常见抗真菌药物的比较

发病率上升预后严重病死率高(病死率念珠菌40％，侵袭性曲菌病50－100％)念珠菌属中非白念株增多，耐药程度高少见的真菌感染增多－(足根霉菌属、镰刀菌属等)－治疗困难诊断困难现有的抗真菌药－品种少，疗效不满意，毒性大深部真菌病目前存在的问题1第一页，共五十页，2022年，8月28日深部真菌病的诊断确诊深部真菌感染的临床表现组织病理学检查真菌(+)及/或无菌体液标本(血、胸水、腹水、纤支镜防污染痰标本等)

真菌培养(+)拟诊基础疾病深部真菌感染的临床表现一般标本(痰、尿等)真菌培养和镜检特异性真菌血清学检查(如CSF隐球菌抗原、曲菌血中半乳甘露聚糖)经验治疗

粒减发热，免疫缺陷者化疗第二页，共五十页，2022年，8月28日两性霉素B酮康唑氟康唑伊曲康唑卡泊芬净伏立康唑

脂质体两性霉素B195019601970198019902000抗真菌药物的发展史氟胞嘧啶第三页，共五十页，2022年，8月28日抗真菌药物的作用机制核酸类似物氟胞嘧啶-(1,3)-D-葡聚糖麦角固醇多烯类唑类真菌细胞膜的磷脂双层结构真菌细胞壁-(1,6)-葡聚糖-(1,3)-葡聚糖合成酶葡聚糖合成抑制剂：棘白霉素细胞核第四页，共五十页，2022年，8月28日抗深部真菌药(1)类别通用名给药途径批准年份商品名多烯类两性霉素B静脉，口服1958Fungizone多烯类两性霉素B含脂复合体静脉1995Abelcet多烯类两性霉素B硫酸胆甾醇酯静脉1996Amphotec多烯类两性霉素B脂质体静脉1997AmBisome第五页，共五十页，2022年，8月28日抗深部真菌药(2)类别通用名给药途径批准年份商品名嘧啶类氟胞嘧啶口服，静脉1972吡咯类-咪唑类咪康唑酮康唑口服1981Nizoral三唑类氟康唑伊曲康唑口服，静脉口服，静脉19901992DiflucanSporanox伏立康唑口服，静脉2001棘白菌素类(Echinocandins)卡泊芬净

