精细有机合成单元反应与合成设计第四章

第四章烷基化反应第四章烷基化反应

烷基化反应是指在有机化合物分子中的碳、氧、氮等原子上引入烷基的反应，包括引入烷基、烯基、炔基、芳基等。

烷基化还包括在有机化合物分子中的碳、氮、氧原子上引入羧甲基、羟甲基、氯甲基、氰乙基等基团的反应。

通过烷基化合成的醚类、烷基胺类是重要的有机合成中间体，尤其重要的是芳环上引入烃基生成的苯乙烯、乙苯、异丙苯、十二烷基苯等烃基苯，是塑料、医药、溶剂、合成洗涤剂等的重要原料。4.1C-烷基化反应F-C（傅-克）反应FriedelandCrafts1877年发现

有机芳环化合物在催化剂作用下，用卤烷、烯烃等烷基化剂可以直接将烷基接到芳环上，称为C-烷基化反应。4.1.1C-烷基化剂常用的烷基化剂有卤烷、烯烃和醇类等。RI>RBr>RClPhCH2X>R3CX>R2CHX>RCH2X>CH3X

烯烃也是常用的烷基化剂，如乙烯、丙稀、异丁烯等，一般可用三氯化铝做催化剂，也有用三氟化硼、氟化氢等。醇类也可做烷基化剂，但催化剂选用硫酸、氯化锌等。

芳香族化合物与芳杂环化合物都能进行C-烷基化反应。芳香族化合物中的并环与稠环体系，如萘、蒽、芘等，更容易进行烷基化反应。杂环中的呋喃环系、吡咯系在一定条件下，也能进行烷基化反应。

芳环上的取代基对C-烷基化反应影响较大：当环上有烷基等给电子基团时，烷基化反应容易进行；但当环上有-NH2、-OR、-OH等给电子基团时，因为可以与催化剂络合，而降低了芳环上的电子云密度，不利于烷基化反应的进行；当芳环上连有硝基时，烷基化反应不能进行，但硝基苯可做反应溶剂，因为它能很好溶解芳烃和三氯化铝。当环上卤原子、羰基、羧基等吸电子基团时，则不容易进行烷基化反应，此时必须选用包括多量的强催化剂和提高反应温度，才能进行烷基化反应。

烷基进入芳环的位置，应注意在低温、低浓度、弱催化剂、反应时间又较短的条件下，烷基进入的位置遵循亲电取代反应规律。但如不在上述反应条件下，烷基进入的位置往往就缺乏规律。4.1.2催化剂路易斯酸：AlCl3>FeCl3>SbCl5>SnCl4>BF3>TiCl4>ZnCl2质子酸：HF>H2SO4>P2O5>H3PO4>阳离子交换树脂酸性氧化物：SiO2-Al2O3、分子筛、M（Al2O3·SiO2）烷基铝：（1）路易斯酸最常用的是三氯化铝、氯化锌和三氟化硼。

共同特点是都有一个缺电子的中心原子。例如铝原子只有三个外层电子，在三氯化铝分子中的铝原子只有六个外层电子，它能接受电子形成带负电荷的质点，同时使烷化剂转变成活泼的亲电质点。A无水三氯化铝

它是各种付氏反应最广泛使用的催化剂，其熔点为192℃，180℃开始升华。

新制备的升华无水三氯化铝几乎不溶于烃类中，并且对于用烯烃的C-烷化反应没有催化活性。空气中的水汽会使少量AlCl3水解，所以普通的无水三氯化铝中总是含有少量的气态氯化氢。在液态烃中HCl能与AlCl3形成络合物，这个络合物能与烯烃形成烷基阳离子，它是活泼的烷化质点。

无水三氯化铝能溶于许多给电子型溶剂中形成络合物。

这类有机溶剂有硝基苯、二氯乙烷等。许多可溶性的AlCl3-溶剂络合物可用作付氏反应的催化剂。

无水三氯化铝易溶于醇、醛和酮，但所形成的络合物对C-烷化反应没有催化作用或很弱。这类无机溶剂有：SO2、COCl2、CS2、HCN等。

无水三氯化铝与烷化剂或芳烃形成的络合物(红油)是连续烷化的良好催化剂，红油不溶于烷化产物，很容易从烷化产物中分离出来循环使用。其优点是比用三氯化铝副反应少，只要不断补充很少量的三氯化铝就可以保持稳定的催化活性。

