医科考研-药理高教中枢镇痛药

Chapter18镇痛药 Analgesics要求：掌握吗啡、哌替啶、喷他佐辛、罗通定的作用、应用、不良反应、成瘾性。了解可待因、芬太尼、美沙酮、纳洛酮的作用特点及滥用镇痛药的危害性。18.1概述疼痛是多种原因（疾病、伤害刺激）所致的常见症状，使患者感受痛苦，影响病人情绪，尤其是剧痛，还可引起生理功能紊乱，甚至休克，适当选用镇痛是必要的。疼痛部位与性质是疾病诊断的重要依据，因此，对诊断未明的疼痛不宜过早用药物止痛，以免掩盖病情，贻误诊断。镇痛药指作用于中枢系统，选择性减轻，缓解疼痛或减轻不愉快的情绪，久用成瘾，又称为成瘾性镇痛药或麻醉性镇痛药(narcoticanalgesics)。又因目前临床应用的药主要涉及阿片类镇痛系统，也称阿片类镇痛药(opioidanalgesics)。一、阿片生物碱类1.构效关系基本结构：A、B、C环构成的氢化菲核①A与C环间有氧桥；②A环的酚羟基有重要药理作用，被甲基取代镇痛作用↓(可待因)③叔氨氮上甲基被烯丙基取代→拮抗作用。(纳洛酮)Morphine①②③18.1阿片受体激动药2.常用阿片生物碱类阿片（opium）是罂粟未成熟蒴果桨汁的干燥物，含有生物碱20余种。化学结构上分：菲类：吗啡、可待因；异喹啉类：罂粟碱吗啡(morphine)阿片中主要生物碱(10%)[体内过程]口服易吸收，但首关效应强，生物利用度仅为25%。皮下、肌内注射吸收较好。难通过血脑屏障。大部分经肝脏代谢，部分代谢物为吗啡-6-单葡萄糖醛酸苷，活性比吗啡强；经肾脏排泄，肾功能损害者及老年人排泄减慢，易导致蓄积中毒。吗啡(morphine)[药理作用]一、CNS作用1.镇痛、镇静、致欣快感①作用强，慢性钝痛>间断性锐痛；②不影响意识及其他感觉；③有明显的镇静和欣快感（euphoria）：消除焦虑、紧张等情绪，对疼痛的耐受力↑；2.抑制呼吸抑制呼吸调节中枢→频率、潮气量，降低对二氧化碳敏感性。呼吸抑制是急性中毒致死的主要原因3.镇咳抑制咳嗽中枢，因易成瘾，临床多用可待因。4.其它缩瞳（兴奋动眼神经缩瞳核）；恶心，呕吐（兴奋延脑催吐化学感受区）二、心血管：扩张动脉和静脉，外周血管阻力降低→易致体位性低血压

原因：1.促组胺释放；

2.中枢交感张力降低。注意：CO2滞留→脑血管扩张→脑血流量增加→颅内压升高，颅外伤，占位性病变禁用。三.平滑肌1.消化系统

1)提高胃肠平滑肌张力→蠕动减慢括约肌张力↑→肠内容物停留时间↑

2)抑制消化液分泌：

3）抑制中枢→便意迟钝

4）胆道平滑肌痉挛：易诱发胆绞痛2.输尿管收缩；膀胱括约肌张力↑→尿滞留支气管平滑肌收缩→诱发哮喘3.子宫平滑肌张力、收缩幅度、频率倾向于正常而延长产程：对抗催产素的作用。便秘四、抑制免疫系统对细胞和体液免疫功能有抑制作用。可抑制人类免疫缺陷病毒（HIV，humanimmunodeficiencyvirus）蛋白诱导的免疫反应，可能是morphine吸食者易感HIV病毒的重要原因。→AIDS（acquiredimmunedeficiencysyndrome）[作用机制]（一）阿片受体

阿片受体主要由μ、δ、κ三种亚型组成，还可能有ε、б。

阿片受体有7个跨膜区，属G蛋白偶联受体家族。受体分型及其效应

μ：强镇痛，抑制呼吸，缩瞳，欣快，成瘾

κ：镇痛、镇静，缩瞳

δ：抑制呼吸强，镇痛，降压，欣快

ε：镇痛，幻觉和妄想

σ：镇痛、抑呼吸，降压，缩瞳，欣快

阿片受体主要密集于：丘脑、中脑及中脑导水管周围灰质（痛觉）、蓝斑核（精神情绪）、孤束核（咳嗽、胃液分泌）、极后区（恶心、呕吐）等。为什么体内有阿片受体？为外源性阿片类物质存在？为内源性阿片类物质存在？……（二）阿片肽甲硫氨酸-脑啡肽、亮氨酸-脑啡肽；α-内啡肽、β-内啡肽、γ-内啡肽；强啡肽A、B等20余种类阿片样物质统称内源性阿片肽(endogenousopioidpeptides）。非肽类阿片样物质：吗啡、可待因

