神威中药注射剂质量控制

（清开灵注射剂为例）神威药业集团副总裁陈钟2009年11月神威中药注射剂质量控制1▲神威药业集团概况▲中药注射剂质量控制（以清开灵注射液为例）

目录2快速发展的神威药业集团专业从事现代中药研发、生产、销售的大型企业全国医药百强、全国中药五强国内产销量最大、技术水平最高的现代中药注射液、中药软胶囊、中药颗粒剂生产企业3中国驰名商标神威-中国驰名商标中国500最具价值品牌河北省著名商标中老年系列产品商标河北省著名商标小儿系列产品商标4四大超亿元产品5现代中药科研国家人事部批准设立博士后科研工作站被评定为国家“863”成果产业化基地国家中药制剂高技术产业化示范基地承担国家高技术产业化示范工程3项省级企业技术中心、河北省创新型试点企业6

质量体系建设现代化药品质量检验检测中心，于2008年7月通过了国家实验室认证；2004年通过了英国BSI的ISO9001、ISO14001、OHSAS18001三体系整合国际认证2006年通过了澳大利TGA认证7部分企业荣誉福布斯亚洲200最佳企业全国企业文化优秀奖全国百姓放心药企业中国最佳雇主企业中国成长企业百强全国模范劳动关系和谐企业中国十大最受赞赏医药企业

2008香港杰出企业8中药注射剂是神威药业集团三大支柱剂型之一，共13个品种，29个规格，常生产9个品种，14个规格，所用中药材共15种国家优质优价品种：清开灵注射液、舒血宁注射液、冠心宁注射液、灯盏花素注射液全国百姓放心药：参麦注射液、清开灵注射液、舒血宁注射液中药保护品种：舒血宁注射液、参麦注射液、冠心宁注射液、茵栀黄注射液中药注射液概况9▲神威药业集团概况▲中药注射剂质量控制（清开灵注射液为例）

目录10一、所用药材、原辅料质量控制二、中药注射液生产过程质量控制三、中药注射液标准提高研究情况四、中药注射液上市后风险效益评估研究情况▲中药注射剂质量控制

11严细管理造就品质神威的大质量观念实施全面质量管理，将影响质量的各个环节视为一个价值创造过程，进行产业链管理，将质量管理的范围由企业内扩展到上游供应商、下游经销商、顾客将产品质量、人员质量、工作质量、服务质量统筹合一强化供应商管理，苛刻原材料检验，严把质量第一关企业内部，提升技术水平装备水平，提升人员素质、管理水平，从而确保产品质量做好经销商管理，进行医生、消费者教育，确保合理用药，安全用药严细管理贯穿整个产业链始终12神威质量控制从中药材抓起，始终坚持“产地进货、进地道货”建立自己的绿色中药材种植基地，如板蓝根、人参等；规范中药材采收、加工，杜绝一些不良的加工方法，如麦冬、金银花等用硫磺熏蒸、红参炮制过程中的加糖现象；要求供应商必须按我公司标准进行初加工及储存，如注射剂用板蓝根要去芦头，红参、麦冬必须阴凉储存等；1、严格中药材质量控制13中药材入厂验收制定高于国家标准的内控标准；搜集了上千种药材的真品、伪品标本，作为验收药材对照标准。中药材增加了中红外光谱的检查、鉴别真伪，杜绝了假、劣药材。聘请中药鉴定专家对购进的药材进行验收。中药材增加了指纹图谱、重金属、农药残留、二氧化硫残留的测定，确保使用优质绿色的中药材。1、严格中药材质量控制14红参药材内控标准与法定标准对比表项目企业内控标准法定标准（中国药典2005年版）性状√√鉴别√√水分√√重金属及有害元素√——有机氯农药残留√——二氧化硫残留量√——浸出物√——指纹图谱√——含量人参皂苷Rg1和人参皂苷Re的总量应为0.30%-0.60%，人参皂苷Rb1应为0.25%-0.65%；√15麦冬药材内控标准与法定标准对比表

项目企业内控标准法定标准（中国药典2005年版）性状√√鉴别√√水分√√总灰分√√酸不溶性灰分√√重金属及有害元素√——有机氯农药残留√——二氧化硫残留量√——水溶性浸出物√√指纹图谱√——16参麦注射液半成品质量标准性状鉴别pH值总固体物重金属砷盐鞣质微生物负荷细菌内毒素指纹图谱含量红参提取液√√√√√

