王拥军-他汀在卒中二级预防中的应用

王拥军首都医科大学附属北京天坛医院他汀在卒中二级预防中的应用

——从循证到实践缺血性卒中/TIA冠心病周围动脉疾病动脉粥样硬化－全身、系统性疾病富含平滑肌细胞的厚纤维帽稳定斑块不稳定斑块特点：薄纤维帽大量巨噬细胞浸润平滑肌细胞变少大脂质核无明显狭窄A.薄纤维帽B.大脂质核心稳定/逆转斑块巨噬细胞平滑肌细胞免疫反应脂质核心氧化LDL改善内皮细胞功能减少血流应激减少血小板聚集抗栓增强纤溶降低LDL-C获益35-80%降压减少心梗减少左室附壁血栓他汀他汀类药物预防卒中的机制试验患者数(N)有卒中/TIA病史(n)有卒中/TIA病史(%)TNT10,0015185.2IDEAL8,8887298.2*ASCOT-LLA10,3051,0019.7PPP†19,768553‡2.8HPS20,5363,28015.7*有脑血管病史的患者†来自CARE、LIPID和WOSCOPS的总数据‡由百分比计算得出TIA：短暂性脑缺血发作；PPP：普伐他汀研究综合分析TNT：LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435.;IDEAL:PedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445;ASCOT-LLA:SeverPSetal.Lancet.2003;361:1149-1158;PPP:ByingtonRPetal.Circulation.2001;103:387-392;HPS:HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2004;363:757-767.既往他汀研究入选患者有脑卒中史者极少HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2004;363:757-767.HPS:未显示辛伐他汀40mg预防卒中再发辛伐他汀安慰剂10.410.3024681012已有脑血管病史

n=3,280无脑血管病史

n=17,256卒中再发率(%)再发事件169再发事件170* P<.05.4.8*3.2发生事件275发生事件415积极降胆固醇预防卒中再发

SPARCL针对新的患者群：

有卒中/TIA史但无冠心病1Somepatientswithpriorstroke2MixedprimaryandsecondaryCVDpatientpopulations无卒中病史有卒中史CHD史以前无CHD4SLIPIDCAREMIRACLGREACEWOSCOPSALLHATCARDSTNT1PROSPER2HPS2ASCOTSPARCL阿托伐他汀80mg/天安慰剂540个主要终点事件平均随访5年入选患者全球200多个中心6个月内发生过卒中或TIA无CHD史LDL-C≥100mg/dl且≤190mg/dlSPARCL：研究设计4732名患者双盲阶段主要终点致死或非致死卒中TIA＝短暂性脑缺血发作；CHD＝冠心病；LDL-C＝低密度脂蛋白胆固醇TheSPARCLInvestigators.CerebrovascDis.2003;16:389-395阿托伐他汀安慰剂年龄(年)63.062.5男性60.359.0正在吸烟19.119.3SBP/DBP(mmHg)139/82138/81入选时事件TIA29.931.8卒中70.068.2缺血性96.396.7出血性2.73.0其它0.90.4高血压62.461.4糖尿病16.716.9颈动脉狭窄20.921.7注：单位％基线特征TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.安慰剂＝129mg/dl阿托伐他汀＝73mg/dl治疗后平均LDL-C水平-7%-38平均LDL-C(mg/dl)1008040随访期间LDL-C变化1月基线3月6月1年2年3年4年5年6年研究结束基线LDL-C：133mg/dl＋1%*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.主要终点：致死或非致死卒中16％12％8％4％0％致死或非致死卒中(%)随机分组后时间（年）0123456安慰剂阿托伐他汀16％调整后HR(95%CI)*=0.84(0.71,0.99),P=0.03*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.次要终点：卒中或TIA23％随机分组后时间（年）012345625％20％15％10％5％卒中或TIA(%)0％*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整安慰剂阿托伐他汀调整后HR(95%CI)*=0.77(0.67,0.88),P<0.001TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.次要终点：主要冠脉事件随机分组后时间（年）01234568％6％4％2％主要冠脉事件(%)0％安慰剂阿托伐他汀35％调整后HR(95%CI)*=0.65(0.49,0.87),P=0.003*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.结论SPARCL这一独特的里程碑研究证实，阿托伐他汀80mg/天，显著降低近期发生过卒中/TIA而无冠心病史患者的再发卒中风险。阿托伐他汀80mg/天与安慰剂相比，出血性卒中发生率略有升高，但总体是获益的。TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed.2006;355:549-559TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.ASA缺血性卒中/TIA二级预防指南（2006）伴冠心病或有动脉粥样硬化起源证据的缺血性卒中/TIA，胆固醇升高时应该按照ATPIII指南治疗，治疗方式包括生活方式改变、饮食和药物治疗(ClassI,LevelofEvidenceA)推荐使用他汀类药物有CHD和症状性动脉粥样硬化病变者，LDL-C<100mg/dL有多种危险因素的极高危患者LDL-C<70mg/dL对于可能是动脉粥样硬化起源的缺血性卒中/TIA，预先没有使用他汀的指征（胆固醇正常，不伴冠心病，无动脉粥样硬化证据），也应该使用他汀治疗以减少血管事件的风险