Caspofungin静脉2000Cancidas第六页，共五十页，2022年，8月28日

优点抗真菌谱广，疗效确切耐药真菌少，半衰期长(24h)可一日一次用药

缺点蛋白结合率高>90%血药浓度相对较低，不进入脑脊液，毒性大，不良反应多(即刻肝、肾、血液、低钾、心脏等)给药需从小剂量递增对某些真菌效差或无作用(曲菌、毛霉菌、皮肤、毛发癣菌)多烯类－两性霉素B第七页，共五十页，2022年，8月28日抗真菌作用与两性霉素B同在体内迅速为R－E系统摄取，主要分布于肝、脾、肺等组织肾毒性低某些含脂制剂的即刻反应较轻适应证：深部(系统性)真菌感染伴显著肾功能减退及不能耐受两性霉素B常规制剂者经两性霉素B常规制剂治疗无效者含脂两性霉素B第八页，共五十页，2022年，8月28日两性霉素B及三种含脂类制剂两性B含量每日剂量两性霉素B去氧胆酸盐AmBFungizone2－7％0.5-1mg/kg两性霉素B含脂复合体ABLCAbelcet33％5mg/kg(用5％糖水)两性霉素B硫酸胆甾醇酯ABCDAmphotec50％3-6mg/kg两性霉素B脂质体L-AmBAmBisome10％1mg/kg开始→4mg/kg(3-5)(总1-2g)第九页，共五十页，2022年，8月28日两性霉素B不同制剂的毒性和药代动力学比较名称去氧胆酸盐硫酸胆甾醇酯含脂复合体脂质体静滴即时毒性－较高相仿较低肾毒性－较低较低较低血峰浓度(ug/ml)1.1(0.6mg/kg)1.7(5mg/kg)3.1(5mg/kg)83(5mg/kg)分布容积－增加增加减少清除－增加增加减少剂量(每日，mg/kg)0.7-1.53－653－5滴速2-4h1mg/kg(每h)2.5mg/kg(每h)30－60min用前试验剂量需要需要不需不需第十页，共五十页，2022年，8月28日优点对隐球菌属、念珠菌属、光滑念珠菌等作用好，对着色真菌、少数曲菌有一定作用与两性霉素B联合有协同作用口服吸收迅速完全，有口服及静脉制剂蛋白结合率低，可进入脑脊液，炎症时可达血浓度的50－90％缺点不良反应较多(肝、血液、神经)单用本品易引起耐药性抗真菌谱较狭氟胞嘧啶第十一页，共五十页，2022年，8月28日主要抑制真菌细胞膜中固醇类的生物合成咪唑类：酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑，后三者口服吸收差，目前均作为局部用药三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑吡咯类药物第十二页，共五十页，2022年，8月28日三种吡咯类的特点比较酮康唑氟康唑伊曲康唑抗真菌作用浅部及深部真菌非白念，曲菌大多耐药主要深部真菌非白念、曲菌大多耐药浅部及深部真菌对曲菌有相当作用给药途径可口服口，静口(静)生物利用度(％)>8036(胶囊)55(溶液)半衰期(h)2-822-3515-20蛋白结合率(％)991199.8CSF，穿透性(％)<1060-80<1适应证深部、癣病白念，隐脑深部、曲菌(39％-70％)甲癣不能用于尿路感染不良反应肝毒，胃肠道，生殖系肝(轻)胃肠道胃肠道，肝动物毒性致畸动物致畸，致突变第十三页，共五十页，2022年，8月28日胶囊：口服吸收差(约37％)，蛋白结合率99.8%，T1/215-20h主要在肝内代谢(P4503A4)，尿排出原形药<1%，CSF内浓度低口服液：以羟丙基环糊精为助溶剂，10mg/ml，环糊精口服后少量吸收，经肾小球滤过排出，与胶囊剂不可相互换用口服吸收55％，Tmax5h，Cmax127ug/ml,t1/220h注射液：以环糊精助溶，静滴时需溶于0.9%Nalc液，不可用葡萄糖液，静滴时须新鲜配制，滴1h伊曲康唑(1)第十四页，共五十页，2022年，8月28日胶囊①深部真菌病(皮炎芽生菌，组织胞浆菌，曲霉)200－400mg/d，分1－2次②指甲癣200mgBid×7d，间隔3周，重复7d③趾甲癣200mg/d×12W口服液①粒减发热经验治疗，iv→口服液，剂量同上②咽部念珠菌病200mg/d×1-2周，耐氟康唑菌株100mgBid×2－4周或更长(因易复发)食道念珠菌病100mg/d×3周或症状消失后2周伊曲康唑(2)第十五页，共五十页，2022年，8月28日注射剂①皮炎芽生菌(肺内，肺外)组织胞浆菌(非脑膜病变)，曲霉(肺内，肺外，两性B无效或不能耐受者)200mgBid×4剂，继200mg/d,iv不超过14d，继口服胶囊至少3个月②粒减发热经验治疗及危重深部真菌病200mgBidiv×4剂，继200mgqd，共14d继以口服液200mgBid直至粒减缓解，总疗程不超过28d伊曲康唑(3)第十六页，共五十页，2022年，8月28日几种抗真菌药的抗真菌作用(MIC90mg/L)

真菌伏立伊曲氟康唑两性B烟曲菌(39)0.350.39>1000.05镰刀菌(3)4.0>100>1001.2白念珠菌(263)0.040.033.50.08球拟酵母菌(94)0.421.3180.11克柔念珠菌(31)0.320.04460.11热带念珠菌(34)0.030.011.40.03新形隐球菌(179)0.230.1117.50.07毛孢子菌(2)0.090.022.20.09发癣菌(13)0.320.132000.32皮炎芽生菌(22)0.080.2112.40.09球孢子菌(23)0.091.037.30.27组织胞浆菌(21)0.130.229.40.10申克孢子丝菌(11)4.20.8799.50.93<=<<<<<<<<<

