侵袭性真菌感染的诊治策略

侵袭性真菌感染的诊治策略复旦大学附属华山医院感染科翁心华

侵袭性真菌感染（IFI）

系统真菌感染（SFI）系统真菌感染指穿透人体浅表组织侵犯正常情况下保持无菌状态的人体深部组织的真菌感染

(Systemicmycosesaredefinedasinfectionthatinvadebeyondthesuperficialsurfacesintotissuesthatarenormallysterile.)ClinicalMicrobiologyReview,1997,Vol10,p477侵袭性真菌感染（IFI）

系统性真菌感染（SFI）

区别于浅表性真菌感染如：表皮、甲板、毛发、黏膜特点为深部真菌病内脏感染：肺、肝、脾、脑、肾、组织全身播散：真菌败血症症状多严重、死亡率高达50～90%宿主因素临床标准微生物标准InvasiveFungalInfectionsCooperativeGroupMycosesStudyGroupIFI定义的三个因素环境IFI致病因素和人体免疫力的平衡致病真菌宿主因素系统真菌感染的发生取决于外界致病因素和人体免疫力的相互作用ClinicalMicrobiologyReview,1997,Vol10,p477真菌流行病学真菌感染：一种日益严重的疾病近年来真菌感染病例显著增长高危患者肿瘤放化疗大量广谱抗生素应用长期重度中性粒细胞减少长期皮质激素的应用干细胞移植实体脏器移植移植后免疫抑制剂的应用艾滋病等免疫缺陷患者长期保留插管、全胃肠外营养、输血、外科手术二、诊断技术提高三、高危环境19801997排名感染类型死亡例数感染类型死亡例数1呼吸器官的感染56966呼吸器官的感染871812败血症9438败血症223963肾/UTI8006免疫缺陷性疾病/艾滋病165244心脏2486肾/UTI134135肺结核2333心脏55776细菌性脑膜炎1402肝胆管疾病45967胃肠道疾病1377真菌病23708肝胆管疾病1277肺结核12599围产期疾病1035胃肠道疾病105310真菌病828围产期疾病820感染性疾病死亡人数

美国1980和1997McNeiletal.,CID2001美国全境共49家医院（不同地域）进行了3年多的观测研究，血行感染常见病原菌以及相关的死亡率如下：231.4173绿色链球菌10261.4177沙雷菌属9334.4542假单胞菌属8284.5 557肠杆菌属7275.4 662克雷白杆菌属6245.7 700大肠杆菌5407.6934念珠菌属43211.11,354肠球菌32515.71,928金黄色葡萄球菌22131.93,908凝固酶（-）的葡萄球菌1粗算死亡率(%)%分离的数量病原菌排序Edmondetal.Clin.Infect.Dis.(1999).29:239-244念珠菌感染常见的院内病病原体（7.5％)全部临床分离离菌中排第5位血液感染第4位第4位常见的的ICU分离菌占全部院内感感染真菌的80%死亡率55-70%ThomasF.Patterson,德克萨斯州大大学医疗中心心2005使ICU病人死亡危险险增加2.9倍。直接死于念珠珠菌血症22-38%。可以得到治疗疗的只有15-40%。许多病人在死死亡前没有接接受任何抗真真菌治疗。念珠菌血症的的病死率AntimicrobialAgents15.2000.83-90.曲霉感染：日日益严重的问问题真菌感染的发发病率显著升升高－免疫抑制患患者的发病率率显著升高－侵袭方式增增多曲霉是仅次于于念珠菌的常常见病原性真真菌－生前前诊断困难、、初期症状不不明显－出现症状状已是病程后后期，血培养养阳性率低，，治疗效果差差AndnoleVT.JAntimicrobChemother1999:44:151-1621941例50个研究究中心

