肿瘤化疗中多药耐药性研究综述,药理学论文

肿瘤化疗中多药耐药性研究综述,药理学论文【指示性内容摘要】在我们国家，多数肿瘤患者就诊时已处于临床中晚期，丧失手术时机。化疗在恶性肿瘤的治疗经过中具有不可替代的作用。然而，肿瘤细胞多药耐药是阻碍肿瘤治疗成功的主要原因之一，是导致肿瘤治疗困难和复发的重要因素，临床上，由于肿瘤细胞逐步丧失对化疗药物的敏感性经常导致化疗失败，使患者预后较差。本文就肿瘤多药耐药机制做一综述。【本文关键词语】肿瘤；多药耐药；机制。恶性肿瘤是严重威胁人类生命健康的全球性问题，在我们国家，肿瘤引起的死亡占全部死因的1/4[1],肿瘤患者的治疗方案常伴术后个体化的联合化疗，然而，肿瘤化疗效果往往不佳，主要是由于化疗经过中易对化疗药物产生多药耐药〔multipledrugresistance,MDR〕所致。MDR是指肿瘤细胞对一种化疗产生耐药的同时，对其他从未接触过的、构造和作用机制完全不同的抗肿瘤药物也产生抗药性的现象。MDR的构成使得肿瘤患者产生化学抵抗并导致预后较差。相关的评价标准包括：耐药倍数检测、耐药标志物检测和耐药机制检测。1转运蛋白高表示出MDR发生的机制有很多种，华而不实，细胞膜、核膜上存在的蛋白转运机制是最主要的机制，这类蛋白能借助ATP水解释放能量将化疗药物泵出细胞外，使肿瘤细胞产生MDR.当前研究较多的与MDR有关的蛋白有P-糖蛋白〔P-gp〕/ABCB1、多药耐药相关蛋白1〔MRP1〕/ABCC1、乳腺癌耐药蛋白〔BCRP〕/ABCG2等，这些射流泵在多种肿瘤多药耐药中发挥关键作用。除此之外还有肺耐药蛋白〔lungresistancepro-tein,LRP〕,它以囊泡的方式将药物及有害毒物包裹，阻断药物与细胞核作用靶点结合，进而介导肿瘤细胞产生MDR[2].研究发现，人神经胶质瘤细胞株SGH-44的耐药性产生主要与MDR1、COX、PKC的上调有关[3].MDR表示出增加可导致细胞内化疗药物蓄积，降低药物敏感性[4,5].还有研究显示，Eca109/ADM细胞株中的ABCG2基因的表示出量明显高于Eca109细胞株，且其药物外排能力也较后者强[6].姜黄素对肝癌耐药细胞株Bel7402/5-FU的耐药性有逆转作用，主要机制是经姜黄素处理后的耐药细胞株耐药蛋白MRP1、LRP的表示出明显降低[7].2酶系统活泼踊跃2.1拓扑异构酶Ⅱ拓扑异构酶Ⅱ〔TopoisomeraseⅡ，TopoⅡ〕在正常生物细胞，主要负责催化DNA双链断开与结合，而在肿瘤细胞中，它的含量远远高于正常细胞，是恶性肿瘤无限增殖的机制之一。TopoⅡ还介入合成具有外排功能的膜蛋白，使化疗药物靶点治疗失败，最终产生耐药性。通过抑制TopoⅡ活性可降低耐药株化学抵抗，进而介导人肿瘤细胞凋亡[8,9].ZhaoW等[10]发现，高糖环境可促进胃癌的化学抵抗，与葡萄糖浓度为4500mg/L、9000mg/L与1000mg/L相比，前者5-FU对胃癌细胞SGC7901的抑制率明显下降。体内试验中，胃癌伴糖尿病患者的癌组织中Sirt1、p53、P-gp和Topo-Ⅱ含量均高于普通胃癌患者。高表示出的TopoⅡ促进了肿瘤组织MDR的构成。2.2谷胱甘肽转移酶谷胱甘肽转移酶〔glutathioneS-transferase,GST〕是一种二聚体酶，介入细胞抗损伤、抗癌变等经过。GST可通过直接与药物结合、增加药物排泄以及去除某些药物产生的自由基以减轻其对细胞的损伤、阻断脂质过氧化等途径，降低药物毒性。研究发现，GST-和pol基因表示出上调后，食管癌细胞对顺铂的化疗敏感性降低[11].YuP等[12]在研究多药耐药相关蛋白在胃癌术后个体化化疗的作用时，将TopoⅡ、MDR和GST视为影响药物抵抗与不良预后的危险因素，发现三者的阳性率可能与胃癌细胞的化疗耐药有关，并使患者的3、5年生存率分别降低〔3年生存率：高危组62.1%,低危组81.2%;5年生存率：高危组44.8%,低危组71.9%〕通过降低细胞内谷胱甘肽含量和GST活性，3乙酰委陵菜酸〔3ATA〕可提高耐药细胞株GLC4/ADR的化疗敏感性，逆转其耐药性[13].2.3环氧合酶2环氧合酶〔cyclooxygenase,COX〕是前列腺素合成的限速酶，在肿瘤的发生发展以及耐药中发挥着不可忽视的作用。