神经内科-肌肉接头和肌肉疾病的诊疗

神经-肌肉接头

和肌肉疾病骨骼肌的解剖6乙酰胆碱受体：跨膜糖蛋白，5个亚单位组成，一个受体能结合2个Ach分子。结合后通道开放，引起钠内流和钾外流。乙酰胆碱受体骨骼肌疾病临床特征肌肉疲劳或无力肌肉萎缩肌肉疼痛肌肉痉挛或强直肌肉假性肥大疾病临床分类

神经肌肉接头传递障碍疾病：突出前膜：Lambert-Eaton综合征、肉毒中毒、

高镁血症、氨基糖苷类药物；

突出间隙：有机磷中毒

突触后膜：重症肌无力肌肉本身疾病：肌细胞膜电位异常：周期性瘫痪，强直性肌营

养不良、先天性肌强直能量代谢障碍：线粒体肌病肌细胞膜内病变：各种肌营养不良、多发性肌炎、代谢性肌病（脂质沉积型肌病、糖原沉积症等）重症肌无力

myastheniagravis(MG)教学要求

掌握：重症肌无力的发病机制、临床表现、诊断和治疗

原则基本掌握：Lambert-Eaton综合症的临床表现了解：重症肌无力和Lambert-Eaton综合症的电生理特点拓展;重症肌无力的研究进展MyastheniaGravis(MG)指主要由乙酰胆碱受体抗体（AchRAb）介导细胞免疫依赖、补体参与、主要累及神经肌肉接头(NMJ)突触后膜乙酰胆碱受体(AchR)的自身免疫性疾病。ThemainfeatherofMGusuallyreferredtosimplyasmyasthenia,isafluctuatingweaknessofcertainvoluntarymuscles,perticularlythoseinnervatedbymotornucleiofthebrainstemandspinalcord:ocular,chewing,facial,throat,tongueandlimb.Manifestweakeningduringcontinuedactivity,quickrestorationofpowerwithrest.HistoricalNote

1672英国Willis描述了一个具有”肌疲劳现象”的患者。1895年德国Jolly描述了2例典型病例，重复刺激运动神经产生肌疲劳－肌无力反应，首次命名为重症肌无力

（myastheniagravis，MG）1901年德国神经病学家HermannOppenheim首次提出MG与胸腺异常相关1934年MaryWalker提出使用胆碱酯酶抑制剂溴吡斯的明治疗MG。1937年Blalock首次提出切除胸腺治疗MG。1958年美国Osserman临床分型,1971年改良1960年SimpsonandNastuck提出MG为自身免疫性疾病。1973年MG动物模型制作成功(experimentalautoimmuneMG,EAMG）

Fambrough等证实突触后膜AChR数量明显减少，证实了病变部位，主要由AChR-ab介导的自身免疫性疾病,为以后的胆碱酯酶抑制剂治疗和免疫治疗提供了证据。2000年美国MG学会提出了基于定量测试的临床分型（MGFA临床分型）与定量评分（quantitativeMGscore,QMG）2001年，发现

AChR-ab阴性患者出现抗MuSK抗体等其他抗体，提示：MG可由非AChR的其他抗原所致自身免疫肌病证据1）AchR主动免疫动物，EAMG动物模型2）被动免疫。3）MG患者血中AchRAb升高4）与胸腺异常有关5)合并其他自身免疫性疾病病因及发病机制MG诱发起始部位：胸腺(thymus)；then：骨髓、淋巴结约90%患者并发胸腺异常-胸腺增生(thymushyperplasia)80%、胸腺瘤（thymoma）15%；胸腺切除(thymectomy)有效；分子模拟学说（molecularmimicry）：特定的遗传素质下，由于病毒或其他非特异性因子感染胸腺后，可使其上皮细胞变成具有新的抗原决定簇的“肌样细胞”，与骨骼肌上的AchR的抗原性相似，其刺激免疫系统产生的AchR-Ab可与胸腺及骨骼肌上AchR发生免疫应答，使AchR大量破坏，导致骨骼肌NMJ传递障碍而产生肌无力

