基于头孢类药物的抗菌活性所进行的世代分类

基于头孢类药物的抗菌活性所进行的世代分类YasuyoshiIke,MD,Ph.D.

andXinghuaMa,MD,Ph.D.ProfessorEmeritus,ProfessorGunmaUniversityGraduateSchoolofMedicineRepresentativeAssociationforEducationinBacterialDrugResistance(2016.6.2）其他，9.3％青霉素35.9％头孢类，19.6％macrolide系，15.1％Tetracyclin類，9.8％Quinoline類，9.0％Aminoglycoside類，0.5％碳青霉烯类，0.5％DATAMONITORInfectiousDiseasesPharmaMarketOverviewGlycopeptidde類，0.3％在世界市场上抗菌药的各个系统的销售比例（2006）β-lactam,

～55％LactamRCOOHHHNR'-H2ORCONHαγδR'βONONONONPenicillinCarbapenemCephemRCONHHHONHCOOHCH3CH3S3456172βCOOHSR1R2HHONCHH3CHOβR1NHXHONCOOHR2X87165432ββ-lactam薬の基本構造作用；抑制细胞壁的合成

对微生物学上的敏感菌具有杀菌作用

微生物学上的敏感菌

・不产生β-lactamase等灭活酶

(通常，MIC,～１μg/ml的细菌)

β-LactamAntibiotics(1)β-LactamAntibiotics（２）作用机能：杀菌作用

・仅限于对繁殖中的细菌具有杀菌作用杀菌作用

・抑制繁殖中的细菌的成长过程中peptidoglycan的合成，导致构造减弱与溶菌，最终达到杀菌效果

・溶菌效果：β-lactam药物导致细菌成长异常，由于内因性自我溶解酶（autolysin)(endogeneouspeptidoglycanhydrolyzingenzyme)的活性化而导致的溶菌革兰氏阳性菌的细菌壁多糖成分合成和β-lactam的作用GMabcdGMabcdGMabcdGMabcdGMabcdGMabcdxxxxxxxxxxxxxxxGMabcdGMabcdGMabcdxxxxxxxxxxxxxxxGMabcddGMabcdGMabcdxxxxxxxxxxxxxxxM；N-Acetylmuraminacid

G；N-Acetylglucosaminea；L-Alanine

b；D-Glutamate

c；L-Lysine

d；D-Alaninexxxxx；Penta-Glycine（5-Glycine）的连接

连接酶transpeptidase

(PBPs)β-lactam单个细菌壁多糖成分细菌壁多糖成分結合（ＰＢＰ不活化）結合阻害β-内酰胺用药后，大肠杆菌的形状变化膨大变形尖端膨大Spheroplast伸展（千葉県高根病院菅野治重）β-lactam药物的开发与β-lactamase的进化历史年代β-lactam药物的开发历史（有効菌）β-lactamase的历史19421960～1970～PenicillinG(Gram(+)菌有効）Ampicillin

Gram（+）菌

Cephaloridine

Gram(-)（大肠埃希菌）（CER)Penicillinase（PCase)Cephalosporinase（CERase)TEM,SHV型β-lactamasePCase&

CERase活性狭域活性時代β-lactam药物的开发与β-lactamase的进化历史1980～1984～ESBL,Carbapenemase出现与蔓延广谱活性的β-内酰胺药物的开发

2,3，4代头孢,

碳青霉烯Thepipelineisnowvirtuallyempty,particularlyforthetreatmentofGramnegativeentericbacteria.広域活性時代年代β-lactam药物的开发历史（有効菌）β-lactamase的历史感染症原因菌とβ-lactam薬头孢类药物根据抗菌活性进行分类革兰氏阴性菌肠杆菌科E.coliK.pneumoniaeProteusH.influenzaeMoraxellaSerratiaEnterobacter

