天然产物提取第一章 绪论

天然产物化学NaturalProductsChemistry刘湘汪秋安编著

考察方式1、总成绩=平时+课程笔试2、平时占30%；课程笔试占70%。3、无故旷课三次取消成绩。Chapter1绪论§1-1天然产物化学的研究内容§1-2天然产物的生物合成§1-3天然产物化学与药物开发§1-4天然产物化学发展动向§1-1天然产物化学的研究内容

1.研究内容：天然产物的提取、分离、结构、功能2.天然产物定义：专指由动物、植物及海洋生物和微生物体内分离出来的生物二次代谢产物及生物体内源性生理活性化合物。3.天然产物化学定义：以各类生物为研究对象，以有机化学为基础，以化学和物理方法为手段，研究生物二次代谢产物的提取、分离、结构、功能、生物合成，化学合成与修饰及其用途的一门科学，是生物资源开发利用的基础研究。天然药物天然产物中草药中药草药植物、动物、矿物、海洋生物、微生物相关概念本草：中药(chinesetraditionalmedicine)：依据中医学理论和临床经验应用于医疗保健的药物。包括中药材和中成药。草药(herbalmedicine)：指草医用以治病或地区性口碑相传的民间药，其中也有本草记载的药物。民族药(nationalmedicine)：中草药(chineseherbalmedicine)：§1-2天然产物的生物合成1.2.1一次代谢与二次代谢1.2.2二次代谢产物的生物合成途径一次代谢与二次代谢

一次代谢：植物、昆虫或微生物体内的生物细胞通过光合作用、碳水化合物代谢和柠檬酸代谢，生成生物体生存繁殖所必须的化合物，如糖类、氨基酸、脂肪酸、核酸及其聚合衍生物（如多糖类、蛋白质、酯类、DNA、RNA）等的代谢过程，这些化合物称为一次代谢产物。

二次代谢：从某些一次代谢产物作为起始原料，通过一系列特殊生物化学反应生成表面上看来似乎对生物本身无用的化合物，如萜类、甾体、生物碱、多酚类等，这些二次代谢产物就是人们熟知的天然产物。天然产物的生物合成

这些是植物生存不可缺少的物质，该过程存在于所有的绿色植物中，称为一次代谢过程，产生的物质称为一次代谢产物（primarymetabolite）。1．一次代谢：二氧化碳、水各种代谢糖和氧气糖、蛋白质、脂质、核酸光合作用植物一次代谢与生物合成过程三羧酸循环（TCA）丁酮二酸α-酮戊二酸丁二酸CO2+H2Ohυ/叶绿素磷酸烯醇式丙酮酸甲戊二羟酸丙酮酸乙酰辅酶A丙二酸单酰辅酶A赤藻糖4-磷酸葡萄糖代谢莽草酸苯丙素类芳香族氨基酸脂肪族氨基酸嘌呤、嘧啶脂肪酸类δ-氨基乙酰丙酸

这些物质对植物生命活动不起主要作用，该过程不是存在所有的绿色植物中，产生的生物碱、萜类等化合物称为二次代谢产物（secondarymetabolites）。2．二次代谢：一次代谢产物生物碱、萜类、黄酮、蒽醌等特定条件二次代谢产物的生物合成途径莽草酸（shkimicacid)途径：

芳香族化合物（aromatics)，如酚、氨基酸

2.β-多酮（polyketides）途径：

多炔类（polyalkynes）、多元酚（polyphenol）、前列腺素（prostaglandins,PGs）、四环素（tetracyclins）、大环抗生素（macrolide）3.甲羟戊酸（mevolonicacid）途径：

萜类（terpenoids）、甾类（steroids）4.氨基酸（aminoacidpathway）途径：

生成青霉素、头孢菌素、生物碱5.混合途径：复杂的化合物（1）醋酸-丙二酸-莽草酸途径（2）醋酸-丙二酸-甲羟戊酸途径（3）氨基酸-甲羟戊酸途径（4）氨基酸-醋酸-丙二酸（5）氨基酸-莽草酸途径植物二次代谢与生物合成程三羧酸循环（TCA）丁酮二酸α-酮戊二酸丁二酸鞣酸类CO2H2Ohυ

/叶绿素磷酸烯醇式丙酮酸甲戊二羟酸丙酮酸丙二酸单酰辅酶A赤藻糖4-磷酸葡萄糖代谢莽草酸苯丙素类芳香族氨基酸脂肪族氨基酸嘌呤、嘧啶

脂肪酸类萜类甾醇胡萝卜素类生物碱类肽类含氮化合物香豆素、木脂（质）素黄酮类δ-氨基乙酰丙酸核苷核苷酸类醌类胆碱卟啉类前列腺素类脂肪族及芳香族聚酮类乙酰辅酶A二次代谢产物苷类