病理改变肌纤维：变化不明显，有时见到散在肌纤维坏死，淋巴细胞浸润。神经肌肉接头：病变明显，突触后膜皱褶丧失或减少，间隙加宽，免疫电镜可见突触后膜上有免疫复合物沉积。胸腺：80%患者胸腺增生，10-20%合并胸腺瘤，为淋巴上皮细胞型。Clinicalmanifestation临床表现：一般资料患病率：5-15/10万，发病率为0.2-0.5/10万。发病年龄：任何年龄，10岁：占10％。两个高峰，第1高峰：20-30岁，女性多；第二高峰：50-60岁，男性较多。胸腺瘤多见于50岁以后的男性。起病：隐袭、亚急性诱发和加重因素：精神负担)(emotionalupset)，情绪障碍，感染(respiratory)，接种疫苗，月经期、妊娠或产褥期，全麻。哪些肌肉易感？extraocularmusclesfacialmuscleschewingmusclethroatmuscletonguemuscleneckmuscleslimbproximalmusclesbreathingmuscle平滑肌和心肌不受累眼外肌(extraocularmuscles)Initialmanifestationin50％ofthecases，eventuallyinmorethan85-90%。UnilateralpainlessptosiswithoutophthalmoplegiaorpupillaryabnormalityinanaduitwillmostoftenprovetobeduetoMGUsuallyaccompaniedophthalmoplegia,manifestdiplopia

，doesnotcorrespondtoaparticularinnervationUsuallyaccompaniedbyweaknessofeyeclosure其他肌群：表情肌：80％受累及，5-10％为首发或唯一受累处。闭眼无力，苦笑面容、鼓腮不能，闭口力弱咽喉肌：谈话声音逐渐变弱含糊、饮水呛咳吞咽困难，咀嚼肌：咀嚼费力，进食时间延长，常伴体重下降。四肢：仅极少数为首发，近端重，双侧对称。颈肌、躯干肌可受累，常有抬头困难、翻身起床困难。累及膈肌及呼吸肌，出现呼吸困难称为重症肌无力危象(MGcrisis)无力的特点：肌无力呈活动后加重，休息后减轻、晨轻暮重。

部分病人合并甲状腺疾病或其他结缔组织病。ClinicalclassificationOssermanclassificationI型：oculartype：单纯眼外肌受累，无其他肌群受累的临床及电生理表现，不向其他部位发展，预后好。II型：generalizedtypeIIA型：轻度全身型：四肢轻度无力，无明显延髓肌肉受累，IIB型：中度全身型：四肢明显无力，或延髓肌肉受累明显。III型：acuteseveretype：起病急，全身骨骼肌受累，很快加重，半年内出现呼吸肌受累。IV型：lateseveretype：起病半年后出现呼吸肌受累。其他类型青少年型MG:10%，单纯眼肌型多见，占60%，全身少见，激素治疗效果好。新生儿型MG：母亲是患者，12%新生儿因体内抗体高而发病，数周逐渐改善。先天性MG：母亲不患病，有家族史，婴儿期出现症状，多为男孩，为AchR基因突变所致的遗传病。药源性MG：青霉胺。重症肌无力危象（MGcrisis）

出现呼吸肌无力，以致不能维持正常换气功能时，称为重症肌无力危象。分三种：肌无力危象（myastheniccrisis）：为疾病本身发展所致，新斯的明肌注暂时好转。胆碱能危象(cholinergiccrisis)：因使用胆碱酯酶药物过量所致。临床除呼吸困难外，还可见皮肤潮红、心动过缓、肌束颤动、瞳孔缩小、气道分泌物增多等，肌注新斯的明加重。反拗性危象(brittlecrisis)：对药物无反应，可能与AchR敏感性降低有关。辅助检查疲劳试验(Jollytest）：受累肌肉反复收缩后出现无力，冰试验：冰袋放在力弱的肌肉上（上睑）两分钟，使温度从3529，肌力明显改善为阳性；（睑裂比基线开大2mm以上）。机制：可能与AChE随温度活性减低有关休息试验：病人在安静、黑暗的房间闭目休息30分钟后肌无力好转，维持2-5分钟为阳性。新斯的明试验（neostigminetest）：新斯的明1.5mg+阿托品0.5mgim10分钟后起效，20-30分钟最好，症状改善明显或临床相对评分>60%为阳性，可确诊。电生理（Electrophysiologicstudies）肌电图（electromyography,EMG）：