葡萄糖非发酵P.aeruginosaA.baumanniiS.maltophilia大肠埃希菌肺炎克雷伯氏菌奇异变形菌流感嗜血杆菌莫拉菌属沙雷菌属肠杆菌属铜绿假单孢菌不动杆菌嗜麦芽窄食单孢菌原本生息的环境肠道肠道、环境上呼吸道自然根据革兰氏阴性菌所导致的感染症与原本生息的环境不同所进行的分类（I）一次感染菌E.coliK.pneumoniaeProteus

H.influenzaeMoraxella大肠埃希菌肺炎克雷伯氏菌奇异变形菌流感嗜血杆菌莫拉菌属原本生息的环境肠管上呼吸道一次感染菌（肠道周围的感染）尿路感染腹腔领域感染（上呼吸道周围的感染）咽喉感染支气管炎1.

健康的人群因皮肤、黏膜等的损伤所引发感染症2.

因院内感染所导致的感染症一次感染症菌种名感染症根据革兰氏阴性菌所导致的感染症与原本生息的环境不同所进行的分类（II）二次感染菌EnterobacterSerratiaCitrobacter

P.aeruginosaA.baumannii肠杆菌属沙雷菌属铜绿假单孢菌不动杆菌原本生息的环境土、水、环境肠道自然环境2次感染菌①有基础疾病的患者②易感染者③因抗菌药物的使用而导致的菌群交替④院内感染症菌种名感染症头孢类药物根据抗菌活性进行分类1）为了药物的合理使用，有必要对头孢类药物

进行分类。2）根据头孢类药物的抗菌活性进行的分类，

更有利于实际的临床使用。头孢类药物根据对革兰氏阴性菌的抗菌活性不同的分类标准世代分类抗菌活性第1代肠道细菌的E.coli、K.pneumoniae具有中度活性（对革兰氏阳性菌Staphylococcus,Streptococcus具有抗菌活性）第2代对肠道细菌的E.coli、K.pneumoniae、Proteus、H.influenzae具有优异的抗菌活性（对革兰氏阳性菌具有抗菌活性）第3代对肠道细菌来说，在2代头孢的抗菌活性基础上，增加了对Enterobacter,

Serratia,

Citrobacter的抗菌活性第4代在第3代的抗菌活性基础上，增加了对P.aeruginosae的抗菌活性各代头孢药物对革兰氏阴性菌的抗菌活性对革兰氏阴性菌的抗菌活性头孢类的分类一次感染菌二次感染菌2-12-2EnterobacterCitrobacterSerratiaP.aeruginosaeA.baumannii＋－－＋：中度或是低度活性－：无活性IV～＋－～－E.coliK.pneumoniaeP.mirabilisH.influenzaeMoraxella：高度活性～IIIIIIAntimicrobialAgents.Ed.ByAndreBryskier.2005.ASMPress.Washington,DC.18各代头孢类药物的抗菌活性概要Cephem世代菌种●●●●●●●III●P.aeruginosa2-2●Acinetobacter●Bacteroides●Serratia●Enterobacter●Citrobacter2-1●●H.influenzae●●K.pneumoniae●●●P.mirabilis●●●E.coli1G(-)Enterococcus2●●S.pneumoniae●●S.pyogenes●●S.aureus1G(+)IVIII世代●;高度抗菌活性;抗菌活性因药物不同而有所不同●●●●●●●●●●Carba-penem●●●AntimicrobialAgents.Ed.ByAndreBryskier.2005.ASMPress.Washington,DC.主要的2，3，4代头孢的化学性特征2代头孢

Oxacephamycin(Oxacephem)

Cephamycin3,4代头孢

Oxyimino-cephalosporinCephalosporin与其诱导体头孢头霉素R1CONHOCH3HONCOOHR2S6751234β氧头孢烯CCONHHHONCOOHR2S6751234βH2NSNNORR1NHHONCOOHR2X6751234βH头孢菌素R1CONHHHONCOOHR2S6751234βOxacephamycin(O)II世代III,IV世代RepresentativeCephemderivativesCephem’sgenerationI世代II世代III世代IV世代CephemderivativesCefazolinCefaloridineCefalothinFlomoxefCefmetazoleCefotiamCefotaximeCeftriaxoneMoxalactamCeftazidimeCefepimeCefpiromeOxacephemAntimicrobialAgents.Ed.ByAndreBryskier.2005.ASMPress.Washington,DC.耐药性抗菌药的选择耐药性遗传因子的获得与耐药菌的增加抗菌药产生的微生物（对自身的抗菌药有抗药遗传基因）长年累月？遗传突变获得抗药遗传因子使得耐药菌的出现细菌群内的抗药基因的转达耐药菌的选择的增加耐薬菌感受性菌感受性菌β-lactamase(β-lactam抗生素加水分解酶)