√√麦冬提取液√

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参麦灭菌浓缩液√

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参麦注射液药液√√

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17参麦注射液成品内控标准与法定标准对比表

项目企业内控标准法定标准性状√√鉴别增加麦冬对照药材鉴别√PH值√√蛋白质√√树脂√√草酸盐√√钾离子√√总固体√——炽灼残渣√——重金属及有害元素√——有机氯农药残留量√——热原√√无菌√√异常毒性√√溶血与凝聚√√装量√√可见异物√√不溶性微粒√√摩尔渗透压比√——指纹图谱√——含量测定√√181、理化项：在国家标准只检测内表面耐水性实验基础上增加甲基红中性试验、耐酸性试验、耐碱性试验

2、外观：规格尺寸严于国标，丝外径增大，见下表：规格内控标准国标2ml5.7±0.5mm5.5±0.6mm10ml7.4±0.5mm6.8±0.8mm20ml7.3±0.7mm7.3±1.0mm2、严格低硼硅玻璃安瓿质量控制19严格供应商的管理在原辅材料采购方面，实行质量一票否决制由采购部、质保部、审计部等部门组成联合考察组，实地对供应商进行资质及质量体系审查，建立完善的供应商质量评估体系对原辅料供应商不定期、不通知的前提下进行飞行检查，强化对其质量控制的监督，每年度召开一次供应商大会，进行评比，严格供应商动态管理。20一、所用药材、原辅料质量控制二、中药注射液生产过程质量控制三、中药注射剂提高研究情况四、中药注射液上市后风险效益评估研究情况▲中药注射剂质量控制

21严格生产过程工艺控制神威绝对不允许以产品质量做为成本降低的代价，在质量提高方面不论硬件、软件决不吝惜投入只有这样才能保证产品质量，才能打造神威的品牌，才能得到消费者的认可，形成良性循环，这是神威在市场立足的根本22确保工艺参数的准确执行，保证批次间产品质量的均一性严格生产过程工艺控制以水为溶媒提取全部采用纯化水，减少细菌和热原的引入；以乙醇作溶媒时我们采用的是由自动混配系统来配制所需浓度的乙醇；提取、浓缩的整个过程采用电脑自动控制系统，对温度、真空度、相对密度等参数严格控制，克服了人为因素的影响，确保了产品批次间的均一性中药提取、注射液项目被国家发改委列为国家高技术产业化示范工程23在用水方面，按照高于国家标准的公司内控标准进行控制纯化水采用目前世界上最先进的二级反渗透加EDI在线控制技术制备，每两小时检测部分项目，每周全项检测一次注射用水方面，每天生产前对储罐和管路及各用水点进行取样检测，对影响产品质量的细菌内毒素等指标重点监控严格工艺用水控制EDI反渗透纯化水制水系统注射用水制备系统24除菌过滤器使用2只串联方式，确保过滤的可靠性；在紧挨灌装点的位置，用除菌过滤器将药液进行除菌过滤；除菌过滤后的药液均通过密闭管道输送。过滤器材均采用美国密理博公司的产品

药液配制过滤严格生产过程工艺控制25中药注射液在药液配制过程中采用三级过滤:

经板框脱碳过滤，经超滤截留大分子物质，采用两级0.2um除菌过滤，膜分离技术的应用:

最大限度的减少药液带菌量，有效降低产品的不良反应发生率。过滤前后对滤芯进行完整性测试对药液过滤后的带菌量进行监测

药液配制过滤严格生产过程工艺控制26类别F0值微生物存活概率要点说明过度杀灭法F0≥12≤10-6热稳定性产品以杀灭微生物作为实现无菌的手段残存概率法8<F0<12≤10-6热稳定性较差产品工艺过程将防止产品被耐热菌污染放在首位而不是依赖最终灭菌去消除污染流通蒸汽法不计算F0≤10-3热不稳定产品加热是除菌过滤的补充手段除菌过滤法LRV>7≤10-3不能加热的产品不能除去病毒、支原体等微生物LRV=logreductionvalue过滤对数下降值一般上游为107下游为1，则LRV=7由于操作较多，最终产品达到的无菌保证水平远低于除菌过滤的水平无菌药品常用灭菌工艺比较严格生产过程工艺控制27