COX-2可通过促进MDR1表示出、加强Bcl-2通路、激活葡萄糖神经酰胺合成酶〔glucosylceramidesynthase,GCS〕等途径抑制细胞凋亡，使细胞发挥耐药作用。COX-2还可通过加强PI3K和KT的磷酸化途径促进肿瘤细胞增殖[14].还可通过血管生成机制促进肿瘤细胞浸润转移。研究发现，老年胃癌患者更易对化疗药物不敏感，这些胃癌细胞中的COX-2阳性率往往高于正常癌细胞，并且其表示出程度与GST、P-gp呈显着正相关性[15],且通过siRNA沉默COX-2基因后，耐药细胞株对化疗药的敏感性加强[16],其机制与抑制MDR1基因活性和P-gp表示出有关。2.4蛋白激酶C蛋白激酶C〔proteinkinaseC,PKC〕介入多种细胞信号转导，在肿瘤MDR中，PKC的活化能增加MDR1基因表示出，而P-gp又能作为PKC的作用底物，磷酸化后发挥外排药物的生物学功能。PKC的过表示出与肿瘤细胞MDR有关[17].PKC1可通过PKC1-SKP2-PI3K/AKT通路发挥抗凋亡作用[18].ChanWooKim等[19]发现，PKC在乳腺癌耐药细胞株MCF-7/ADR中的活性〔84%〕明显高于敏感株MCF-7的活性〔63%〕,抑制PKC活性后可明显逆转细胞内阿霉素累积情况，提高细胞阿霉素敏感性。2.5葡萄糖神经酰胺合成酶〔GCS〕神经酰胺具有促进细胞分化、凋亡、防止细胞恶性繁衍的作用。葡萄糖神经酰胺合成酶〔glucosylceramidesynthase,GCS〕可催化尿苷二磷酸葡萄糖上的葡萄糖基与神经酰胺结合，将能够介导细胞凋亡的神经酰胺转化成无细胞毒性的葡萄糖神经酰胺；可加强ERK信号通路，上调抗凋亡蛋白Bcl-2的表示出。研究发现，GCS在直结肠癌组织中的表示出明显高于非直结肠癌组织[20].利用siRNA靶向干扰人白血病耐药细胞株K652/A02中的GCS表示出后，K652/A02细胞中Bcl-2的含量也随之下降，GCS可通过MEK/EBK信号通路调控K652/A02细胞株中凋亡相关基因Bcl-2的表示出诱导白血病细胞的MDR[21.3凋亡基因上调3.1B细胞淋巴瘤/白血病-2基因〔Bcl-2〕Bcl-2/Bax比值是决定细胞生存与否的重要因素，B细胞淋巴瘤/白血病-2基因〔Bcelllymphoma/leukemia-2,Bcl-2〕在正常细胞中一般处于低表示出状态，而在肿瘤细胞中，Bcl-2的大量存在能够阻止多种因素引起的细胞凋亡，当凋亡通路受阻，肿瘤细胞对抗癌药物的作用不敏感，肿瘤就表现为MDR.各种原因所致的Bcl-2过表示出是产生化疗耐药的重要因素。有研究发现，ATF4直接与STAT3启动子的激活序列结合后进而激活STAT3,导致食管鳞癌的MDR,而ATF4高表示出的食管癌多药耐药细胞与其Bcl-2、生存素及MRP1的高水平相关[22].因而表示清楚，Bcl-2介入了食管癌多药耐药。3.2核因子B核因子B〔nuclearfactor-B,NF-B〕是一种具有多种调节功能的转录因子，存在于PI3K/Akt信号通路下游，静息状态下，NF-B与其抑制分子IB-结合存在于细胞质中[23],当被某些细胞因子或化疗药物激活时，PI3K/Akt信号通路上的Akt蛋白发生磷酸化，促使下游IB-发生磷酸化并与NF-B解离，NF-B激活进而移位进入细胞核内，并与与ABCB1b启动子结合，激活ABCB1b基因的转录、扩增，诱发P-gp的过度表示出。ZhenL等[24]通过研究大肠癌细胞株Caco-2对阿霉素耐药的机制发现，通过抑制NF-B通路降低MDR1和COX-2的表示出可增加Caco-2对阿霉素的敏感性。3.3缺氧诱导因子〔HIF〕缺氧诱导因子〔hypoxiainduciblefactor,HIF〕是缺氧应答的全局调控性因子，介入肿瘤血管构成、细胞增殖、细胞转移及浸润的调控。