重复神经刺激(repetitivenervestimulation,RNS)：

指采用低频(2～5Hz)和高频（10Hz～20Hz）超强重复电刺激神经干，在相应肌肉记录复合肌肉动作电位。常规检查的神经包括面神经、副神经、腋神经和尺神经，结果判断用第4或5波与第1波的波幅相比较，低频波幅衰减15％以上为异常，称为低频波幅递减，为MG特异性表现（高频也衰减）单纤维肌电图（SFEMG）：同一运动单位支配的肌纤维间的间隔时间（jitter），延长>55微妙为阳性。敏感性高其他：胸腺CT：胸腺增生或胸腺瘤免疫学检查：AchRAb等测定、各种自身抗体

甲功全套，中年以上查肿瘤标志物。实验室检查-5种自身抗体AChRAb：阳性率85-95%。其他抗体：抗肌肉特异性络氨酸肌酶抗体（抗MuSK-Ab）：与重症MG有关抗兰尼碱受体（Ryanodine，RyR-Ab)抗体：与胸腺瘤有关抗连结素（Titin-Ab）

抗体:与胸腺瘤和晚发型MG有关抗乙酰胆碱酯酶抗体（AchEab)诊断依据（1）临床特征：某些特定的横纹肌群肌力表现出波动性无力和疲劳现象，眼外肌受累最常见，肌无力症状晨轻暮重，持续活动后加重，经休息后缓解。

（2）疲劳试验阳性（3）新斯的明试验阳性。(4)电生理学特征：RNS波幅递减15％以上；和/或SFEMG“颤抖”增宽，伴有或不伴有阻滞。鉴别诊断肌无力综合征

又称Lambert-Eatonshydrome，为突触前膜钙离子通道蛋白异常所致中老年男性多见，2/3伴发恶性肿瘤，小细胞肺癌多见，也可不伴肿瘤，主要累及四肢，下肢明显，眼肌面肌受累少见，肌无力特征是开始活动后反而减轻，继续活动后又加重，多伴自主神经功能异常。新斯的明试验反应差。肌电图：高频重复电刺激波幅递增，>100%为阳性。

进行性肌营养不良

儿童起病，有家族史，进行性缓慢加重，可见对称性双侧眼外肌麻痹，面肌麻痹、球麻痹，四肢近端无力伴肌肉萎缩。肌酶升高，无波动性及疲劳现象。对胆碱酯酶药物无效。电生理肌源性损害，肌活检和基因检测确诊

治疗治疗方法1、改善症状的胆碱酯酶抑制剂2、首选去除病因—胸腺切除3、急性加重期短程免疫治疗：血浆置换、大剂量免疫球蛋

白(IVlg)冲击治疗，大剂量激素冲击疗法。4、稳定病情的长程免疫治疗：非激素免疫抑制剂（硫唑嘌呤、麦考酚酯、环孢素，他克莫司(FK506)、环磷酰胺等）

可短期配合激素口服，除儿童外不主张长期用激素对症治疗

胆碱酯酶抑制剂：抑制胆碱酯酶活性，Ach降解减少存活时间延长。代表药物：溴吡斯的明(pyridostigminebromide)和新斯的明(neostigmine)溴吡斯的明60~120mgtid，po，一天不超过8片仅对症，不治本.可配合山莨菪碱5-10mg,tid.po.应与免疫治疗合用

肌无力危象时:新斯的明1.5mg+阿托品1mg,肌注.病因治疗

胸腺摘除(thymectomy)—首选：适应症：1、18岁—65岁之间胸腺增生各型患者2、任何年龄胸腺瘤者。术后根据病情和胸腺病理配合免疫抑制剂，必要时胸腺放疗。效果：年轻女性增生者术后效果好。5年内效果最好。

