脑转移治疗进展

非小细胞肺癌脑转移的治疗

——超越指南？浙江省肿瘤医院内科范云所有NSCLC患者中约30-50%有脑转移1尤其在腺癌患者中2约10%的NSCLC患者初诊时合并有BM，约20~40%的晚期患者在疾病的某个阶段会出现脑转移；即使是局部晚期NSCLC，仍有30%的治疗失败是由于出现了脑转移。NSCLC脑转移患者的生存状况：严重影响患者的生活质量1预后非常差，缺乏非常有效的治疗方法2中位OS(月)不治疗<3WBRT(标准治疗)3-6化疗3-6WBRT+化疗7.6-81.NCCNNSCLCguideline2013.v1.2.ZengYD,etal.AsianPacificiJCancerPrev2012;13:909-914.

NSCLC脑转移现状

目前NSCLC脑转移的治疗指南：

误区1所有组织学类型是一样的不同的疾病类型、不同的组织学及基因特征误区2病灶数量最重要病灶数量不一定重要；病灶大小可能更影响预后，尤其>2cm误区3寡转移灶的处理？≤3个脑转移病灶，SRS好于WBRTDouglasKondziolka,2014,NEUROSURGERY

是时候重新评价脑转移的治疗误区4WBRT总归是有害的认知功能障碍有可能与肿瘤负荷大有关WBRT的应用需要平衡“利”与“弊”新的靶向治疗应用，SRS和WBRT的作用在进一步演变小的、无症状脑转移在增多误区5许多脑转移有症状，筛查意义不大一些病种，已经进入脑转移筛查的DouglasKondziolka,2014,NEUROSURGERY

是时候重新评价脑转移的治疗EGFRTKI治疗NSCLC脑转移毛细血管内皮细胞无窗孔、内皮细胞间为紧密连接，从而限制了许多药物进入神经组织通常能溶于脂类、在正常PH值时不解离、分子量小的药物易通过血脑屏障小分子TKI脂溶性好，能一定比例透过血脑屏障，对于NSCLC脑转移灶有治疗作用小分子TKI能够透过血脑屏障EGFRTKI治疗NSCLC脑转移EGFR-TKI治疗NSCLC脑转移的现状：一些个案报道和一些小样本研究已经表明EGFR-TKI有可能成功地治疗NSCLC脑转移。然而，这些研究结果所报道的总体缓解率在10~86%，PFS在3~10个月不等，存在着相当地的不一致性。并且这些研究大部分样本量较小，多为回顾性分析或个案报道，还不能充分排除临床相关的疗效差异EGFR-TKI被证实对于EGFR突变的NSCLC脑转移有一定的疗效，目前尚没有批准用于NSCLC脑转移的靶向治疗药物11.SoffiettiR,etal.CurrOpinOncol2012;24:679–86.EGFR-TKI治疗NSCLC脑转移临床研究的

Meta分析（16项临床研究）作者发表年份国家患者数目中位年龄PS研究类型EGFR突变（+）组织学类型是否同步WBRT使用的EGFR-TKI类型Bai2013中国大陆40540-4回顾性研究部分患者未选择否厄洛替尼Ceresoli2003意大利41620-2前瞻性研究未选择未选择否吉非替尼Chiu2005台湾2165.50-4前瞻性研究未选择未选择否吉非替尼Hotta2004日本14580-4回顾性研究未选择未选择否吉非替尼Iuchi2013日本41650-2Ⅱ期临床试验所有患者腺癌否吉非替尼Kim2009韩国23580-3前瞻性研究未选择腺癌否吉非替尼或厄洛替尼Lind2009荷兰7650-1Ⅰ期临床试验未选择未选择是厄洛替尼Ma2009中国大陆21610-4Ⅱ期临床试验未选择未选择是吉非替尼Namba2004日本11630-3前瞻性研究未选择未选择否吉非替尼Olmez2010美国856KPS回顾性研究未选择未选择是厄洛替尼

Park2012韩国27580-3Ⅱ期临床试验所有患者未选择否吉非替尼(22),厄洛替尼(6)Porta2011西班牙53550-3回顾性研究部分患者未选择否厄洛替尼Rosell2009西班牙30670-2前瞻性研究所有患者未选择否厄洛替尼Welsh2013美国4059KPSⅡ期临床试验部分患者未选择是厄洛替尼WuC2007美国40583或4Ⅱ期临床试验未选择腺癌否吉非替尼WuYL2013中国大陆4756（平均）1或2Ⅱ期临床试验部分患者腺癌或EGFR突变（+）否厄洛替尼缩略词：KPS，Karnofsky体力状态评分；NA，不可获取；SD，标准差；NR，未报道；PS，体力状态评分（ZPS，5分法）FanY,OncoTargetsTher.2014Nov16项临床研究的疗效及毒付反应作者缓解率疾病控制率中位PFS（月）中位OS（月）腹泻发生率（%）皮肤毒性发生率（%）肝功能异常发生率（%）中位随访时间Bai10.00%62.50%39.238.00%69.00%10.30%NACeresoli9.80%26.80%3514.63%24.39%NA11个月Chiu50.00%90.48%NANANANANA9.8个月

Hotta42.86%100.00%8.89.1NANANA11.8个月.Iuchi87.80%97.56%14.521.9NA65.90%12.20%大约14个月Kim73.90%82.60%7.118.8NANANA21.8个月Lind71.43%100.00%NA4.7NANANA3.2个月Ma80.95%95.24%101343.00%86.00%NA15个月