(ClassIIa,LevelofEvidenceB)对于HDL降低的缺血性卒中/TIA可以考虑使用烟酸或吉非罗齐治疗(ClassIIb,LevelofEvidenceB)Stroke2006;37;577-617按卒中危险分层，卒中二级预防

LDL-C要达到不同目标值其它缺血性卒中或TIA缺血性卒中或TIA，伴以下任一危险因素：糖尿病冠心病代谢综合征持续吸烟缺血性卒中或TIA，属于以下任一种情况：有动脉-动脉栓塞证据有脑动脉粥样硬化易损斑块证据临床描述强化降脂>2.1mmol/L（80mg/dl）极高危(II)强化降脂立即启动标准降脂>2.6mmol/L（100mg/dl）高危LDL-C目标值他汀治疗方案启动他汀的LDL-C危险分层极高危(I)极高危(II)高危<2.6mmol/L（100mg/dl）或降低幅度30-40%<2.1mmol/L（80mg/dl）或降低幅度>40%他汀类药物预防缺血性卒中/短暂性脑缺血发作的专家建议.中华内科杂志.2007;46(1):81-82.如何理解极高危I动脉-动脉栓塞和动脉粥样硬化易损斑块动脉-动脉栓塞：事实上来自于动脉粥样硬化易损斑块破裂微栓塞：TIA其他栓塞，以及栓子-血栓形成：脑梗死低灌注性脑卒中不稳定斑块斑块破裂血栓形成稳定斑块斑块体积增加管腔狭窄动脉粥样硬化斑块的进展过程不稳定斑块的进展过程不稳定心绞痛、MI动脉源性脑卒中猝死稳定性(劳力性)心绞痛确定动脉-动脉栓塞的步骤

可能栓塞事件排除心源性栓塞,以及排除其他原因引起的脑梗死／TIA＊从临床、脑结构影像学寻找动脉-动脉栓塞证据直接确定导致栓子来源的易损斑块的存在，包括寻找全身动脉粥样硬化的证据＊有时，同一个体可合并存在多个发病机制。应综合分析

脑动脉粥样硬化TIA脑梗死血流动力学性栓塞性血流动力学性栓塞性混合性混合性缺血性脑血管病的发病机制小血管病变（HP）：腔隙性梗死心源性脑栓塞＊AF，人工瓣膜AMI合并左心血栓心内膜炎卵圆孔未闭其他*部分与AS相关不同机制TIA的鉴别临床表现血流动力学型微栓塞型发作频率密集稀疏持续时间短暂较长临床特点刻板多变微栓子信号(MES)无 可有 眼底动脉栓子征象无可有动脉-动脉栓塞性脑梗死的诊断脑结构影像学提示脑内病灶为栓塞灶（MRI/CT）易损斑块的直接形态学证据（超声/MR，等）易损斑块的血液学分子标志（hs-CRP，等）狭窄或斑块远端微栓子存在（TCD-MES）动脉-动脉栓塞性脑梗死的诊断脑结构影像学提示脑内病灶为栓塞灶（MRI/CT）易损斑块的直接形态学证据（超声/MRI)血中斑块破裂的分子标志(hs-CRP)循环中过多的微栓子存在(TCD-MES)影像学检查：

病灶位置要符合血管分布梗死形态a.区域梗死b.显著皮质下梗死c.弥散小梗死灶d.边缘带梗死栓塞或血栓形成（易损斑块）栓塞栓塞低血流动力学(稳定/易损斑块引发狭窄）栓塞性急性期脑梗死栓塞性急性期脑梗死MCA易损斑块（狭窄）致脑梗死栓塞＋低血流动力学动脉-动脉栓塞性脑梗死的诊断脑结构影像学提示脑内病灶为栓塞灶(MRI/CT)易损斑块的直接形态学证据（超声/MR，等）血中斑块破裂的分子标志(hs-CRP)循环中过多的微栓子存在(TCD-MES)动脉-动脉栓塞性脑梗死的诊断易损斑块的影像学检测手段：