免疫药物治疗急性期或术前短期强化治疗三种：激素冲击疗法、IVLG和血浆置换疗法：1、大剂量激素冲击方法：甲强龙(methylprednisolone)：1000mg/d,入500ml盐水静点，以后每三天减半量，60mg以后改口服，以后根据病情慢减量副作用：早期一过性加重、高血压、高血糖、胃溃疡、骨质疏松、低钾等--

2、丙种球蛋白（intravenousimmunoglobulin,IVIg）冲击治疗：方法：0.4g/kg.d静点，五天为一疗程。适用于各种类型，多为抢救用药，也有预防复发作用3、血浆置换(plasmaexchange,PE)：方法：每次血浆交换量为30一50ml／kg，每周2-3次，进行3—5次。

心律失常、心功能不全、凝血系统疾病等慎用；目前少用

长期巩固治疗—应用免疫抑制剂（immunosuppressants）：可与短程治疗同用或单独应用，代表药物：硫唑嘌呤、环胞菌素A、他可莫司、环磷酰胺（用于恶性胸腺瘤患者）。注意：低剂量开始逐渐加量。监测白细胞、血小板及肝肾功能，疗程1-2年危象的处理是MG最危急状态，要充分重视。基本处理原则：1、保持呼吸道通畅，抗感染。2、初步鉴别是何种类型的危象，一般先给予新斯的明1.5mgim,如无好转予无创呼吸机，效果不好尽早插管上呼吸机。然后再配合其他疗法。应慎用的药物部分抗感染药物(如氨基糖甙类抗生素等以及两性霉素等抗真菌药物)部分心血管药物(如利多卡因、奎尼丁、B受体阻滞剂、维拉帕米等)，部分抗癫痫药物(如苯妥英钠、乙琥胺等)部分精神科药物(如氯丙嗪、碳酸锂、地西泮、氯硝西泮等

部分麻醉药物(如吗啡、哌替啶等)，部分抗风湿药物(如青霉胺、氯喹等)。禁灌肠；预后与展望目前治疗效果比较好的神经免疫病，我院90%以上患者经综合治疗后达到临床痊愈。危象患者，随着机械通气、重症监护技术以及免疫治疗的发展，直接死于MG者几乎为零。目前研究热点：发病机制、自身抗体、临床分型、治疗肌肉疾病肌细胞膜电位异常：周期性瘫痪，强直性肌营

养不良、先天性肌强直肌细胞膜内病变：肌营养不良、多发性肌炎、代谢性肌病（线粒体肌病、脂质沉积型肌病、糖原沉积症等）周期性麻痹

periodicparalysis,PP教学要求掌握：低钾性周期性麻痹的临床表现及治疗原则了解：低钾性、正常血钾性、高钾性周期性麻痹的

发病机制、拓展：离子通道病的研究进展定义反复发作的骨骼肌迟缓性瘫痪为主要临床表现的一组肌病。通常持续数小时到数天，伴血清钾离子浓度的改变。发作间期完全正常。根据血清钾水平分三类：

低钾型周期性瘫痪（hypokalemicpp）：最多高钾型周期性瘫痪(hyperkalemicPP)正常血钾型周期性瘫痪(normokalemicPP)继发于其他疾病（甲亢、肾脏疾病、醛固酮增多症）等所致低钾导致的瘫痪称为继发性周期性瘫痪：低钾性周期性麻痹