侵袭袭性曲霉菌死死亡率Linetal.ClinInfecDis.2001近年深部真菌菌变迁的特点点念珠菌血症—白色念珠菌为为主呈下降趋趋势非白念：近平滑念珠菌菌，光滑念珠珠菌和热带念念珠菌，克柔柔念珠菌上升升，占总数41%。隐球菌、曲菌菌的比例上升升，死亡率增增加.不同科室的病病人发生感染染的真菌不同同,在同一个个体内可能发发生两种或两两种以上的真真菌感染.产生对氟康唑唑、二性霉素素B的耐药菌株,并有增加的的趋势。系统性真菌病病诊治难点(1)临床和X现表现大多缺缺少特征性，，更无诊断特特异性。继发发性真菌病往往往被其严重重基础疾病或或治疗药物(免疫抑制剂、、激素)等所掩盖与混混淆。继发性真菌病病常呈双重感感染或复合菌菌感染，常规规实验性检查查很难揭示所所有致病微生生物，易导致致处理上的偏偏颇。系统性真菌病病诊治难点(2)条件致病性真真菌常为体内内常居菌，通通常咳痰标本本甚至经纤支支镜吸引标本本分离到此类类真菌很难确确定其病原性性。系统性真菌病病诊治难点(3)治疗更具难度度可选择药物少少，不良反应应相对多严重基础疾病病，相当多病病人为终末期期感染在继发性真菌菌病很难肯定定原来细菌性性感染是否控控制和能否停停用抗生素；；基础疾病常常常不能停用用激素或免疫疫抑制剂，甚甚至减量也很很困难。最终终难免“混战战”一场，难难逃厄运。不少真菌病合合理抗真菌治治疗疗程尚难难确定侵袭性真菌感感染诊断标准宿主因素临床标准微生物标准拟似IFI临床诊断IFI确诊IFI深部组织感染染真菌血症霉菌感染酵母菌感染霉菌感染酵母菌感染Reference：《《中华内科杂志志》2005年第44卷卷第7期治疗患病可能性0363738394041体温(C)培养+组织+-7071421283542495663-140.1110中性粒细胞减减少症的患病病时间粒细胞经验用药可能患病预防用药未患病确诊治疗已患病拟诊治疗高度可疑治疗策略CourtesyofBenDePauw,MD,EORTC.预防治疗（Prophylaxis）预防治疗的目目的是将那些些难以诊断、、治疗代价高高昂、治疗疗疗效很差的深深部真菌感染染的数量减少少到最低程度度。TransplantInfectiousDisease2000:2:72-79真菌感染预防治疗疗的手段降低对真菌的暴露露程度(保护环境，避免建建筑施工!)提高宿主自身抵抗抗力(G-CSF)预防性使用抗真菌菌药：氟康唑唑、伊曲康唑唑预防治疗适宜人群接受高强度度免疫抑制制治疗的骨骨髓移植患患者；肿瘤大剂量量放化疗长期大量激激素治疗患患者器官移植患患者经验治疗IFI的临床表现现无特殊性性，病原体体的检出需需要一定的的时间，难难以早期确确诊，而延延误治疗常常导致患者者死亡。为为此，经验验性抗真菌菌治疗尤其其显得重要要。存在免疫缺缺陷、长期期应用激素素治疗的患患者，出现现不明原因因发热，广广谱抗生素素治疗无效效，或者起起初有效但但3~7d后再现发热热，在积极极寻找病因因的同时，，可经验性性应用抗真真菌治疗。。Reference：《中华内科杂杂志》2005年第第44卷第第7期GeorgopapadakouNH,WalshT.Nature1994;264:371抗真菌药物物作用机理理、药物选选择核酸的作用代谢抑制物物细胞膜作用:两性霉素B细胞壁的合成:

棘球白素麦角固醇的合成:

唑类核分裂蛋白质合成核酸的合成核酸的作用代谢抑制物抗深部真菌菌药(1)类别通用名给药途径批准年份商品名多烯类两性霉素B静脉，口服1958Fungizone多烯类两性霉素B含脂复合体静脉1995Abelcet多烯类两性霉素B硫酸胆甾醇酯静脉1996Amphotec多烯类两性霉素B脂质体静脉1997AmBisome抗深部真菌菌药(2)类别通用名给药途径批准年份商品名嘧啶类氟胞嘧啶口服，静脉1972吡咯类-咪唑类咪康唑酮康唑口服1981Nizoral三唑类氟康唑伊曲康唑口服，静脉口服，静脉19901998DiflucaSporanox伏立康唑口服，静脉2001棘白菌素类卡泊芬净静脉2000Cancidas多烯类－两两性霉素B优点抗真菌谱广广，疗效确确切耐药真菌少少，半衰期期长(24h)可一日一次次用药缺点蛋白结合率率高>90%血药浓度相相对较低，，不进脑脊液毒性大，不不良反应多多(即刻反应、、肝肾毒性性、血液、、低钾、心脏脏等）给药需从小小剂量递增增对某些真菌菌疗效差或或无作用(曲菌、毛霉霉菌、皮炎炎芽生菌等））静脉滴注时时间长氟胞嘧啶优点对隐球菌属属、念珠菌菌属、光滑滑念珠菌等等作用好，对着色真菌菌、少数曲曲菌有一定定作用与两性霉素素B联合有协同同作用口服吸收迅迅速完全，，有口服及及静脉制剂剂蛋白结合率率低，可进进入脑脊液液，炎症时时可达血浓度度的50－90％缺点抗抗真菌菌谱狭窄不良反应较较多(肝、血液、、神经)单用本品极极易引起耐耐药吡咯类药物物主要抑制真真菌细胞膜膜中固醇类类的生物合合成咪唑类：酮康唑、克克霉唑、咪咪康唑、益益康唑三唑类：氟康唑、伊伊曲康唑、、伏立康唑唑三种三唑类类抗真菌药药的体外抗抗菌活性（（mg/L)FLUItra伏立康唑黄曲霉烟曲霉构巢曲霉黑曲霉土曲霉马内菲青霉霉组织孢浆菌菌皮炎芽生菌菌粗球孢子菌菌申克孢子丝丝菌白吉利毛孢孢子菌茄病镰刀霉霉Fusariumsolani>64 >88-16糠秕马拉色色菌巴西副球孢孢子菌波氏假阿利利叶肿霉Pseudallescheriaboydii4-641-40.06-1ClinicalMicrobInfec10suppl12004真菌感染治治疗药物的的选择真菌初始治疗维持治疗(AIDS或其他免疫缺陷者)念珠菌属两性霉素B、伊曲康唑氟康唑(新批准伏立康唑，伊曲康唑混悬液）曲菌病两性霉素B、伊曲康唑伊曲康唑(新批准伏立康唑，caspofungin)毛霉菌病两性B含脂类制剂镰刀菌病两性霉素B伏立康唑隐球菌病两性B＋5氟胞嘧啶氟康唑、伊曲康唑组织胞浆菌病，中、重度

AmBisome、伊曲康唑伊曲康唑球孢子菌病脑膜炎两性霉素B两性B＋氟康唑伊曲康唑或氟康唑－芽生菌病两性霉素B伊曲康唑副球孢子菌病两性霉素B伊曲康唑孢子丝菌病两性霉素B伊曲康唑马尼菲青霉病两性霉素B伊曲康唑曲霉菌病、、念珠菌病、、隐球菌病、、组织胞浆菌菌病用法：第1－2天天200mgBid第3－14天200mgqd继以伊曲康康唑口服液液序惯治疗疗伊曲康唑注注射液适应症:治疗HIV阳性或或免疫疫系统统损害害患者者的口口腔和和/或食食道念念珠菌菌病。。对血液液系统统肿瘤瘤、骨髓髓移植植患者者和预预期发