采用目前国际上最先进的水浴式灭菌方式，克服了流通蒸汽灭菌发温度不均匀的现象。开始注水升温灭菌排压真空检漏排色水清洗结束升温灭菌排压结束开始真空检漏排色水清洗注水先灭菌程序后灭菌程序严格生产过程工艺控制28严细管理造就品质把“着重严细”的企业文化核心价值观贯彻到质量管理的每个细节，把质量落实到操作上，落实到管理中制定了严密而苛刻的规章制度，每个环节都有操作标准。为保证标准化操作的落实，上千条奖惩措施渗透到每一个生产环节和职工细小的生产行为对原辅料中药材、各工序半成品及最终成品，都制定了高于国家标准的内控标准如：注射液中可见异物的检验，国家标准是每20支中有一支不合格则判定整批产品不合格，而神威药业规定每200支中有一支不合格则整批判定为不合格，比国家标准高了10倍29严细管理造就品质神威严格实施质量责任追究制，对生产经营中出现的问题要找出其原因并分清责任，当事人负直接责任，直接主管负管理责任，主管副总裁甚至总裁负领导责任，都要接受考核管理者像铁路上的巡道工一样，周而复始地对生产经营上的每一颗螺丝钉进行检查，始终战战兢兢，如缕薄冰30严细管理造就品质为了保证药品质量，神威实行全程跟踪控制，最大限度的保障药品的质量不惜投入巨资建立了自动化、智能化的现代化物流中心，确保产品保存符合GMP规范要求采用国际领先的德国SAP的ERP系统，积极贯彻实施药品电子监管码，确保神威产品质量的可追踪和可查究神威药业的每一盒药上都有一个特殊的代码，经销商所销售的每一盒药品原料来自哪里、每道工序是由谁操作、谁检验的，都可以根据这个代码在一个小时之内，查得清清楚楚31一、所用药材、原辅料质量控制二、中药注射液生产过程质量控制三、中药注射液标准提高研究情况四、中药注射液上市后风险效益评估研究情况▲中药注射剂质量控制

32主动提高质量标准投入上亿元对产品进行质量标准提高工作，全面提升神威产品的质量控制水平和风险控制水平与国内知名科研院所合作，如北京大学、清华大学、第二军医大学、上海药物所、中国药科大学、军事医学科学院、天津中医药大学等如在物质基础研究方面，国家目前对复方中药注射液要求结构明确成分占总固体物量的比例不低于60%，而神威清开灵注射液中结构明确成分占总固体物量的比例已达到85%以上33主动提高质量标准为提升品质，对所有中药注射剂所有批次所涉及到的药材、中间体、成品都进行指纹图谱、重金属、农药残留项目测定，研究建立了药材、中间体、成品的液相指纹图谱以清开灵注射液为例，制定了严格的包括中药材、中间体和成品共计6张指纹图谱的内控标准，通过与标准指纹图谱进行比较，进行定性、定量分析，确保原药材中主要成分在中间体、成品中的重现，确保各批次产品质量的均一、稳定34目前正在与同清华大学进行合作，引进近红外在线检测技术，对生产过程当中药液成分的变化进行在线监控，实现中药提取生产过程中的42个控制点在线监控和反馈。目前该项目是国内唯一一家，被国家发改委列为中药注射剂质量标准化技术支撑体系建设示范项目。质量标准化技术支撑体系建设35NIR在线光谱/代表中药质量参数的关联建模技术关联建模1.宏观性评价：与指纹图谱整体相似度,定量相似度关联建模2.特异性评价：与多指标成分定量参数关联建模HPLC指纹图谱成分群1成分群2成分群3近红外在线光谱36实现对中药注射液质量“原料保障-过程监控-成品分析”的全程、全面、智能化质量控制。研究中药注射液过敏反应的致敏源及其去除工艺技术，降低不良反应发生率，提高药品的安全性；建立和完善中药注射液生产过程各工艺控制点和质量控制的关键技术体系，真正做到了中药注射剂安全、有效、稳定、可控.质量标准化技术支撑体系建设37一、所用药材、原辅料质量控制二、中药注射液生产过程质量控制三、中药注射液标准提高研究情况四、中药注射液上市后风险效益评估研究情况▲中药注射剂质量控制

38积极响应国家要求率先开展中药注射剂再评价积极响应国家食品药品监督管理局下发的《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》要求在国内率先采用药物流行病学方法设计神威参麦注射液安全性临床研究方案中药注射剂产学研合作组织邀请了天津中医药大学校长张伯礼院士及北京大学、北京中医药大学、中国中医科学院、西苑医院的权威专家参加审议国家食品药品监督管理局、国家中医药管理局、国家药品不良反应监测中心高度重视专家认为，神威参麦注射液安全性再评价的开展是全新的课题，高起点、高标准的完成此项工作，对于中药注射剂乃至整个中药行业都有示范作用39一、清开灵注射液所用药材、原辅料质量控制二、清开灵注射液生产过程质量控制三、清开灵注射液标准提高研究情况举例40清开灵注射液

