IMP3、IGF2在人脑胶质瘤中的表达及与预后的关系

IMP3、IGF2在人脑胶质瘤中的表达及与预后的关系谢欣;易韦;于燕妮;陈祎;张著学;杨迎春;文安智;褚明亮IImRNA3(insulin-likegrowthfactor-mRNA-bindingpro?tein3,IMP3)及胰岛素样生长因子-2(Insulin-likegrowthfactor-2,IGF217120IMP3、IGF2Ki-67IMP3、IGF2Ki-67;Kaplan-MeierCoxIMP3、IGF2Ki-67P<0.05)IMP3、IGF2Ki-67<0.05).Spearman,IMP3、IGF2Ki-67IMP3IGF2P<0.05).Kaplan-MeierIMP3、IGF2(P<0.05).CoxKi-67<0.05)IMP3IGF2ToinvestigatetheexpressionofIMP3andIGF2andtheirinfluenceontheprognosisofhu?manbrainglioma.MethodsExpressionofIMP3,IGF2andKi-67proteinwasexaminedusingS-Pimmunohistochemsit?ryin171casesofgliomasand20casesofnormalbraintissues.Kaplan-MeierandmultivariateanalysisofVariancewereusedtoanalysisthesurvivalrateofpatientswithgliomas.ResultsPositiveExpressionlevelsofIMP3,IGF2andKi-67ingliomatissueweresignificantlyhigherthanthoseinnormalbraintissue(bothP<0.05).TheexpressionlevelsofIMP3,IGF2andKi-67werepositivelycorrelatedwiththepathologicstage(P<0.05).Meanwhile,therewasasignificantlyposi?tivecorrelationbetweenIMP3andIGF2(rs=0.203,P<0.05).FurtheranalysisoftheresultsshowedthatbothIMP3andIGF2positiveexpressionlevelsweresignificantlyassociatedwithdecreasedoverallsurvival(bothP<0.05).Moreover,theexpressionofIMP3andIGF2-positivitywasapoorprognosticindicatorforoverallsurvival.HistologicalgradingandexpressionofIMP3,IGF2andKi-67weretheindependentriskfactorsofprognosisofgliomas(bothP<0.05).Conclu-sion:IMP3andIGF2contributetotheprogressionofgliomasandinfluencetheprognosisofpatientswithgliomasandthedetectionofIMP3andIGF2maybehelpfultoevaluatethecourseofdiseaseandprognosis.Theymightbepossiblenoveltargetsformoleculartreatmentofgliomas.【期刊名称】《中国神经精神疾病杂志》【年(卷),期】2015(041)012【总页数】5页(P710-714)【关键词】人脑胶质瘤;免疫组化;IGF2;IMP3;Ki-67【作者】谢欣;易韦;于燕妮;陈祎;张著学;杨迎春;文安智;褚明亮【作者单位】贵州省人民医院病理科贵阳550002;贵州省人民医院病理科贵阳550002;贵州医科大学病理学教研室;贵州省人民医院病理科贵阳550002;贵州省人民医院病理科贵阳550002;贵州省人民医院病理科贵阳550002;贵州省人民医院病理科贵阳550002;贵州省人民医院病理科贵阳550002【正文语种】中文【中图分类】R739.41脑胶质瘤约占全部颅内肿瘤40%～50%［1］。成人发病率约为3/10万～6/1055［2］。因其早期就已呈浸润性生长并向周IImRNA3（insulin-likegrowthfactor-IImRNA-bindingprotein3IMP3）mRNAVICKZ［3］成员，其在胚胎早期组织中高度表达，但于成人正常组织中表达极低。胰岛素样生2（Insulin-likegrowthfactor-2，IGF2）是一种胚胎生长因子，在胚胎时期高表达，出生后随即降低甚至消失［4］。在肿瘤发展中，IMP3IGF-IImRNAIGF-IImRNA［5］。研究表明，IGF2IMP3显改变，仅在翻译水平上有所提高［6］。Ki-67IMP3、IGF2Ki-67IMP320081201312171105666～75482007WHO）77（III-IV）942012年至2013年临床胶质瘤患者65例临床资料进行随访，入组标准：胶质瘤确诊胶质瘤，同时患有其他系统严重疾病；胶质瘤组织石蜡标本过小的病例。随访内容包括：一般情况，临床症状，术后是否接受放疗、化疗，是否复发及复发后是否继续治疗。本实验获医学伦理委员会批准。S-PIMP3IGF2Ki-67IMP3（工作浓度1:100）IGF2（1:100）Ki-671100）PBSIMP3IGF20（阳性）1（中等强度）2（强阳性）3110%～50250%～753754（-），3～4（+），5～6（++），＞6（+++），根据结果＜4Ki-6720155655411SPSS19.0χ2SpearmanKaplan-MeierCoxα=0.05。IMP3、IGF2Ki-67IMP3、IGF2、Ki-67在20例非瘤脑组织中均有少量表达，三者在171例胶质瘤组织中阳性表达均明显高于非瘤脑组织中的阳性表达（χ2=5.326，χ2=7.425，χ2=5.326，P均＜0.05）。