无水三氯化铝的优点是价廉易得、催化活性好、技术成熟，是付氏反应使用最广泛的催化剂。

其缺点是有铝盐废液，有时不适用于活泼芳族化合物(例如酚类和芳胺)的C-烷化。因为容易发生副反应。

某些含硫化合物会使无水三氯化铝活性下降。因此，有机原料(例如苯和丙烯等)应预先脱硫。

无水三氯化铝有很强的吸水性，遇水分解会产生氯化氢并放出大量的热，严重时甚至会引起爆炸。无水三氯化铝与空气接触也会吸潮水解，并逐渐结块。使用部分吸潮的无水三氯化铝，即使提高反应温度也很难使反应顺利进行。

工业上，当用氯烷作烷基化试剂时，也可以直接用金属铝作催化剂，而不必用无水三氯化铝，因为烷基化反应中生成的氯化氢，能与金属铝作用生成三氯化铝络合物。在分批操作时常用铝丝，连续操作时可用铝锭或铝球。B三氟化硼

其优点是：可以同醇、醚和酚等形成具有催化活性的络合物，副反应少，可用于酚类的C-烷化。另外，三氟化硼是低沸点(-101℃)的气体，容易从反应物中蒸出，循环利用。缺点是价格较贵，限制了它的应用。它也是活泼的催化剂。

三氟化硼不易水解。在水中仅部分地水解为羟基硼氟酸(HBF3+OH-或BF3·H2O)，后者也是C-烷化和脱烷基的有效催化剂。三氯化硼也是活泼催化剂，但很易水解为硼酸和盐酸，所以使用不便。用烯烃或醇类作C-烷化剂时，也可以用三氟化硼作为硫酸、磷酸和氢氟酸等催化剂的促进剂。C其它路易斯酸

催化剂温和，尤其氯化锌广泛用于氯甲基化反应。ZnCl2、FeCl2和CuCl等酸性卤化物都是温和的催化剂。当反应物比较活泼，用无水AlCl3会引起副反应时，要用这类催化剂。ZnCl2广泛用于芳环的氯甲基化反应。（2）质子酸

强质子酸，例如硫酸、氯磺酸、磷酸、多磷酸、氢氟酸、盐酸、烷基磺酸、芳磺酸、氯乙酸、阳离于交换树脂等都是C-烷化的催化剂。

它们的催化作用是使烯烃、醇、醛和酮等C-烷化剂质子化，转变成亲电质点。质子酸的催化活性次序是：HF＞H2SO4＞H3PO4。A硫酸

硫酸广泛用于以烯烃、醇、醛和酮为烷化剂的烷化反应。其优点是价廉易得、容易掌握。但为了避免芳烃的磺化、烷基化剂的聚合、酯化、脱水、和氧化等反应，必须选用适宜的硫酸浓度。

例如，对于异丁烯要用85~90%硫酸。这时除了C-烷化反应以外，还有一些酯化反应；如果用80%硫酸则主要是聚合反应，也有一些酯化反应，但不发生烷化反应；如果用70%硫酸则主要是酯化反应，不发生烷化和聚合反应。对于丙烯要用96%以上的硫酸。对于乙烯要用接近98%的硫酸，但这足以引起苯和乙苯的磺化。因此，在苯的乙基化时，不宜用硫酸作催比剂。B氢氟酸

无水氢氟酸沸点19.5℃，凝固点-83.5℃，可用作多种付氏反应的催化剂。其主要优点是：

(1)液态HF对于含氮、含氧和含硫的有机物有较高的溶解度，对烃类也有一定的溶解度。另外，HF在这些液态有机物中也有一定溶解度。因此，它既是催化剂，又是溶剂。

(2)不易引起副反应当用AlCl3或硫酸作催化剂会引起副反应时，改用HF是有利的。例如，HF可用作酚类和氨基酚等的C-烷化的催化剂。(3)沸点低当将烃类与HF分层后，残留在烃层中的HF容易蒸出回收利用。HF的消耗量少。