非苷类（苷元）+糖

挥发油脂肪族萜类芳香酚类酸性物质

碱性物质

中性物质脂肪族

芳香族香豆素类木脂素类木质素类苯丙素类黄酮类醌类鞣质植物甾醇强心苷皂苷单萜倍半萜二萜二倍半萜萜多萜甾族

萜类生物碱N族油脂二次代谢产物归类一次代谢及二次代谢二次代谢一次代谢二次代谢产物的意义★二次代谢过程并非所有植物均发生；★二次代谢产物对维持植物生命活动不起重要作用；★二次代谢产物对维持植物性状特征十分重要；★二次代谢产物结构富于变化，瑰丽多彩；★二次代谢产物不少具有明显的生理活性；★二次代谢产物是天然产物化学主要研究对象。§1-3

天然产物化学与药物开发大自然是一个天然药库来自植物的,如人参、大黄等;大自然是一个天然药库来自动物的,如牛黄、鹿茸、蟾酥、海马等;

大自然是一个天然药库来自矿物的,如石膏、朱砂、雄黄等。雄黄三硫化二砷：败毒抗癌、祛痰镇惊、杀虫疗疮、消炎退肿。解肌清热，除烦止渴清热泻火、消肿止痛丹药：用于心神不宁心悸失眠镇惊安神三、天然产物研究的发展史断肠草

见血封喉,毒箭木鸩

夹竹桃鹤顶红鹤顶红,三氧化二砷，也就是著名的砒霜。“鹤顶红”不过是古时候对砒霜的一个隐晦的说法而已。砷进入人体后，会和蛋白质的硫基结合，使蛋白质变性失去活性。§1-3

天然产物化学与药物开发1.3.1天然产物研究的发展史1、1769年瑞典化学家舍勒从酒石分离出酒石酸。苯甲酸（1775）、乳酸（1785）、没食子酸（1786）等有机酸类物质。2、明代李延的《医学入门》（1575）中记载了用发酵法从五倍子中得到没食子酸的过程。书中谓“五倍子粗粉，并矾、曲和匀，如作酒曲样，入瓷器遮不见风，侯生白取出。”3、《本草纲目》卷39中则有“看药上长起长霜，则药已成矣”的记载。这里的“生白”、“长霜”均为没食子酸生成之意，是世界上最早制得的有机酸，比舍勒的发明早了二百年。4、《本草纲目》卷34下详尽记载了用升华法等制备、纯化樟脑的过程。欧洲直至18世纪下半叶才提出了樟脑的纯品。5、从药用动植物中提取活性成分则始于19世纪。第一个被提取的成分是吗啡碱（一种异喹啉生物碱）。吗啡是鸦片中最主要的生物碱(含量约10-15%)，1806年法国化学家F·泽尔蒂纳首次从鸦片中分离出来。吗啡的结构改造含量、毒性

19世纪：1804法国药学家Derdsone1806德国药学家Serturner鸦片吗啡碱1820P.-J.佩尔蒂埃和J.-B.卡芳杜首次合成奎宁

金鸡纳树皮金鸡纳碱

1817Pelletiere吐根碱

1842Weisz芦丁

1861Gorup甘草皂苷

1872FraserK-毒毛旋花子苷

1874Schmiedeberg

洋地黄毒苷芸香

阿司匹林—水杨酸

人们对阿司匹林的认识可追溯到古埃及法老时代。当时，通过浸泡柳树皮获取了一种物质，并被记载于公元前1550年汇集的医疗处方之中。哥伦布发现新大陆之前，美洲人经常使用金鸡纳树的树皮作镇痛药。西班牙人来到那里以后发现这种树的树皮还可以降低病人的体温。

1800年，人们才从柳树皮中提炼出了具有解热镇痛作用的有效成分――水杨酸

1898年，德国化学家霍夫曼用水杨酸与醋酐反应，合成了乙酰水杨酸。1899年，德国拜仁药厂正式生产这种药品，取商品名为Aspirin

解热镇痛药，用于治疗伤风、感冒、头痛、发烧、神经痛、关节痛及风湿病等。近年来，又证明它具有抑制血小板凝聚的作用，其治疗范围又进一步扩大到预防血栓形成，治疗心血管疾患。20世纪：青霉素--青霉菌，

1929年，英国弗莱明发现。人类治疗细菌性感染的第一个武器。是一种高效、低毒、临床应用广泛的重要抗生素。它的研制成功大大增强了人类抵抗细菌性感染的能力，带动了抗生素家族的诞生。6、20世纪50年代自印度萝芙木中获得降压活性成分利血平（发现、确定结构、合成仅4年）7、从降血糖药长春花中获得抗癌活性成分春花碱。8、1960年左右开始了对海洋天然产物的研究沙蚕--沙蚕毒素—巴丹