阿片类物质镇痛机制内源性阿片肽或吗啡：激动突触前膜阿片受体→Ca2+通道关闭，内流减少→突触前抑制→谷氨酸、P物质等神经递质释放减少激动突触后膜阿片受体→G蛋白偶联机制→K+离子通道开放→突触后膜超极化→抑制痛觉冲动传导

吗啡是主要激动μ受体，模拟内源性阿片肽的镇痛功能。镇痛※

[临床应用]1.主要用于其它药无效的急性锐痛：严重创伤，战伤，烧伤，心梗痛，内脏绞痛（合用解痉药阿托品）；2.心源性哮喘：

左心衰→急性肺水肿→呼吸困难、CO2潴留机制：

1）镇静和欣快，减少耗氧量；

2）降低外周阻力，心负荷下降，

3）降低中枢对CO2的敏感性，呼吸深慢

注意：伴休克，昏迷，痰多者禁用。3.急、慢性腹泻：（阿片酊）[不良反应]：治疗量:眩晕、恶心、便秘、胆绞痛，呼吸抑制，排尿困难，嗜睡等。久用：耐受性（血脑屏障中P-糖蛋白表达增加→吗啡更难通过血脑屏障、负反馈调节）依赖性：成瘾性（addiction，躯体依赖）和习惯性（精神依赖）停药：戒断症状(withdrawalsyndrome)：病态人格，明显强迫性觅药行为；不安，流涕，虚脱，意识丧失等。（蓝斑核去甲肾上腺素能神经↑）过量：急性中毒：针尖样瞳孔、昏迷、血压下降、缺氧、呼吸麻痹--致死原因。抢救：给氧、人工呼吸、呼吸兴奋药、阿片受体阻断药（纳洛酮）。[禁忌症]乳妇，哮喘，肺源性心脏病，颅脑外伤，肝功能减退，分娩止痛。可待因（codeine）甲基吗啡药理作用与morphine相似，但较弱。临床用于中度疼痛和剧烈干咳。无明显常见不良反应，成瘾性也低于morphine。二、人工合成镇痛药哌替啶（pethidine）度(杜)冷丁dolantin临床最常用[药理作用]：似吗啡。主要激动阿片μ受体。S:镇痛、镇静,抑制呼吸，弱镇咳作用，有恶心和呕吐；2.心血管：扩张血管，易致体位性低血压3.平滑肌：同吗啡，但作用弱，不引起便秘；不对抗催产素的作用，不延缓产程。[体内过程]口服易吸收，皮下或肌内注射后吸收更迅速，起效更快，故临床常用注射给药;血浆蛋白结合率约60%;哌替啶血浆t1/2约3小时;主要在肝代谢为哌替啶酸及去甲哌替啶，再以结合型或游离型自尿排出;去甲哌替啶有中枢兴奋作用，中毒时发生惊厥与此有关[临床应用]1.代替吗啡用于各种剧痛：胎儿娩出前2-4小时不宜用于分娩痛。

2.麻醉前给药：镇静→消除恐惧；减少麻醉药量；

3.人工冬眠:与氯丙嗪、异丙嗪组成冬眠合剂；

4.代替吗啡用于心源性哮喘和肺水肿的辅助治疗。[不良反应]耐受性和成瘾性较吗啡弱；治疗剂量：不良反应轻；眩晕、出汗、口干、恶心、呕吐、心悸及因体位性低血压而发生晕厥等。过量：瞳孔扩大、抑制呼吸、肌肉挛缩、惊厥等；解救：纳络酮（不能对抗惊厥）&巴比妥类禁忌证与吗啡同

芬太尼（fentanyl）效价强度为吗啡的80-100倍。用于各种剧痛或与麻醉药合用以减少用量；与氟哌利多合用安定镇痛，用于小手术、内镜检查等。美沙酮(methadone)