<<第十七页，共五十页，2022年，8月28日作用机制抑制真菌细胞膜中的14α－甾醇去甲基酶，因而影响麦角固醇的合成抗菌谱：念珠菌属、隐球菌属某些丝状真菌(足根霉菌属、镰刀菌属)、曲菌、吡咯类耐药非白念，MIC<1ug/ml口服吸收迅速，呈非线性药代特性，个体差异大与遗传有关(亚洲人<15-20%为低代谢型)生物利用度96％，蛋白结合率58％，体内分布广，组织中浓度>血浓度，在脑组织中也可达有效浓度，Vd4.6L/kg在肝中经CYP2C9，CYP2C19，CYP3A4代谢本品不能经透析清除尿排出78－88％(原形<5%)，粪18－27％伏立康唑(1)第十八页，共五十页，2022年，8月28日

2001年已批准上市剂量口服>40kg6m/kg(或400mg)×2次，相隔12h，继以3mg/kg(200mg)q12h<40kg6mg/kg(400mg)×2次,相隔12h,继以100mgq12h静滴6mg/kg(400mg)×2次，相隔12h，继以200mgq12h如上述剂量反应不佳者，适当增加维持量：适应证侵袭性曲菌病，其他真菌病(足放线病菌属、镰刀菌病)，经其他药物治疗无效或不能耐受者不良反应主要为视觉异常(12%)肝功能异常13.2%和皮疹(18.4%)其他尚有发热，头痛，幻觉，恶心，呕吐，腹痛等肾功能减退者不宜用注射剂，仍可用口服，严重肝功能减退者减量伏立康唑(2)第十九页，共五十页，2022年，8月28日老年、儿童、女性、肾功能减退者不需调整剂量注射剂中赋形剂SBECD须经肾排出，血肌酐>2.5mg%或肌酐清除率<30ml/min者不宜用，疗程中应监测血肌酐值轻度肝损害者仍可用本品，慢性稳定性肝损害者剂量减半，疗程中须监测肝功能与环孢素和他克莫司合用时使两者血浓度升高，疗程中应监测两者血浓度苯妥英和利福布丁为酶诱导剂，与本品同用时使本品血浓度减低，应调整剂量本品不宜与延长QT间期的药物同用伏立康唑的注意事项(3)第二十页，共五十页，2022年，8月28日为第二代三唑类抗真菌药，作用机制与三唑类同为广谱抗真菌药，对念珠菌属、新形隐球菌、曲霉菌、根霉菌属、皮炎芽生菌、球孢子菌属、组织胞浆菌、皮肤真菌、暗色孢科菌均有良好作用本品对光滑念珠菌，克柔念珠菌及对Flu,Itr耐药的念珠菌作用差对念珠菌属为抑菌剂，但对新形隐球菌和曲菌属具杀菌作用，作用优于Echinocandins（棘白菌素类）口服制剂，成人200mg×4/d或400mg×2/d，目前在Ⅲ期临床试验中初步临床试验显示患者耐受性好Posaconazole(泊沙康唑)第二十一页，共五十页，2022年，8月28日几种三唑类抗真菌药的抗菌作用比较(MIC50/MIC90,mg/L)(2)真菌(株数)Ravu-conazolePosa-conazoleVori-conazoleItra-conazole两性霉素B黄曲霉(12)0.12-0.5/0.50.06-0.5/0.120.12-0.5/0.50.03-0.2/0.20.5-2/2烟曲霉(30)0.06-0.5/0.50.03-1.0/0.120.06-1.0/0.50.03->8/0.20.5-2/2构巢曲霉(3)0.01-0.030.20.01-0.060.01-0.030.2-2黑曲霉(1)0.50.20.120.060.5Sydowii曲霉(1)0.20.20.120.122.0土曲霉(6)0.12-0.2/0.20.06-0.5/0.50.06-0.5/0.20.01-0.2/0.120.5-4/2<<<<<<>==>=>第二十二页，共五十页，2022年，8月28日唑类药物的作用机制乙酰辅酶A真菌细胞壁药物真菌细胞膜角鲨烯羊毛固醇角鲨烯环氧化物14-去甲基羊毛固醇甲基戊酸麦角固醇14α-脱甲基酶麦角固醇合成途径ERG11基因EurJClinMicrobiolInfectDis(2008)27:327–334第二十三页，共五十页，2022年，8月28日H3CNNNNNNNNOCH3OOOHClCl伊曲康唑NNNNHOFFNN氟康唑NNNNNCH3HOFFF伏立康唑24第二十四页，共五十页，2022年，8月28日三唑类药物的抗菌谱真菌两性霉素Ｂ氟康唑伊曲康唑伏立康唑白念√√√√热带念√√√√近平滑念√√√√克柔念√√√新生隐球菌√√√√荚膜组织胞浆菌√√√皮炎芽生菌√√√粗球孢子菌√√√巴西副球孢子菌√√√卡氏肺孢子菌曲霉√√√毛霉√根霉√AdaptedfromP.Donnelly,200125第二十五页，共五十页，2022年，8月28日伊曲康唑与两性霉素B同样有效,且更安全2001年欧洲10国60家血液肿瘤中心随机、对照、开放研究Boogaertsetal2001AnnInternMed135:412-22.26第二十六页，共五十页，2022年，8月28日伏立康唑与两性霉素B