原型：青霉素分解酶（青霉素酶）有抗菌活性的青霉素失活的青霉素Rβ-lactam环OCHNSNOCOOHCH3CH3ROCHNSCOOHCH3CH3NHHOOC由于酶而导致抗菌药的失活β-lactamase＋H2O开裂BDCA几乎所有的

β-lactam（碳青霉烯）metallo-β-lactamaseGram（－）质粒zinc（Zn）β-lactamase青霉素（合成青霉素）OXA型Gram（－）P.aeruginosa质粒（染色体）氧头孢烯AmpCGram（－）（Sal.spp.,K.pneumoniae,K.oxytoca,P.mirab.以外）染色体青霉素TEM-1，SHV-1Gram（－）Gram（＋）质粒（染色体）serine（Ser）β-lactamase基质特异性β-lactamase菌种遗传因子型β-lactamase:遗传基因（氨基酸）的结构来分类PCase青霉素革兰氏阴性菌的多重β-lactam耐药性(青霉素，碳青霉烯，第Ⅰ～Ⅳ代的头孢等的多重耐药性）β-lactamase的变异和进化27广谱活性A型β-lactamase（遗传因子的相同性）Classofβ-lactamase(Ambler’sClassification)Originalβ-lactamaseSubstratespecificationoforiginalβ-lactamaseEmergenceofESBLACDTEM-1,SHV-1AmpCOXAPenicillinCephaloridineOxacillin(Penicillin)mutationMutationalderepressionofAmpC

mutationCTX-MCefotaximoriginallybroadspectrumCarbapenemaseidentifiedinEnterobacteriaceaeAmler’sClassificationofβ-lactamaseCarbapenemaseSerine(ser)Zinc(Zn)KPCGESOXA-48IMPVIMNDMKlebsiellapneumoniaecarbapenemaseGuianaextended-spectrumβ-lactamase(K.pneumoniae)PlasmidencodedOXA-48ImipenemresistanceVeronaintegron-enccodedmetalo-β-lactamaseNewDehliMetalo-β-lactamaseAOriginallyidentifiedinU.S.A,EUDBEUN.Africa,India,EUWorldwide(Japan)Pakistan,India,EUActivesiteofβ-lactamaseIsolationfrequenciesofESBLproducingbacteriainAsiancountriesChi-ChangHuang;InternationalJournalofAntimicrobialAgents,201240S1S4-S10ESBL-producingK.pneumoniaeESBL-producingE.coli17.65.1Japan(2013)Prevalenceofextended-spectrumβ-lactamase(ESBL)producersamongEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniaeisolates（prevalencein11Asia-Pacificcountriesin2010）β-lactamswhichareeffectivetoESBLOxacephems(cephem系）

（Flomoxef,Latamoxef(Moxalactam))

(Japan,China,Korea,Taiwan)Carbapenems(Carbapenem系）(Worldwide)氟吗宁对几乎所有人的常在一次感染菌具有良好的抗菌活性・对1次感染革兰氏阴性菌具有优异的抗菌活性

E.coli K.pneumoniae Proteus H.influenzae

Moraxella・对革兰氏阳性菌也具有抗菌活性

S.aureus S.pneumoniae

S.pyogenes・对厌氧菌也具有抗菌活性

B.fragilic氟吗宁在头孢类药物中具有最强的对

ESBL抗菌活性(MIC90)μg/ml0.250.51248163264128E.coliP.mirabilisK.pneumoniaeFlomoxefCefmetazolePIPC/TAZCefoperazone/sulbactamDrug对中国的产ESBL临床分离菌株的各抗菌药物的in

vitro

抗菌活性对ESBL，MIC较低的抗菌药物Int.J.ofAntimicrob.Agents(2015)45:485-490.测定菌株数.