包括各种血管成像发现的颅内外血管狭窄CTA，MRA，颈部血管超声，TCD易损斑块的直接影像学无创性有创性斑块的形态学与稳定性评估不可或缺Naghavietal.Circulation.2003;108:1664OCT：光学相干层析成像形态评估稳定性评估形态评估手段(核医学、MRI、CT……)稳定性评估手段(金属蛋白酶、氧化LDL-C、脂氧合酶……)稳定斑块易损斑块稳定性不同形态相同易损斑块的直接影像学诊断传统B超：IMT，回声特点（特别是不均值）；狭窄程度计算机辅助双功能超声成像技术：通过最佳平均像素值（MPV）来区分斑块内成分。超声整合反向散射值：差异提示斑块成分和纤维帽厚度血管内超声（IVUS）：导管技术，准确显示斑块大小和质地。根据回声信号强弱，将斑块分为脂质型／纤维型／钙化型；据内膜回声的连续性：显示是否有斑块溃疡。但对血液和富含脂质斑块识别能力不高，识别斑块破裂的敏感性欠佳易损斑块的直接影像学诊断医生在为患者进行颈动脉超声检查b.传统B超传统B超探测到的颈动脉斑块a.易损斑块的直接影像学诊断张运，中国处方药，2005，6：6-9兔腹主动脉斑块破裂和血栓形成（HE×3）箭头所指为斑块破裂处兔腹主动脉斑块破裂和血栓形成的血管内超声图像（箭头所指为斑块破裂处）血管内超声（IVUS）MR诊断易损斑块徐安定，中国卒中杂志，2007，2(4):318-322斑块成分时间飞跃成像（TOF）T1加权成像质子密度成像T2加权成像脂质/坏死核等信号至稍高信号高信号高信号高信号出血高信号高信号至等信号不一致高信号纤维帽低信号带高信号至等信号等信号至稍高信号等信号至稍高信号钙化低信号低信号极低信号极低信号纤维化低信号至等信号高信号等信号至稍高信号高信号不同斑块成分的MRI特点本图经过华盛顿大学ChunYuan医生许可发表颈动脉斑块的MRI成像颈动脉分叉颈总动脉颈内动脉斑块并狭窄MRI扫描不伴有狭窄的离心形斑块

(A)Maximumintensityprojection(MIP)ofaCEMRAshowsnonarrowingdespiteeccentricplaqueformationalongtheposterolateralwalloftheinternalcarotidartery(A,thickarrow)withathininnerlipidcore(thinarrow)seenonthehigh-resolutioncontrastenhancedBBMR)image(B)orientedthroughthebifurcationasshowninA(thinline).高分辨率MRI显示斑块性质abc颈动脉斑块组分分析的自动分类MRIMRI分类图病理分类图SharonE.Stroke.2006;37:93-97SharonE,etal.Stroke.2006;37:93-97.纤维脂质核心疏松结缔组织钙化出血纤维脂质核心疏松结缔组织钙化出血脑动脉粥样硬化颈动脉粥样硬化的分期

组织学和MRI对照I-II型病变III型病变IV-V型病变VI型病变VII型病变VIII型病变易损斑块的直接影像学诊断其他：光学相干层析成像（OCT）：集半导体激光、光学、超灵敏探测和计算机图像处理技术于一身，无创性活体检测，获得生物组织内部微观结构的高分辨截面图像。与组织病理学比较，OCT对斑块成分检测的敏感性和特异性可达92％和94％。光谱分析法：物质对波长能量源的散射和吸收特性的不同来判断斑块内的不同成分。血管内镜温度测量法动脉-动脉栓塞性脑梗死的诊断脑结构影像学提示脑内病灶为栓塞灶(MRI/CT)易损斑块的直接形态学证据（超声/MRI)易损斑块的血液学分子标志(hs-CRP，等)循环中过多的微栓子存在(TCD-MES)hs-CRP的范围<1.0mg/L低1.0-3.0mg/L正常>3.0mg/L高其他：非特异性炎症的指标：金属蛋白酶系列、CD40/CD40L、细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1、P选择素、白细胞增多，等异常脂蛋白谱、氧化脂蛋白、抗低密度脂蛋白（LDL）抗体；循环细胞凋亡