(4)凝固点低可在-30℃或更低的温度下使用。

HF和BF3的络合物也是良好的催化剂。

HF虽然有很多优点，但价格贵、腐蚀性强，并且常常要在压力下操作，因此，HF目前主要用作十二烯与苯制十二烷基苯的催化剂。C磷酸和多聚磷酸

它们是烯烃C-烷化的良好催化剂，也是烯烃聚合和环合的催化剂。100%的磷酸(H3PO4)凝固点42.4℃，在室温时为固体，因此常使用85~89%的含水磷酸或多磷酸。多磷酸是各种磷酸多聚物的混合物。多磷酸是液体，对于许多类型的有机物还是良好的溶剂。

磷酸和多磷酸的优点是它没有氧化性，不会发生芳环上的取代反应。当芳烃分子中含有敏感性基团(例如羟基等)时，比用三氯化铝或硫酸效果好。但是，由于磷酸和多磷酸的价格比三氯化铝的价格贵得多，因此限制了它们的广泛使用。H3PO4-BF3是效果更好的催化剂，它用于丙烯与萘制2-异丙萘。

将磷酸负载在载体上制成固体磷酸催化剂，可用于烯烃的气固相接触催化烷化。例如丙烯和苯制异丙苯，所用的载体可以是硅藻土、硅胶或γ-三氧化二铝等。固体磷酸催化剂中的活性组分是焦磷酸(H4P2O7)，磷酸也有一些催化活性，而偏磷酸(HPO3)则没有催化活性。在200℃时，磷酸大部分脱水为焦磷酸，在300℃大部分脱水为偏磷酸。D阳离子交换树脂

其中最重要的是苯乙烯-二乙烯苯共聚物的磺化物。它们是用烯烃、醇、醛和酮使苯酚C-烷化时特别有效的催化剂。其优点是副反应少，通常不与任何反应物或产物形成络合物，因此可以用简单的过滤法将其从反应物中回收套用。但是它们的应用受到耐热温度的限制，而且失效后不能再生。（3）酸性氧化物某些酸性氧化物是许多气固相接触催化反应的催化剂。SiO2单独使用时，对付氏反应没有或只有很小的催化活性。Al2O3单独使用时虽然比SiO2好一些，但仍不是好的催化剂。SiO2-Al2O3以适当的比例配合，则是付氏反应的良好使化剂。它可以用于烯烃与芳烃的C-烷化、脱烷基、转移烷化、二烷化物的异构化，以及酮的合成和脱水环合等反应。

硅铝催化剂可以是天然的，例如沸石、硅藻土、膨润土和铝矾土等。另外，也可以是合成的。工业硅铝催化剂通常含右85~90%SiO2和15%Al2O3。

硅铝催化剂中也可以添加Cr2O3、MgO、Mo2O3、ThO3、WO3、ZrO等金属氧化物，以调整其催化活性和选择性。近年来开发研究较多的是分子筛催化剂。

一般认为硅铝催化剂的活性组分是HAlSiO4，它负载在非活性的SiO2上，只有在表面上的H+才是有效的。当催化剂的表面积增加时，表面上的H+的浓度增加，即活性增加。

硅铝催化剂的优点是容易再生、可重复使用，基本上不产生废液。大量用于石油化学工业。（4）烷基铝酚铝（Al（OC6H5）3）苯胺铝（Al（NHC6H5）3）

这是用烯烃作C-催化剂时的一种特殊催化剂。其特点是能使烷基有选择地进入芳环上氨基或羟基的邻位。烷基铝与三氯化铝相似，其中铝原子也是缺电子的，烷基铝的催化作用还不十分清楚。