IMP3、IGF2Ki-67IMP3、IGF2Ki-67（rs=0.522，rs=0.301，rs=0.538，P0.05），在低级别和高级别组中的表达差异均有统计学意义（χ2=18.93，χ2=4.395，χ2=16.19，P0.05，见表1）。IMP3、IGF2Ki-67表达强度间的相关性分析Spearman且IMP3蛋白表达与IGF2蛋白表达水平呈正相关（rs=0.203，P＜0.05）。IMP3和IGF2表达对患者生存期的影响 Kaplan-Meier生存分析显示，65例随访患者中，IMP3、IGF2高表达的患者总生存时间均显著低于低表达患者（Log-rank=10.088，Log-rank=9.958，P均＜0.01，图2A，图2B）。且两者共同高表达的患者生存时间最短，较两者同时低表达者生存时间显著缩短（Log-rank=17.542，P＜0.001），较两者单独高表达差异亦有统计学意义（Log-rank=5.987，Log-rank=5.731，P均＜0.05，图2C）。CoxCox无关，与肿瘤病理分级、IMP3IGF2Ki-67（P0.05，2，表3）。IGF2基因为内源性印记基因，其表达、调控不遵循孟德尔定律，正常情况下多为母源印记［9］，即为父源等位基因表达。其基因的印迹丢失（Lossofimpringting，LOI）已经在肺癌、结肠癌、乳腺癌等多种肿瘤中被发现，在IGF2转基因的小鼠中，这些肿瘤发生率是明显增高的［10］。本研究结果显示，IGF2蛋白在胶质瘤组织中阳性表达较高，明显高于在非瘤脑组织中的表达，且低级别组、高级别组中表达差异明显（χ2=4.395，P＜0.05），与此同时，Spearman相关性分析也显示，IGF2蛋白阳性程度与胶质瘤级别呈明显正相关（rs=0.301，P＜0.05），这与王文斐等［11］的研究结果相一致，进一步提示IGF2蛋白的表达随肿瘤恶性程度的增高而增高，与胶质瘤的病理级别及肿瘤的发展密切相关，充分说明了IGF2对胶质瘤的发生、发展发挥一定的作用。IMP3基因编码产物可通过结合目的信使RNA如ACTB（β-Actin），IGF-2，MYC等调控RNA的转录以及转录后控制［12］。目前已有研究者在肺癌，宫颈鳞状细胞癌，肝细胞癌［13-15］等肿瘤组织中检测出IMP3的高表达。本研究亦显示，IMP3蛋白在胶质瘤组织呈高表达，明显高于非瘤脑组织中的阳性表达（χ2=5.326，P＜0.05），在低级别组与高级别组中的表达有显著差异（χ2=18.93，P＜0.001），提示IMP3在胶质瘤恶性增殖过程中起着重要作用，与胶质瘤的恶性转化有关，恶性程度越高其表达越强。据此认为，在胶质瘤的临床病理中，IMP3蛋白的检测有助于其临床辅助诊断。作IMP3与IGF2相关性分析发现，两者呈明显正相关，这在Suvasini等［6］研究的基础上，进一步佐证IMP2激活IGF2mRNA的机制。Ki-67是一种核增殖抗原，本研究拟引用Ki-67作为肿瘤核增殖情况的判断指标。结果显示Ki-67的表达很好的反应了胶质瘤的增殖状态，其与胶质瘤恶性程度呈明显著正相关（rs=0.538，P＜0.01），这与江晓珍等［16］研究结果相一致。同时，Spearman相关分析显示，IMP3、IGF2分别与Ki-67的表达水平呈明显正相关（rs=0.310，rs=0.228，P均＜0.05），从而推测IMP3及IGF2蛋白的表达在肿瘤细胞核增殖中发挥重要作用。胶质瘤术后易复发，预后不甚满意。随着对胶质瘤发生和进展相关的细胞信号传导通路的研究，小分子靶向药物治疗也逐渐被推上医疗前线。目前在GBM（glioblastoma）的临床靶向治疗领域中，贝伐株单抗被列为较为重要的药物应3～4［17］，Kaplan-MeierIMP3IGF20.01）IMP3IGF20.05）Cox（P0.05）。这些均充分说明IMP3IGF2Ki-67综上所述，IMP3和IGF2蛋白与胶质瘤的病理分级、肿瘤细胞增殖及预后关系密切，二者联合检测可能成为胶质瘤生物标记的新指标，可能成为胶质瘤基因治疗的潜在靶点，为临床制定更为合理和有效的治疗方案提供依据。【相关文献】［1］FabiA，MetroG，RussilloM，etal.Treatmentofrecurrentmalignantgliomaswithfotemustinemonotherapy:impactofdoseandcorrelationwithMGMTpromotermethylation［J］.BMCCancer，2009，31（9）:101.［2］AdairJE，BeardBC，TrobridgeGD，etal.ExtendedsurvivalofglioblastomapatientsafterchemoprotectiveHSCgenetherapy［J］.SciTranslMed，2012，4（133）:133-157.［3］YisraeliJK.VICKZproteins:amulti-talentedfamilyofregulatoryRNA-bindingproteins［J］.BiolCell，2005，97（1）:87-96.［4］MalaguarneraR，BelfioreA.Theemergingroleofinsulinandinsulin-likegrowthfactorsignalingincancerstemcells［J］.FrontEndocrinol（Lausanne），2014，5（5）:10.［5］BeljanPR，DurdovMG，CapkunV，etal.IMP3canpredictaggressivebehaviouroflungadenocarcinoma［J］.DiagnPathol，2012，7（1）:165.［6］SuvasiniR，ShrutiB，ThotaB，etal.Insulingrowthfactor-2bindingprotein3（IGF2BP3）isaglioblastoma-specificmarkerthatactivatesphosphatidylinositol3-kinase/mitogen-activatedproteinkinase（PI3K/MAPK）pathwaysbymodulatingIGF-2［J］.JBiolChem，2011，286（29）:25882-25890.［7］ 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