hypokalemicperiodicparalysis，HoPP病因及发病机制最常见类型，常染色体显性遗传，国内散发多是第一个被发现的离子通道病(ionchanneldisease)。离子通道病，是因离子通道功能异常而引起的一组疾病，与通道基因的突变有关。主要累及神经和肌肉系统。包括钙通道、钠通道、钾通道、氯通道病等HoPP为骨骼肌钙通道病。致病基因位于1q31：编码肌细胞钙离子通道α-1亚单位的基因（CACNA1S）。临床表现1、任何年龄均可发病，青壮年发病居多，男性多于女。数周或数月一次，随年龄增长发作减少2、诱因：饱餐、过度劳累、剧烈活动后休息、寒冷、焦虑、月经前期、酗酒等。3、起病急，运动后或饱餐睡眠中晨醒时最易发病。4、临床表现：对称性四肢软瘫，从下肢开始，近端明显。1~2小时达高峰，一般持续6~24h，发作间期正常意识、头面部肌肉及呼吸肌一般不受累,辅助检查血清钾测定：发作时降低，最低可达1~2mmol/l。心电图：典型低钾性改变。肌电图：动作电位波幅降低，严重时消失诱发试验：对发作间期血清钾正常者适用，口服葡萄糖2g/kg，同时皮下胰岛素10~20单位，2~3h可诱出瘫痪发作为阳性，可诊断，阴性不排除。诊断典型周期性发作的四肢迟缓性瘫痪，实验室检查血清钾降低，诱发试验阳性者。阳性家族史者。补钾后明显好转鉴别诊断1、散发病例应排除继发性低钾性瘫痪如甲亢，原醛、肾小管性酸中毒，应用排钾利尿剂、皮质激素等。根据原发病的特殊症状可鉴别2、吉兰-巴雷综合征：常与第一次发作的周期性瘫痪混淆，上升性麻痹，颅神经受累及有感觉症状提示神经源性疾病。腰穿脑脊液检查及肌电图检查可鉴别。治疗急性发作期：1.静脉给氯化钾，每小时不超过1克，以免影响心脏功能。2.口服5-15克钾（补达秀2克3/日）；10%氯化钾20-40ml隔2-4小时可重复给药。3.醋氮酰胺125mgtid。预防发作：避免诱因，平时勿过饱，忌高碳水化合物饮食，发作频繁者可于间歇期10%氯化钾10ml，tid。乙酰唑胺250mgtid,低钠高钾饮食。预后良好。高钾性周期性麻痹

(hyperkalemicperiodicparalysis)少见，10岁前起病，常显遗传，男性多见致病基因：17q13，编码骨骼肌钠通道的α-亚单位（SCN4A）基因突变,为钠通道病，症状除发作性无力外还有肌肉痛性痉挛，发作时间短暂（数分钟到数小时）伴血钾升高，血钙降低，发作时心电图呈高钾性改变：T波高，室上速治疗预后：补钙或降低血钾治疗有效，10%葡萄糖酸钙10-20ml静推，或10%GS500ml+胰岛素10-20u静点，排钾利尿剂。预后良好正常血钾性周期性麻痹,normoPP罕见，常显遗传，10岁前发病发作性全身无力，持续时间长，一般数小时到数天，发作时血清钾正常，其他电解质也正常。平素嗜盐，限盐或补钾加重，补钠好转致病基因：与高钾性周期性麻痹相同，也是17q13，编码骨骼肌钠通道的α-亚单位（SCN4A）基因突变,为钠通道病，故目前认为可能为高钾性周期性麻痹特殊类型治疗：1、补钠；NS500ml静点，2、补钙：10%葡萄糖酸钙10ml静推，或碳酸钙口服。预防：高盐饮食，乙酰唑胺0.25tid。避免含钾高的食物。进行性肌营养不良症

progressivemusculardystrophy,PMD进行性肌营养不良基本掌握：进行性肌营养不良的分类和临床表现了解：进行性肌营养不良的病理特点进行性肌营养不良是一组单基因遗传性肌肉变性病，以缓慢进行性骨骼肌对称性无力和萎缩为特征，遗传方式多样，根据致病基因和临床特征不同临床共分为五大类：

1.性联肌营养不良症(X-linkedMusculardystrophy)又称假肥大型肌营养不良,最常见类型Duchenne型肌营养不良症，Becker型肌营养不良症

2.面—肩—肱型肌营养不良症(FacioscapulohumeralMusculardystrophy)3.肢带型肌营养不良症(Limb-girdleMusculardystrophy)4.远端型肌营养不良症(DistalMusculardystrophy)5.眼肌型肌营养不良症(OcularMuscu