酚铝(C5H5O)3Al是苯酚邻位C-烷化的催化剂，它是由铝屑在大量苯酚中加热而制得的。苯胺铝(C5H5NH)3Al是苯胺邻位C-烷化的催化剂，它是由铝屑在大量苯胺中加热而制得的。4.1.3C-烷基化反应历程

催化剂的作用是使烷基化剂强烈极化为活泼的亲电质点，这种亲电质点进攻芳环生成s络合物，再脱去质子而变为最终产物。

工业上傅-克烷基化反应最常用的烷基化剂是烯烃和卤烷，其次是醇、醛和酮。

三氯化铝与氯化氢形成络合物后，其质子与烯烃的加成遵循马氏规则。

因此，在用烯烃作C-烷化剂时，总是引入带支链的烷基。例如，丙烯和苯生成异丙苯，异丁烯和苯生成叔丁基苯。从上述反应历程可以看出，这类反应形式上是加成反应，但是在历程上则是亲电取代反应。

用卤烷作烷化剂所用的催化剂主要是无水三氯化铝，其次是氯化锌。三氯化铝的催化作用是它先与卤代烷生成分子络合物、离子对、离子络合物或烷基阳离子。然后，这些亲电质点再与芳环生成σ-络合物。最后，σ-络合物脱质子而在芳环上引入烷基。

用醇作烷化剂时，醇首先与催化剂提供的质子结合成质子化醇，后者再解离成烷基阳离子和水。

质子化醇和烷基阳离子都是亲电质点，可对芳环发生C-烷化反应。（1）C-烷基化是串联反应

要得到单烷基苯，必须控制反应原料苯与烷基化剂的用量比，一般使苯过量很多。

另外，催化剂和反应温度的选择，对于多烷基苯的生成量也有重要影响。

随着苯环上烷基数目增多，空间效应也增加，这会使进一步烷化的速度减慢。（2）C-烷基化是可逆反应

烷基苯在强酸催化剂存在下能发生烷基的转移和歧化，即苯环上的烷基可以从一个位置转移到另一个位置，或者烷基可以从一个分子转移到另一个分子上。（3）烷基可能发生重排反应C-烷基化反应中的烷基正离子可能重排成较为稳定形式的烷基正离子。最简单的例子是以1-氯丙烷与苯反应时，得到的并不全是正丙苯，而是正丙苯和异丙苯的混合物，而且后者生成更多。烯烃是最价廉易得的C-烷化剂，它的应用范围很广。4.1.4烯烃对芳环的C-烷化

工业上进行烷化反应的方法有液相法和气相法两类。液相法的催化剂呈溶液状态参加反应，液态苯和气态烯烃(如乙烯、丙烯)或其他液态烷基化剂在催化剂作用下，完成烷基化反应。液相法用的催化剂有路易斯酸和质子酸。气相法是使气态苯和气态烷基化剂在一定的温度和压力下，通过固体酸催化剂，如磷酸-硅藻土，BF3–

γ-Al2O3。异丙苯异丙苯最初用作汽油的添加剂，现在是生产苯酚和丙酮的重要中间体。异丙苯是由丙烯和苯制得的，所用的苯要预先脱硫，以免影响催化剂的活性。丙烯和苯的C-烷化是可逆的连串反应。

工业上丙烯和苯的连续烷基化用液相和气相两法均可生产。目前使用的催化剂有两种，即无水三氯化铝和固体磷酸。

用AlCl3催化剂时，反应在液相进行(95~100℃，0.2~0.6MPa)，当丙烯和苯的摩尔比为1：6~7时，烷化液中约含异丙苯30~35%、多异丙苯10~15%，其余的是苯，即异丙苯和多异丙苯的重量比约为3：1。

用固体磷随催化剂时，反应在气-固相进行(250~350℃、0.3~1.0MPa)，副产物多异丙苯很少，异丙苯和多异丙苯的重量比可达20：1。

三氯化铝催化法的优点是：操作压力不高、副产的多异丙苯可送回烷化器，它由于脱烷基和转移烷化可转变为异丙苯，烷化液中多异丙苯的含量并不增加。按消耗的苯计算，异丙苯的收率可达的95~96%。此法的缺点是反应过程中放出少量氯化氢，在烷化液的中和、洗涤时生成氢氧化铝絮状物，不易处理。目前此法己较少发展。