1934年从沙蚕体内分离出一种活性物质，命名为沙蚕毒素，

1964年发现这种毒素对水稻螟虫具有特殊的毒杀作用。沙蚕沙虫，属于腔肠动物门沙蚕，属于环节动物门。

9、70年代

美登木美登木碱

10、20世纪80年代以来，由于分子生物技术的迅猛发展，为有效成分的提取和功能研究提供了新方法。

1.3.2研究中草药有效成分的目的研究有效成分的化学结构、物化性质与生物活性之间的关系，阐明其防病治病原理；寻找新药物、新药源或开发利用对国民经济有价值的资源；探索中草药加工工艺，改进药物剂型，控制中药及其制剂的质量，提高临床疗效。1.3.3先导化合物定义：简称先导物，又称原型物，具有特征结构和生理活性并可提高结构改造优化其生理活性的化合物。因先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等等，需要对先导化合物进行化学修饰，进一步优化使之发展为理想的药物，这一过程称为先导化合物的优化。先导化合物发现的方法和途径

一、从天然产物活性成分中发现先导化合物。

①植物来源，如解痉药阿托品是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪等中分离提取的生物碱。②微生物来源，如青霉素③动物来源，如替普罗肽是从巴西毒蛇的毒液中分离出来的，具有降压作用。④海洋药物来源，如Eleutherobin是从海洋柳珊瑚中得到的，具有抑制细胞微管蛋白聚合作用。二、通过分子生物学途径发现先导化合物

如在组胺的基础上发展的H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂。

三、通过随机机遇发现先导化合物

如青霉素、β受体阻断剂

四、从代谢产物中发现先导化合物

如由偶氮化合物磺胺米柯定发现磺胺类药物，阿司咪唑进一步发现诺阿司咪唑

五、从临床药物的副作用或者老药新用途中发现

由异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药物

六、从药物合成的中间体发现先导化合物

§1-4天然产物化学发展动向1.4.1研究方法和手段向高、新方向发展1.4.2偏重资源开发的实用化1.4.3基于生物技术的天然产物化学研究

1.植物细胞组织培养生产天然产物

2.天然产物基因工程合成

3.天然产物的仿生合成天然产（药）物化学的发展有两个转折点：

其一是1930年前后，由于微量元素分析法的导入，试料量降至毫克水平，推进了天然成分的分析工作。其二是1960年代前后，各种层析方法的兴起，使微量天然新成分的分离纯化简便易行。同时红外光谱、核磁共振、质谱等新技术问世，结构研究工作趋向微量，快速和准确。新技术的兴起使研究天然产物化学成分的周期大大缩短。

1980-89年统计：从天然产物研究中发现新的化合物已有800多个。2000-目前：每年研究发现1000多个新的天然化合物。种类更多，应用范围更广。治病防病健美长寿其他领域（食品、饮料、化妆品、牙膏、卷烟等）研究天然产物化学的意义

研究天然产物化学有助于人类从分子层面全面了解和认识天然产物，从而通过人工培养或人工合成的方式定向获得大批量的目标产物并造福人类。中药及天然药物化学的研究现状及发展前景众所周知，从“神农尝百草”至今，中华民族几千年来之所以能够繁衍昌盛、绵延不断，靠的就是中医中药。中医中药在临床应用了几千年，其疗效经过了实践的检验，并成为世界文化的一朵奇葩。但是由于生产工艺比较落后，质量监控亟待改进，特别是中医独特的哲学思想使一般西方人难以理解，成为中药产品在全世界进一步推广发展的严重障碍。所以，新药研究与开发成为当今十分重要和紧迫的课题。中药和天然药物的研究方面仍然存

在很多问题（l）某些化学家只对新化合物有兴趣。迄今所研究过的中药中，只有很小的百分比是为了研究活性化合物；（2）即便是通过活性追踪方法研究的中药，通常也只是利用一种类型的活性筛选模型，无法反映中药的综合药理作用。（3）大多数中药民间常用以水煎方式进行口服，然而化学工作者较少注意进行水溶性成分的研究；（4）中药多作为复方形式在临床配伍应用，但中药复方发挥作用的物质基础及其组方原理基本上还没有作为天然药物化学的研究课题。（5）中药有着多方面的药理作用，且一般通过调节人体的整体平衡发挥疗效。但迄今为止，在追踪活性成分时，人们多只采用单一的活性筛选体系。因此很难说得到的所谓“活性成分”是代表中药临床疗效的真