Namba81.82%100.00%2.4120.00%9.09%18.18%8.73个月

Olmez33.33%100.00%NA1.450.00%100%NA2.6个月Park85.19%96.30%6.615.914.81%48.15%0.00%NAPorta26.42%84.91%2.94.3NA53.60%NANARosellNANA10183.70%7.40%NA14个月

Welsh91.67%94.44%811.860.00%67.50%10.00%28.5个月WuC37.50%82.50%91525.00%75.00%0.00%12个月WuYL59.57%76.60%10.118.918.92%78.72%17.02%NA缩略词：KPS，Karnofsky体力状态评分；NA，不可获取；SD，标准差；NR，未报道；PS，体力状态评分（ZPS，5分法）FanY,OncoTargetsTher.2014Nov统计学分析方法缓解率(RR)定义为（CR+PR），病控制率（DCR）定义为（CR+PR+SD）,无进展生存（PFS），总生存（OS）。毒性反应通过描述性统计来进行总结。没有显著的异质性的病例采用固定效应模型(Mantel-Haenszel方法)来研究。其他的采用随机效应模型(DerSimonian和Laird方法)。研究的同质性通过Q检验和I2检验来验证，这两种检验方法均为不同研究之间的异质性的定量方法。我们采用漏斗图（FunnelPlots）来评价针对各个研究结果可能存在的文献发表偏倚。所有的检验均为双侧检验，而p值小于0.05被认为有统计显著性。所有的统计分析，包括联合的RR、DCR和中位汇总的PFS和OS，均由Meta-Analyst软件(Beta3.13版）完成。FanY,OncoTargetsTher.2014Nov全体人群ORR、DCR的汇总分析DCR的汇总分析ORR的汇总分析51.8%75.7%FanY,OncoTargetsTher.2014Nov全体人群DFS和OS的汇总分析PFS汇总分析OS汇总分析7.4个月11.9个月FanY,OncoTargetsTher.2014NovEGFR突变亚组的疗效（ORR、DCR、PFS、OS）ORR85.0%DCRR94.6%PFS12.3个月OS16.2个月FanY,OncoTargetsTher.2014NovEGFR突变亚组的同质性分析FanY,OncoTargetsTher.2014Nov亚组分析结果FanY,OncoTargetsTher.2014Nov

EGFR-TKI治疗NSCLC脑转移临床研究的Meta分析

结论

研究结果证实了在NSCLC脑转移患者，EGFR-TKI能产生明显的临床获益。颅内病灶ORR为51.8%，DCR为75.7%，中位PFS为7.4个月，中位OS为11.9个月。EGFR突变患者相比未选择组更能从治疗当中获益在未经选择的患者中，联合WBRT和EGFR-TKI单用的ORR分别为66.2%vs.45.2%，DCR分别为94.4%vs.73.1%。但在EGFR突变患者，这种优势未能体现。FanY,OncoTargetsTher.2014Nov埃克替尼治疗EGFR突变的脑膜转移埃克替尼有效治疗EGFR突变患者的NSCLC脑膜转移患者21例患者，接受WBRT9例，MST10.1个月，90.0%患者症状改善，80.9%患者PS评分好转MST10.1个月PS评分改善情况全组患者生存曲线生存随访BRAIN研究：流程初治或二线伴有脑转移的NSCLC患者且基线病理标本EGFR敏感突变阳性脑肿瘤实质转移病灶≥3个且至少一个最大径≥1cm年龄18-75岁预期生存≥12周ECOG0-1分埃克替尼,组125mgtid随机1:1单纯颅内PDPDPD颅内外同时单纯颅外全脑放疗+埃克替尼/化疗埃克替尼+标准化疗全脑放疗组30GY/3GY/10次±化疗埃克替尼,125mgtid

克唑替尼治疗NSCLC脑转移脑转移PROFILE1005和1007研究31%(275/888)有无症状脑转移，109例没有接受过治疗，166例接受过脑部放疗均接受标准剂量克唑替尼的治疗JClinOncol，2015Jan26克唑替尼治疗颅脑病灶的疗效未治疗患者，有靶病灶ORR18%，DCR56%经治疗患者，有靶病灶ORR33%，DCR62%JClinOncol，2015Jan26PFS(总体和系统）PFS:未治疗5.9月

经治疗6.0月

未转移8.8月PFS:未治疗8.3月

经治疗13.5月

未转移9.9月JClinOncol，2015Jan26TTP（系统和颅脑内病灶）未治疗患者:颅内病灶TTP7个月

系统TTP12.5个月经治患者:颅内病灶TTP13.2个月

系统TTP14.0个月JClinOncol，2015Jan26克唑替尼治疗

颅脑转移ALK（+）NSCLC未经治疗患者：12周的颅脑内病灶DCR56%，系统病灶DCR65%，颅脑内病灶TTP7个月经治疗患者：12周的颅脑内病灶DCR65%，系统病灶DCR62%，颅脑内病灶TTP13.2个月克唑替尼治疗过程中出现的脑转移20%结论：克唑替尼对ALK（+）的NSCLC脑转移患者均观察到颅脑病灶及全身疾病的控制；但脑转移仍是耐药失败的主要原因之一JClinOncol，2015Jan2647例患者人选21例患者有脑转移近期疗效：ORR52%（11/21)CR29%(6/21）SD38%(8/21)结论：Alectinib治疗ALK（+）的NSCLC，耐受性良好，有明显抗肿瘤活性，包括脑转移患者LancetOncol2014;15:1119–28

无症状脑转移的局部治疗时机转移NSCLC脑转移无症状颅内病灶1-