固体磷酸催化法的特点是：只副产很少的多异丙苯，但是多异丙苯不能送回烷化器。按消耗的苯计算，异丙苯的收率只有90～93%。多异丙苯也可在另外的烷化器中转变为异丙苯，这时异丙苯的总收率也可达95～96%或更高。副产的多异丙苯也可用于制间异丙基苯酚和间苯二酚。

缺点是需要耐高压设备。但是，与三氯化铝法相比，则具有许多优点。例如，催化剂消耗少，不产生氯化氢，对原料苯的含水量要求不那么严格等。目前，国外新建厂多采用固体磷酸催化法。

十二烷基苯是生产合成洗涤剂十二烷基苯磺酸钠的中间体。2.高级烷基苯

聚四丙烯是由丙烯四聚而制得的，它价廉易得。但用这种烯烃制得的最终产品是异十二烷基苯磺酸钠，含有较多的支链，其洗涤废水很难生物降解，造成水体污染，各国已相继禁用。1964年，各国相继改用直链十二烷基苯磺酸钠。

以正十二烯烃为原料，采用HF或三氯化铝为催化剂，进行烷基化反应，再用三氧化硫或发烟硫酸为磺化剂，磺化，中和得到产物。

间异丙基甲苯经氧化-酸解可制得间甲酚，它是重要的农药中间体。在甲苯的异丙基化时，为使邻、对异丙基甲苯能异构化为较稳的间异丙基甲苯，在工业上采用三氯化铝与多异丙基甲苯的络合物作催化剂。

在60℃，反应已有足够的速度，但为了同时完成异构化，要求在100℃左右反应。

3.异丙基甲苯

烷化液中约含混合异丙基甲苯55%、二异丙基甲苯19%、三异丙基甲苯3%、未反应的甲苯20%以及少量的芳烃杂质和焦油物。

混合异丙基甲苯中含间位60%～65%，对位30%～35%，邻位3%以下。

由丙烯与萘进行烷基化制得。它经氧化、酸解可制得2-萘酚和丙酮。此法克服了萘的磺化-碱熔法制2-萘酚工艺落后、废液多的缺点。美、日已建厂生产，但对原料萘的含硫量要求很严。适用于萘的异丙基化的催化剂有入AlCl3、AlCl3与二异丙萘的络合物、BF3-H3PO4、固体磷酸、硅酸铝、90～95%硫酸、硫酸-活化蒙脱土等。4.2-异丙萘

这类烷化反应一般是在常压下液相中进行的。常用的催化剂是浓硫酸、强酸性阳离子交换树脂、活性白土和BF3-乙醚络合物。也可以用磷酸、氯化氢、三氯化铝和硅酸铝等催化剂。用上述催化剂时，烷基主要进入酚羟基的对位。5.烷基酚为了减少多烷基化副反应，一般要用不足量的烯烃。

若使烷基择优地进入酚羟基的邻位，需要改用其它类型的催化剂。例如，异丁烯和苯酚在苯酚铝催化剂的作用下，在约220℃和2MPa左右反应，主要得到邻异丁基苯酚。

用此法制得的重要产品是2，6-二乙基苯胺。它是重要的农药中间体，国外已有万吨级装置。为了将乙基引入到苯环上氨基的两个邻位，要用乙烯作C-烷化剂，并且用苯胺铝或二乙基氯化铝作催化剂。单独用苯胺铝时，收率只有87%，改用二乙基氯化铝作催化剂，收率可达97.9%，并可缩短反应时间、降低高压釜的操作压力。6.烷基苯胺

用氯烷对芳环的C-烷化在工业上应用较少，因为氯烷不如相应的烯烃价廉易得。4.1.5卤烷对芳环的C-烷化

这种反应常在液相中进行，与前述用烯烃液相烷基化方法相似，主要的区别是在生成烷基芳烃的同时，会释放出氯化氢。工业上可用铝锭或铝球放入烷基化塔内，而不直接使用无水氯化铝。

