在产品中。

设下批产品的生产批量为B（kg）（叶酸片批量288kg每克含有效活性物质为3.4mg），因残留物浓度为10mg/kg

则残留物总量为Bkg×10mg/kg=10Bmg计算所得残留总量为2880mg

单位面积残留物的限度为残留物总量除以设备总内外表积

设设备总内外表积为SA（cm2）（设备总内外表积为7.35㎡）

则外表残留物限度L为10B/SA(mg/

cm2)计算所得0.03918

mg/

cm2

最大允许残留每百平方厘米不得过3.918mg

7

取样条件及方法

7.1

清洗设备及验证取样都必需在D级的环境下进展。

7.2最终淋洗水取样100ml以电导率检测。

7.3化学残留取样：用镊子取棉签在0.5%的氨溶液25ml中潮湿，擦拭设备内外表，每个棉签取样面积为25cm2，共取100cm2。将取样后12个棉签放入25ml氨溶液中用超声波洗涤20分钟。

7.4微生物棉签擦试法取样：用镊子取4个棉签在无菌生理盐水中潮湿，擦拭设备内外表位置，每个棉签取样面积为25cm2，共取100cm2。将取样后4个棉签放入100ml生理盐水。

7.5棉签取样验证：

假设外表有最大残留约4mg/100

cm2（一般取最大残留的5倍做验证）

取叶酸制成2mg/ml的溶液100ml，待测溶液。

涂抹平坦光滑304L不锈钢板，涂抹面积100

cm2，涂抹10ml，涂抹3处，吹干，取25ml

0.5%的氨溶液，待用，棉签用此溶剂润湿，擦拭，快速放入100ml的纯化水中，超声20分钟使溶解，滤过即得

要求：回收率不低于50%，吸光度应大于等于与对比溶液1mg/ml的溶液的吸光度

用紫外分光光度计测量，以1mg/ml的溶液为对比，3次吸光度的值应大于对比溶液。

对比溶液

样1

样2

样3

吸光度

8

分析方法

8.1淋洗水化学检验采纳紫外分光光度法分析，以纯化水作为冲洗液和空白对比液。按2023版中国药典四部0401紫外分光光度法中的对比品比拟法进展检测。

8.2

棉签法取样：化学残留检测，按2023版中国药典四部0401紫外分光光度法中的对比品比拟法进展检测。

8.3棉签法取样：微生物限度检测

8.4取样：

①化学取样：最终淋洗水取样100ml

②化学残留取样：枯燥后，用镊子取棉签0.5%的氨溶液中潮湿，擦拭设备内外表，每3个棉签取样面积为25cm2，共取100cm2。将取样后12个棉签放入100ml纯化水中用超声波洗涤20分钟。

③微生物取样：枯燥后，取样工具及溶剂：无菌药签、镊子、无菌取样瓶；无菌生理盐水、

用灭菌棉签蘸少许无菌生理盐水擦拭出料口，先纵向移动，翻转棉签后横向移动，可采纳之字形迂回擦拭（见图1），擦拭面积为100

cm2（25

cm2/棉签），将擦拭后的棉签放入100ml无菌生理盐水中，振摇1min静置10min后作为供试液。

图1：擦拭取样示意图

④另取未取样的棉签为空白对比。

8.5取样时间

8.5.1化学取样时间为清洁完毕最终一次淋洗水取样。

8.5.2化学残留取样为设备枯燥后取样。

8.5.3微生物取样为设备枯燥后，第一次取样，最终一批分别于第3，7，9天分别取样

9

承受标准

9.1化学取样可承受标准

9.1.1

生产完毕后，按规定的清洁程序清洗设备，目检无可见残留物或残留气味。

9.1.2最终淋洗水取样100ml，与淋洗水比照测电导率全都（±10%）合格

9.1.3

最难清洗部位棉签取样，清洗后，每个取样棉签最大允许残留量，即单位为μg/cm2，计算方法如下：

依据国外对残留物浓度限度规定为10mg/kg。从残留物浓度限度可推导出设备内外表的单位面积残留物限度（外表残留物限度），单位为μg/cm2。计算前需假设残留物匀称分布在设备内外表上，在下批生产时全部溶解在产品中。

设下批产品的生产批量为B（kg）（叶酸片批量288kg每克含有效活性物质为3.4mg），因残留物浓度为10mg/kg

则残留物总量为Bkg×10mg/kg=10Bmg计算所得残留总量为2880mg

单位面积残留物的限度为残留物总量除以设备总内外表积

设设备总内外表积为SA（cm2）（设备总内外表积为7.35㎡）

则外表残留物限度L为10B/SA(mg/

cm2)计算所得0.03918

mg/

cm2

则100

cm2

取样所得以回收率50%计算为≤1.959mg

用0.01mg/ml的叶酸溶液为对比，用紫外分光光度法检测3批残留取样的吸光度应少于对比溶液

对比溶液

160541

160542

160601

吸光度

9.2微生物擦试法取样：棉签擦试法棉签最大允许微生物指标为≤50CFU/棉签。

10.

时间进度

依据生产规划安排，这些设备也依规划清洗，三次取样时间如下：

生产时间

生产品种

生产批量

取样时间

检验结果

验证报告（评价）

评价人

日期*年*月*日

11.

验证工程及评价（见附表）

12再验证周期：

12.1.更换关键部件或大修后应重新进展验证。

12.2.

当产品、设备、清洁条件发生变更，且有可能影响清洁效果时，应重新进展验证。

13.附件

化学检测表1

产品名称

叶酸片

取样日期

产品批号

160541

报告日期

检验依据

2023版中国药典

工程

检验方法

取样点编号

标准

检验结果

目检

目测、鼻嗅

1

无可见残留物及残留气味

化

学

检

测

淋洗水检测

紫外分光光度法与纯化水吸光度全都（±10%）

对比

样品

化学残留

与0.01mg/ml的叶酸溶液为对比

对比

样品

结论

质管部长

复核人

检验人

化学检测表2

产品名称

叶酸片

取样日期

产品批号

160541

报告日期

检验依据

2023版中国药典

工程

检验方法

取样点编号

标准

检验结果

目检

目测、鼻嗅

1

无可见残留物及残留气味

化

学

检

测

淋洗水检测

紫外分光光度法与纯化水吸光度全都（±10%）

对比

样品

化学残留

与0.01mg/ml的叶酸溶液为对比

对比

样品

结论

质管部长

复核人

检验人

化学检测表3

产品名称

叶酸片

取样日期

产品批号

160541

报告日期

检验依据

2023版中国药典

工程

检验方法

取样点编号

标准

检验结果

目检

目测、鼻嗅

1

无可见残留物及残留气味

化

学

检

测

淋洗水检测

紫外分光光度法与纯化水吸光度全都（±10%）

对比

样品

化学残留

与0.01mg/ml的叶酸溶液为对比

对比

样品

结论

质管部长

复核人

检验人

微生物检测表1

产品名称

取样日期

产品批号

报告日期

检验依据

2023版中国药典

工程

取样时间

取样点编号

标准

检验结果

结论

微生物检测

第一天

月

日

1

≤50CFU/棉签。

结论

质管部长

复核人

检验人

微生物检测表2

产品名称

取样日期

产品批号

报告日期

检验依据

2023版中国药典

工程

取样时间

取样点编号

标准

检验结果

结论

微生物检测

第一天

月

日

1

≤50CFU/棉签。

结论

质管部长

复核人

检验人

微生物检测表3