处方：胆酸3.25g珍珠母50g猪去氧胆酸3.75g栀子25g水牛角25.0g板蓝根200g黄芩苷5.0g金银花60gEDTA-2Na0.65g硫代硫酸钠0.65g甘油7.5ml加注射用水至1000ml41板蓝根基源：十字花科植物菘蓝Isatis

indigoticaFort.的干燥根。产地：河北蔚县神威药业板蓝根基地采收加工：秋季采挖，除去芦头及泥沙，晒干。特殊要求：去掉芦头严格中药材来源控制42板蓝根药材检测情况：指纹图谱相似度：＞0.82；规定：＞0.8043板蓝根药材检测情况：重金属批号铅（ppm）镉（ppm）砷（ppm）汞（ppm）铜（ppm）090411未检出0.0030.14未检出3.48090427未检出0.100.130.013.370905070.510.040.320.01未检出0905181.400.010.280.052.470905303.290.060.09未检出0.97限度百万分之五千万分之三百万分之二千万分之二百万分之二十44板蓝根药材检测情况：农残批号六六六滴滴涕五氯硝基苯砷二氧化硫残留090411未检出未检出未检出0090427未检出未检出未检出0090507未检出未检出未检出0090518未检出未检出未检出0090530未检出未检出未检出0限度千万分之二千万分之二千万分之一mg/g45相似度：＞0.97不同批次的板蓝根红外图谱比较46金银花基源：忍冬科植物忍冬LonicerajaponicaThunb.的干燥花蕾。产地：山东平邑神威药业金银花基地采收加工：夏初花开放前采收，干燥。2、严格中药材来源控制47金银花药材检测情况：指纹图谱相似度：＞0.90；规定：＞0.8048金银花药材检测情况：重金属批号铅（ppm）镉（ppm）砷（ppm）汞（ppm）铜（ppm）0903301.710.120.50未检出5.99090425未检出0.020.420.006.910905200.770.040.160.004.36090528未检出0.280.930.029.570906080.960.330.040.077.12限度百万分之五千万分之三百万分之二千万分之二百万分之二十49金银花药材检测情况：农残批号六六六滴滴涕五氯硝基苯砷二氧化硫残留090330未检出未检出未检出0.0390904255.9×10-9未检出未检出0.0670905203.37×10-9未检出未检出0.1400905283.12×10-94.09×10-9未检出0.166090608未检出4.76×10-9未检出0.110限度千万分之二千万分之二千万分之一mg/g50相似度：＞0.98金银花药材检测情况：中红外图谱51栀子基源：茜草科植物栀子CardeniajasminoidesEllis的干燥成熟果实产地：江西樟树神威药业栀子基地采收加工：9～11月份果实成熟呈红黄色时采收，除去果梗及杂质，蒸至上汽，取出，干燥。严格中药材来源控制52栀子药材检测情况：指纹图谱相似度：＞0.99；规定：＞0.8053栀子药材检测情况：重金属批号铅（ppm）镉（ppm）砷（ppm）汞（ppm）铜（ppm）0903211.80.03未检出未检出7.90904201.50.270.10.01未检出0905052.30.030.2未检出未检出0905181.50.030.20.077.4限度百万分之五千万分之三百万分之二千万分之二百万分之二十54栀子药材检测情况：农残批号六六六滴滴涕五氯硝基苯砷二氧化硫残留090321未检出未检出未检出0090420未检出未检出未检出0090505未检出未检出未检出0090518未检出未检出未检出0限度千万分之二千万分之二千万分之一mg/g55相似度：＞0.99栀子药材检测情况：中红外图谱56二氧化硫残留测定品名批号结果（mg/kg)品名批号结果（mg/kg)板蓝根0810080栀子0902130板蓝根0810110金银花0808010板蓝根0901130金银花0809202板蓝根0901030金银花0809233板蓝根0902110金银花0901060板蓝根0902260金银花0902132板蓝根0903070金银花0903060栀子0810080水牛角0901070栀子0809120珍珠母0901300栀子090107057物料检验项目法定标准内容内控质量标准法定标准依据胆酸含量测定本品含胆酸(Ｃ24Ｈ40Ｏ5)不得少于80.0％本品含胆酸(Ｃ24Ｈ40Ｏ5)不得少于95.0％中国药典2005年版一部猪去氧胆酸熔点应不得低于170℃规定熔点不得低于190℃(熔距不超过3℃)中国药典2005年版一部含量测定无控制增加：按干燥品计算,含猪去氧胆酸（C24H40O4）计算,不得少于98.0%黄芩苷含量测定本品含黄芩苷不低于90.0％本品含黄芩苷不低于92.0％中国药典2005年版一部鉴别无控制黄酮类物质3、原辅料质量标准（清开灵注射液用）58胆酸红外图谱相似度：＞0.9859猪去氧胆酸红外图谱相似度：＞0.9560黄芩苷红外图谱相似度：＞0.9961清开灵提取液的检测情况：指纹图谱相似度：＞0.85；规定：＞0.8062清开灵提取液的检测情况清开灵混前液液中红外图谱研究清开灵混前液090414-A1.sp