E.coli196株、K.pneumoniae

124株、P.mirabilis81株TZP:Piperacillin/tazobactam(8:1);CSL:Cefoperazone/sulbactam(2:1).ImepenemFlomoxefMIC(μg/ml)LanqingCui:JInfectChemother:21402-404(2015)AntibacterialactivitiesofantimicrobialagentsagainstclinicalisolatesofESBLproducingE.coli(n=416)

inChina.北京大学のデータImepenemFlomoxefMIC(μg/ml)LanqingCui:JInfectChemother:21402-404(2015)AntibacterialactivitiesofantimicrobialagentsagainstclinicalisolatesofESBLproducingK.pneumoniae(n=221)

inChina.TZP:Piperacillin/tazobactam(8:1);CSL:Cefoperazone/sulbactam(2:1).北京大学のデータInVitroactivityagainstESBL国内株total31Latamoxef759541

0.5

2Flomoxef107491

0.125

0.5Cefmetazole1111531

2

8Ceftriaxone12222121

>64

>64Cefotiam21134317

>64

>64Cefazolin12226

>64

>64Cefepime146336116

8

>64Piperacillin/Tazobactam223544128

4

>640102030405060708090100Cumulativepercentage(%)

MIC50MIC90

0.031

0.0630.1250.250.51248163264>64MIC

(µg/mL)0.016FlomoxefLatamoxefCefmetazolePiperacillin/TazobactamCefepimeCeftriaxoneCefotiamCefazolinFMOXLMOXMIC90(0.9)(2.0)A.Itoetal,TheJapaneseJournalofAntibiotics66(2)71-86,2013InVitroactivityagainstESBL日本国内菌种

total31Latamoxef759541

0.5

2Flomoxef107491

0.125

0.5Cefmetazole1111531

2

8Ceftriaxone12222121

>64

>64Cefotiam21134317

>64

>64Cefazolin12226

>64

>64Cefepime146336116

8

>64Piperacillin/Tazobactam223544128

4

>640102030405060708090100Cumulativepercentage(%)

MIC50MIC90

0.031

0.0630.1250.250.51248163264>64MIC

(µg/mL)0.016FlomoxefLatamoxefPiperacillin/TazobactamFMOX（感受性）MOX（感受性）PIPC/TAZ（耐性）氟氧头孢（氟吗宁）对产ESBL大肠埃希菌及对产ESBL肺炎克雷伯氏菌所导致的败血症具有与碳青霉烯相同的治疗效果1）对产ESBL大肠埃希菌所导致的败血症的效果YasufumiMatsumura,etal.2015.Antimicrob.AgentsChemother.Doi:10.1128/AAC.00701-152）对产ESBL肺炎克雷伯氏菌所导致的败血症的效果Chen-HsiangLee,Lin-HuiSu,Ya-FenTangandJien-WeiLiu.

TreatmentofESBL-producingKlebsiellapneumoniaebacteraemiawithcarbapenemsorFlomoxef:aretrospectivestudyandlaboratoryanalysisoftheisolates.JournalofAnrimicrobialChemotherapy.2006.58:1074-1077.Time-killcurvesofESBLK.pneumoniae12108642004812162024Time(h)Log10

colonycount(cfu/mL)FlomoxefChen-HsiangLee:JournalofAntimicrobialChemotherapy58.1074-10772006Meropenem107cfu/mL105cfu/mL107cfu/mL105cfu/mLControl不同国家的注射类头孢药物的使用量以及Flomoxef所占的比例050010001500200025003000350040004500中国日本韩国台湾0.0%5.0%10.0%15.0%20.0%25.0%不同国家的注射类头孢的使用量Flomoxef所占比例（％）(USD