似吗啡。p.o.生物利用度92%。成瘾性慢、轻。用于各种剧痛和吗啡的脱毒治疗。

18.3阿片受体部分激动药喷他佐辛（pentazocine）镇痛新部分激动剂，激动К、б受体，弱拮抗µ受体，成瘾性小，为非麻醉品。效价强度为吗啡的1/3。主要用于慢性剧痛，应用广泛。18.4其他曲马朵（Tramadol)

似喷他佐辛。镇痛效应不被纳洛酮完全对抗。临床用于中、重度急、慢性疼痛，例如外科和产科手术及晚期肿瘤疼痛的治疗。罗通定(Rotundine)、延胡索乙素。镇痛、催眠。用于慢性钝痛和内脏痛。作用与阿片受体无关，久用无成瘾。可用于头痛、脑震荡后的头痛；失眠，尤其是疼痛引起的失眠。18.5阿片受体拮抗药纳洛酮（naloxone）

化学结构似吗啡，与受体有亲和力，无内在活性，主要竞争性拮抗4种阿片受体亚型,强度依次为μ>κ>δ受体。小剂量可迅速翻转阿片类药物的作用。

主要用于阿片类镇痛药急性中毒，解救呼吸抑制，血压下降等。还可用于休克，主要是感染中毒性休克。

癌痛镇痛三阶梯疗法根据疼痛程度和原因适当选择相应的镇痛药。

轻度疼痛：解热镇痛抗炎药（阿司匹林、布洛芬、对乙酰氨基酚等）

中度疼痛:

弱阿片类（可待因、曲马朵、罗通定等）或与解热镇痛药合用剧烈疼痛:

强阿片类（吗啡、哌替啶、美沙酮、芬太尼等）在用药过程中尽量选择口服给药途径；剂量个体化；可加辅助药物，如解痉药、精神治疗（抗抑郁药或抗焦虑药），或采用针灸止痛。瘦弱不堪：吸毒者胃肠道平滑肌和括约肌张力提高，蠕动减弱，出现消化和吸收功能障碍，食欲不振，甚至完全丧失营养摄入严重不足。经几次戒毒，仍难以戒断。由于注射毒品身上千疮百孔，全身溃烂。注射部位的皮肤可能出现感染、脓肿、色素沉着、疤痕硬结等症状。郭某将家中20余万元存款吸光，毒瘾发作，剖腹自杀未成，腹部缝合18针。电影演员影片中扮演吸毒者。本人却在拍片中吸毒成瘾，还未等到影片公演，就因吸毒过量而死亡广西一妇女怀孕期间吸食毒品，致使胎儿在母体中就深受毒害，一出世使呈窒息、痉挛状态。母亲哺乳必须吸食毒品，婴儿才肯进食，否则便哭闹不止，严重危及生命。吸毒孕妇产下的残疾婴儿阿片类药物依赖性的治疗

阿片类药物依赖性已成为全球性的社会问题，对其进行的治疗过程为“戒毒”。（一）戒毒第一步：脱毒治疗脱毒治疗可以缓解或消除吸毒者在戒毒期间严重的戒断综合征，减轻患者的痛苦。主要采用以下两种方法：1．药物治疗：主要有两类药物(1)阿片受体激动药，即替代药物递减疗法。用维持时间长、成瘾性较低的阿片μ-受体激动药来部分满足吸毒者的要求，然后将药量逐渐减少，使withdrawalsyndrome逐渐消失，在两周内可达到平稳脱毒的目的。(2)非阿片类受体激动药

阿片类药物急性脱毒效果虽好，但本身仍可成瘾。但目前的非阿片类药物仅起辅助治疗作用。Clonidin为α２-受体激动药。脑内蓝斑是依赖性形成的重要部位，密集阿片受体和α２-受体。成瘾者停药后，蓝斑放电增加，出现withdrawalsyndrome。Clonidin可抑制这种放电并减轻withdrawalsyndrome，故可用于脱毒。仅用于轻症患者。2．梯度戒毒方案

前23天给阿片受体激动药；随后23天给部分激动药；接着一周给予非阿片类药物过渡；最后给阿片受体拮抗药。这种方案在理论上是成立的，但临床疗效尚待进一步验证。（二）戒毒第二步：康复治疗目前国内脱毒治疗后半年内复吸率高达95%以上，如何防止戒毒后复吸是科学界尚未解决的难题。目前国外普遍采用美沙酮、长效制剂-乙酰美沙酮等长期维持给药（一般为免费提供），经多年的实践