清开灵混前液090414-A2.sp 清开灵混前液090413-B1.sp 清开灵混前液090413-A2.sp 清开灵混前液090411-B1.sp 清开灵混前液090411-B2.sp 相关系数：＞0.9963清开灵总混液检测情况：指纹图谱相似度：＞0.83；规定：＞0.8064清开灵总混液检测情况清开灵总混液中红外图谱清开灵总混液090414-21.sp清开灵总混液090414-23.sp清开灵总混液090414-22.sp清开灵总混液090412-21.sp清开灵总混液090415-22.sp清开灵总混液090415-21.sp相关系数：＞0.9965清开灵注射液检测情况：指纹图谱相似度：＞0.90；规定：＞0.8066清开灵注射液检测情况：重金属批号铅（ppm）镉（ppm）砷（ppm）汞（ppm）铜（ppm）090506640.005.8E-040.001.3E-02未检出090506310.002.5E-040.001.1E-020.04090506320.033.1E-030.041.0E-020.4009050633未检出4.4E-030.011.2E-020.10090506340.034.8E-030.031.5E-020.06090507610.052.5E-040.028.6E-030.08090507620.035.0E-040.024.7E-03未检出090507630.046.7E-040.031.2E-020.16090507510.033.3E-040.02未检出0.32限度百万分之五千万分之三百万分之二千万分之二百万分之二十67清开灵注射液检测情况：农残批号六六六滴滴涕五氯硝基苯砷09050664未检出未检出未检出09050631未检出未检出未检出09050632未检出未检出未检出09050633未检出未检出未检出09050634未检出未检出未检出09050761未检出未检出未检出09050762未检出未检出未检出09050763未检出未检出未检出限度千万分之二千万分之二千万分之一68对清开灵注射液所用的板蓝根、金银花和栀子中的重金属进行测定，对金银花提取液、清开灵提取液、清开灵注射液重金属进行测定仪器型号：原子吸收:日立Z2000微波消解：CEMMARS检测标准:中国药典2005年版一部附录IXB检测项目检出限标准规定建议注射剂标准Pb0.4pg5ppm0.3ppmHg0.25ng/ml0.2ppm0.05ppmCd0.1pg0.3ppm0.03ppmCu0.01ug/ml20ppm0.5ppmAs2.5ng/ml2ppm0.8ppm

69清开灵注射液检测情况清开灵注射液红外图谱清开灵注射液09041751.sp清开灵注射液09041851.sp清开灵注射液09041951.sp清开灵注射液09042051.sp清开灵注射液09042151.sp清开灵注射液09042351.sp相关系数：＞0.9970清开灵注射液物质基础根据化学结构、药材来源以及极性的差异，基本上可以分为如下5类有效组分:〔1〕环烯醚萜苷类:包括桅子苷、异桅子苷、山桅子苷等，最大吸收在24Onm，主要来源于桅子药材;〔2〕核苷类:包括尿苷、鸟苷、腺苷等，最大吸收发生在254nm，主要来源于板蓝根药材;〔3〕黄芩苷类:包括黄芩苷、汉黄芩苷等，最大吸收波长为280nm，源于黄芩苷提取物;〔4〕有机酸类:包括绿原酸、异绿原酸、新绿原酸、咖啡酸等，最大吸收在330nm，主要来源于金银花药材;〔5〕胆酸类:包括牛胆酸、猪去氧胆酸、熊胆酸、鹅去氧胆酸等，仅在紫外末端有微弱吸收(190－210nm)或没有吸收，主要来源于牛胆酸和猪去氧胆酸;71清开灵注射液物质基础定量分析结果处方组成物质基础mg/ml占固形物％备注黄芩苷黄芩苷4.411.4643

胆酸胆酸2.25.7322

猪去氧胆酸猪去氧胆酸2.115.4977

水牛角/珍珠母总氨基酸14.06536.6