,Millions)0.2%40386122133219.7%11.8%13.6%（根据销售金额计算得出）2014年度Totalcephemflomoxef不同国家的注射类头孢使用量中

Flomoxef所占的比例（年度推移）年CHINAChinaKoreaJapanTaiwan2000年代日本的

ESBL增加与

β-lactam药物使用1980～1990年代的β-lactam药物使用与产ESBL菌

（氧头孢烯能抑制产ESBL菌）日本,

产ESBL菌几乎很少被分离出来

对产ESBL菌有效的氧头孢烯被常年使用

U.S.A.＆EU

1984年以后，产ESBL菌的分离频率上升

对产ESBL菌无效的Oxyimino cepharosporins(ceftriaxone,cefotaxime, ceftazidime等)被大量使用Livermore,D.M.1995.β-Lactamasesinlaboratoryandclinicalresistance.Clinic.Microbiol.Rev.8:557-584.对ESBL无效的β-lactam药物的大量使用与

多重耐药的β-lactam类耐药菌的出现与扩大1）Oxyiminocephalosporin的大量使用

Ceftriaxone→＄１billion/年 =10%的世界市场份额2)PIPC/TAZ

ESBL出现的初期，作为针对ESBL

的药物进行使用（大剂量的使用）LivermoreDM.2008.EuropeanSocietyofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases.CMI,14(Suppl.1),3-10HeavyusageoftheOxyiminocephalosporinhasexerted

greatselectionpressureforβ-lactamresistanceTheoxyiminocephalosporins(IIIrdandIVthgenerationcephalosporin)becamethemost-usedoftheseanalogues,andarenowstandardtherapiesforvariousinfectiousdiseasesinmanyhospitalsworldwide.Ceftriaxonewasthefirstinjectableantibiotictohaveachievedaturnoverof1billionperannum,equatingtoabout10%oftheglobalmarket.Needlesstosay,thisheavyusagehasexertedgreatselectionpressureforresistance,Livermore,D.M.1995.β-Lactamasesinlaboratoryandclinicalresistance.Clinic.Microbiol.Rev.8:557-584.头孢类的使用量（日本）465,00080,00070,00020082009201020112012Flomoxef（2代）15,00010,000Yearkg2007Cephems(total)72,67570,59470,47469,30071,50071,4504,3534,7385,3895,8106,6967,555Ceftriaxone（3代）青霉素类，碳青霉烯类的使用量（日本）475,00040,00030,00020,00010,00020082009201020112012PIPC/TAZ35,00025,00015,000Yearkg200739,00033,00026,90019,6005,0009,5009,5009,0008,7009,5499,15139,00039,30036,50039,00039,00040,000OtherPenicillinsCarbapenems在日本，产ESBL(CTX-M型)大肠埃希菌的增加48(16.6%)CTX-M151050200720082009201020112012year(N,～80,000～100,000isolates)

JANIS(%)(7.5%)20(9%)(10%)(13%)(15%)结论491）根据头孢类药物的抗菌活性进行的分类，有助于感染症的治疗2）细菌感染症大多是由人类的常在一次感染菌所开始的。3）氟氧头孢(氟吗宁)对几乎所有的一次感染菌具有良好的抗菌活性。4）氟氧头孢在头孢类药物中具有最强的对“ESBL”的抗菌活性。5）氟氧头孢（氟吗宁）对产ESBL大肠埃希菌及对产ESBL肺炎克雷

伯氏菌所导致的败血症具有与碳青霉烯相同的治疗效果。耐药菌的出现与增加1.耐药菌并不是因为抗菌药物的使用而被产生的2.耐药菌原本就存在于人类、动物体内的正常菌群以及自然界中3.因使用抗菌药物，使菌群中的敏感菌数量减少，而耐药菌的数量被选择性地增加4.耐药菌的增加与抗菌药物的使用量成比例生态系中的细菌群细菌种类30,000种／L～5,000种／g～1,000种／body土壤与人体的肠管中的细菌密度较高细菌