一般，反应器是采用搪瓷或搪玻璃或其他耐腐蚀材料衬里。4.1.6醇、醛和酮的C-烷化

醇、醛和酮是弱烷化剂，它只适用于活泼芳族化合物(例如苯胺、苯酚和萘等)的C-烷化。

常用的烷基化催化剂有路易斯酸(三氯化铝、氯化锌)和质子酸(硫酸、磷酸、盐酸)等。用醇、醛或酮类进行烷基化反应还同时有水生成。（1）用醇的C-烷化（2）用醛的C-烷化（3）用酮的C-烷化反应实例：（1）用卤烷的烷基化反应——长碳链烷基苯的合成：十二烷基苯催化剂：AlCl3、HF重排（2）用烯烃的烷基化反应催化剂：AlCl3-HCl,BF3or载于硅藻土上的H3PO4苯过量（3）用醇的烷基化反应（4）用醛酮的烷基化反应

在一个饱和碳原于上，若连有某些不饱和官能团如硝基、羰基、氰基、酯基或苯基时，与该碳相连的氢都具有一定的酸性。换句话说，这个饱和碳原子由于这些不饱和基团的存在而被致活了，故这类化合物被称为活泼亚甲基化合物。二、活泼亚甲基化合物的碳烷基化反应——强碱催化影响活性亚甲基碳原子烷基化的因素：（1）碱和溶剂的选择：醇钠最常用。（2）一烷基化和二烷基化反应：一取代还是二取代，由亚甲基化合物与卤代烃活性和反应条件来定。（3）烷基化反应中的副反应：——乙酰乙酸乙酯——丙二酸酯三、炔烃的烷基化反应4.2N-烷基化反应

氨基上的氢原子被烷基取代，或者通过直接加成而在氮原子上引入烷基的反应叫N-烷基化反应。这是生成脂肪族和芳香族的伯、仲和叔胺的主要方法。

烃化剂的种类很多，常用的烃化剂主要有：

(1)卤烷例如氯甲烷、碘甲烷、氯乙烷、溴乙烷、氯乙酸和氯苄等。

(2)酯类如硫酸的二甲酯和二乙酯、苯磺酸和对甲苯磺酸的甲酯和乙酯、磷酸的三甲酯和三乙酯等。

(3)醇类和醚类例如甲醇、乙醇、正丁醇、十二碳醇、二甲醚和二乙醚等。

(4)环氧化合物例如环氧乙烷。环氧丙烷等。4.2.1N-烷基化剂(5)烯烃和炔烃例如乙烯、丙烯、长链-烯烃、丙烯腈、丙烯酸甲酯和乙炔等。

(6)羰基化合物例如甲醛、乙醛、丁醛、苯甲醛、丙酮和环已酮等。前三类烃化剂是发生取代反应的烃化剂。环氧化合物、烯烃和炔烃是发生加成反应的烃化剂。羰基化合物是发生脱水缩合反应的烃化剂。

硫酸的中性酯(例如硫酸二甲酯)是最活泼的烃化剂；其次是各种卤烷(以碘烷最活泼)；醇和醚则是不活泼的弱烷化剂。在前三类烃化剂中：4.2.2用醇类的N-烷化

因为醇类比其他烷化剂价廉易得，所以此法广泛用于苯胺和甲苯胺类的N-烷化。由于醇类是弱烷化剂，而芳胺的碱性也比较弱，所以这类烷化过程都需要相当高的反应温度，并且要用催化剂来加速反应。

醇类的N-烷化过程一般是在高压釜中和200~230℃下，在液相进行的。最常用的催化剂是浓硫酸。此外，也可以用三氯化磷、芳磺酸、脂肪胺或碘作催化剂。应该指出，在液相N-烷化时，如果反应温度太高，则引入的烷基会从氨基氮原子上转移到芳环上氨基的对位或邻位碳原子上，主要得到C-烷化产物。胺类用醇的烷基化是连串反应，又是可逆反应。