MDR1基因加强子上存在一个HIF-1结合区域，MDR1基因对于缺氧很敏感，当机体组织细胞处于缺氧状态时，MDR1基因表示出显着增高，且缺氧环境中HIF可使野生型p53显着升高，而对突变型p53无作用，使细胞不能如期凋亡，并增加了MDR1基因的转录。研究发现，缺氧诱导后人结肠癌细胞株LoVo中HIF-1、P-gp表示出明显上升，而抑制HIF-1后P-gp的表示出明显降低[25].研究发现，通过激活AMPK信号通路下调HIF-1，能够提耐药株对化疗药物的敏感性[26],而沉默HIF-2后VEGF表示出下降，细胞凋亡增加[27].除此之外，细胞因子异常、凋亡通路失敏、DNA损伤修复加强等可以导致肿瘤细胞对化疗不敏感。研究表示清楚，姜黄素可通过抑制STAT3信号通路，降低P-gp表示出，以提高人结肠癌耐药细胞株对奥沙利铂的敏感性[28].引起肿瘤MDR的机制种类繁多，大多数机制均通过各种途径诱导P-gp蛋白发挥的药物外排功能，因而P-gp为肿瘤产生MDR的最重要因素。蛋白激酶C〔PKC〕激活可促进P-gp表示出；药物刺激产生的活性氧〔ROS〕能够通过脯氨酰羟化酶激活HIF,促进HIF-1对P-gp的上调作用；ET-1或TNF-长时间作用可诱导P-gp的表示出。研究MDR的构成机制，对研究新的肿瘤MDR断定标准以及有效逆转肿瘤细胞MDR具有重要意义。并为进一步开发新一代化疗药及MDR逆转药指明了新方向。【以下为参考文献】[1]HeJ,ChenWQ.Chinesecancerregistryannualreport[M].Be-jing:MilitaryMedicalSciencePress,2020:28-31.[2]EbertB,SeidelA,LampenA.PhytochemicalsinducebreastcancerresistanceproteininCaco-2cellsandenhancethetransportofbenzo[a]pyrene-3-sulfate[J].ToxicolSci,2007,96〔2〕:227-236.[3]ChenJ,XuZY,WangF.AssociationbetweenDNAmethylationandmultidrugresistanceinhumangliomaSHG-44cells[J].MolMedRep,2021,11〔1〕:43-52.[4]YanLH,WeiWY,CaoWL,etal.OverexpressionofCDX2ingas-triccancercellspromotesthedevelopmentofmultidrugresistance[J].AmJCancerRes,2021,5〔1〕:321-332.[5]YanLH,WeiWY,CaoWL,etal.OverexpressionofE2F1inhu-mangastriccarcinomaisinvolvedinanti-cancerdrugresistance[J].BMCCancer,2020,14〔1〕:904-914.[6]LiuL,ZuoLF,GuoJW.ABCG2geneamplificationandexpressioninesophagealcancercellswithacquiredadriamycinresistance[J].MolMedRep,2020,9〔4〕:1299-1304.[7]CaoSQ,LiP,YinTY,etal.Multidrugresistanceofhepatocellularcarcinomadrug-resistantcelllineBel7402/5-FU[J].WorldChineseJournalofDigestology,2020,2:135-139.[8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