用醇类进行N-烷化时，在个别情况下，还需要采用气固相接触催化烷化法。一般使胺和醇的蒸气在高温280～500℃左右通过氧化催化剂（如SiO2、Al2O3

、TiO2等。）

此外，碳原子数为8～18的长碳链脂肪族伯胺也能用低级醇如甲醇或乙醇进行烷基化，生成仲胺或叔胺：

这类烷基化反应可在液相进行，常用的催化剂是的Cu-Cr或Cu-Cr-Ba的氧化物——阿德金催化剂。

这种叔胺也可从二甲胺和高级(C11～C18)醇进行制备：4.2.3用卤烷的N-烷基化

卤烷是N-烷基化常用的烷基化剂，其反应活性较醇为强。当需要引入长碳链的烷基时，由于醇类的反应活性随碳链的增长而减弱，此时就需选用卤烷作烷基化剂。此外，对于较难烷基化的胺类，如芳胺的磺酸或硝基衍生物，也要求采用卤烷作烷基化剂。

分子量小的卤烷的反应活性比分子量大的卤烷更强些。如果烷基不同，则不同卤烷的反应活性由大到小的顺序为RI、RBr、RCl、RF。因此为了在胺中引入长碳链烷基，有时就要选用溴烷。碘烷的价格较贵，只限于实验室使用。如果卤素相同，则伯卤烷的反应最好，仲卤烷次之，而叔卤烷常常会发生严重的消除反应，生成大量的烯烃，因此不宜直接采用叔卤烷，以防止发生消除副反应。

芳香族卤代烃的反应活性较卤烷要差，烷化反应较难进行，往往要在强烈的反应条件(高温，催化剂)下或在芳香环上有其他活化取代基存在时，方能顺利进行。此时常用的催化剂是铜盐如甲胺用氯苯烷基化的反应是在高温和高压下进行：

当芳香族卤代烃的邻位或对位有强烈吸电子取代基时，则烷基化还是比较容易发生的。

硫酸酯、芳磺酸酯和磷酸酯等强酸的烷基酯都是活泼的N-烷化剂。这类烷化剂的沸点都很高，N-烷化反应可在常压和不太高的温度下进行。酯的用量一般不需要过量太多，而且副反应少。但是，酯的价格比相应的醇或卤烷贵得多，所以它们主要用于制备价格贵、产量小的烷化产物。4.2.4用酯类的N-烷化硫酸酯与胺类烷基化的反应通式如下：

硫酸酯中最常用的是硫酸二甲酯，但它的毒性极大，能通过呼吸道及皮肤接触使人体中毒。醇活性弱，强酸(HX,H2SO4,H3PO4)催化，高温(200℃)，价廉：甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇——活泼胺卤烷活性高，价格较高，不可逆反应，生成卤化氢（成盐），加碱（氢氧化钙，氢氧化钠，碳酸钠）中和—引入长碳链烷基，不活泼胺或季胺化强酸的酯类(RO)3PO,(RO)2SO2——活性强，价格最高，有毒脂肪胺>卞胺>芳胺小结

环氧乙烷是活泼的烷化剂，它容易与氨基氨原子上的氢发生加成反应，在氮原子上引入羟乙基，故又称羟乙基化。4.2.5用环氧乙烷的N-烷化

环氧乙烷的沸点较低(10.7℃)，其蒸气与空气的混合物的爆炸范围很宽，空气含量为3%～98%时都在爆炸范围内，所以在通环氧乙烷前后，务必用氮气置换容器内的气体。

环氧乙烷与20%-30%的氨水反应，首先生成2-氨基乙醇（1-乙醇胺）。

由于一乙醇胺的氨基上仍有氢原子，还可与环氧乙烷反应生成二乙醇胺，再进一步反应生成三乙醇胺。与氨反应

这是工业上生产三种乙醇胺的方法，其中以何者为主，取决于原料配比和反应条件。三种乙醇胺均为无色粘稠液体，有碱性，溶于水和乙醇。它们均能吸收酸性气体，可用于工业气体的净化，以及用于制造洗涤剂等。例如：杀菌剂十三吗啉（Tridemorph）的合成：4.2.6用烯烃的N-烷化

用烯烃的N-烷化是亲电加成反应。如果烯烃分子中没有活化基团，N-烷化反应很难进行。但是，如果在双键的α位连有吸电子基，例如氰基、羰基、羧基或羧酸酯基等，使双健的另一个碳原子(β碳原子)带有部分正电荷，则容易与胺类发生亲电加成反应。最常用的烯烃是丙烯腈和丙烯酸甲酯。

与卤烷、环氧乙烷和硫酸酯相比，烯烃衍生物的烷基化能力较弱，常需加入酸性或碱性催化剂。酸性催化剂有乙酸、硫酸、盐酸、对甲苯磺酸等；碱性催化剂有：三甲胺、三乙胺等。胺与烯烃加成反应是一个连串反应，可得到仲胺和叔胺。烯烃衍生物丙稀睛，丙烯酸，丙烯酸酯——活性弱，需加催化剂，酸性（HAc,HCl,H2SO4）或碱性（三甲胺，三乙胺）环氧化物环氧乙烷，环氧氯乙烷等——活性强（酸碱催化开环），爆炸（用量为理论量的30～50％，通N2）小结

氨或胺类化合物和许多醛或酮可发生还原性烷基化，即伴随有还原反应的烷基化反应。4.2.7醛酮的N-烷基化——缩合还原型N-烷基化反应

RCHO+NH3RCH=NHRCH2NH2RCHORCH2N=CHR还原剂加成消除加成加成消除还原剂还原剂RCH2NHCH2RRCHO(RCH2)3N

还原烷基化可在催化加氢条件下进行，防老剂4010NA的工业制备便是如此。

用各种烷基化剂进行N-烷基化反应时，往往得到伯、仲、叔胺的混合物。分离这些胺类混合物的方法可区分为物理法和化学法。

4.2.8N-烷基胺类混合物的分离

若各组分的沸点相差不够大，而且又能和水形成共沸物，所以这种混合物要用特殊的精馏方法(加压精馏和萃取精馏)才能达到分离目的。(1)物理法利用产物的沸点差异进行分离。若各组分的沸点相差较大，可以采用精馏方法加以分离。

对于用物理法不能分离的胺类混合物，可以改用化学法加以分离；这种方法虽要消耗一定的化学原料，成本较高，但往往可以制得纯度较高的烷基胺。(2)化学法

伯、仲胺可与光气反应，叔胺不反应，100℃下稀酸中伯胺水解，最后伯胺生成的二芳基脲在碱性下用过热蒸汽水解，得到伯胺。

如：

醇羟基或酚羟基上的氢原子被烃基取代而生成二烷基醚、烷基芳基醚或三芳基醚的反应叫作O-烷基化。4.3O-烷基化反应

芳环上的羟基一般不够活泼，所以需要使用活泼的烷基化剂，例如氯甲烷、氯乙烷、氯乙酸、氯苄、硫酸酯、对甲苯磺酸酯和环氧乙烷等。只有在个别情况下，才使用甲醇和乙醇等弱烷基化剂。

此类反应比较容易进行，一般只要将所用的酚先溶解于稍过量的苛性钠水溶液中，使它形成酚钠盐，然后在不太高的温度下加入适量卤烷，即可得到良好的结果。当使用沸点较高的卤烷时，则需在压热釜中进行。4.3.1用卤烷的O-烷基化

对于某些活泼的酚类，也可以用醇类作烷基化剂。

硫酸酯和芳磺酸酯虽然价格较贵，但是它们都是高沸点的活泼烷化剂，可以在高温和常压下使用。对于产量小、产值高的产品，常常使用这类烷化剂。4.3.2用酯类的O-烷化

用醇类作O-烷化剂时，反应是在大量浓硫酸存在下进行的。可能是醇先与浓硫酸作用生成酸性硫酸酯，然后酯再与醇作用生成醚。例如：