在治疗粒细胞缺乏肿瘤病人中的对比结论：伏立康唑劣于脂质体二性霉素B实验1(Walsh2002)比较伏立康唑与脂质体两性霉素B对于粒细胞减少伴不明原因发热(怀疑真菌感染)的肿瘤患者进行经验性治疗(849名患者，58名死亡)2008TheCochraneCollaboration.PublishedbyJohnWiley&Sons,LtdFDA未批准伏立康唑作为粒细胞减少患者的经验性抗真菌治疗的适应症27第二十七页，共五十页，2022年，8月28日2008TheCochraneCollaboration.PublishedbyJohnWiley&Sons,Ltd实验2(Herbrecht2002)比较伏立康唑与两性霉素B治疗确诊(39%)和临床诊断(61%)的侵袭性曲霉菌感染(391名患者，98名死亡)结论：对曲霉菌的治疗,伏立康唑和两性霉素B对照研究的临床试验设计存在缺陷，证据不足伏立康唑组平均治疗77天两性霉素B组平均治疗10天伏立康唑与两性霉素B

在治疗粒细胞缺乏肿瘤病人中的对比28第二十八页，共五十页，2022年，8月28日主要代谢酶—CYP2C19具有基因多态性影响同种族内强代谢与弱代谢者血药波动相差1－4倍不同种族间强与弱代谢比例差异大主要代谢酶—CYP3A4无基因多态性影响群体药代动力学行为变异小不同种族间代谢行为差异小伏立康唑伊曲康唑血药浓度个体差异大疗效不稳定药物相互作用、不良反应难以预测血药浓度相对稳定疗效稳定药物相互作用明确ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Apr.2006,p.1570–157229第二十九页，共五十页，2022年，8月28日IFI经验性治疗的荟萃分析药物比较结果对照药物研究者伊曲康唑优于两性霉素B水针剂2004年Glasmacher,ICAAC伊曲康唑相似于两性霉素B脂质体2004年Glasmacher,ICAAC卡泊芬净相似于两性霉素B脂质体2004年Glasmacher,ICAAC伏立康唑劣于两性霉素B脂质体2008年Cochranecenter30第三十页，共五十页，2022年，8月28日药物研究副反应文献出处血药浓度血药浓度与视觉副反应相关；每升高1μg/ml,各项肝功异常的OR值：从1.07至1.17JClinPharmacol.2006Feb;46(2):235-43.血药浓度血药浓度在患者间波动相当大；神经系统不良反应21％；血药浓度每升高0.1mg/ml，神经副反应相对危险度（RR）2.27，p<0.001SWISSMEDWKLY2006;136:739–742伏立康唑的安全性—血药浓度波动大31第三十一页，共五十页，2022年，8月28日药物研究副反应文献出处化疗粒减预防用药严重肝毒性32.5%，发生率超过两性霉素B（22.6%）和氟康唑(21.4%)BMCInfectDis.2007Jul2;7:70.肺移植曲霉感染预防用药38％患者1项以上肝功指数显著升高对照组伊曲康唑无肝功能指数升高PresentedatATS

ByJillStein.2006伏立康唑的安全性—肝毒性32第三十二页，共五十页，2022年，8月28日药物研究副反应文献出处侵袭性曲霉菌病治疗QT间期延长并引发尖端扭转性室性心律失常；药物相互作用危险性更高PrescrireInt.2004Feb;13(69):13-6.侵袭性曲霉菌病治疗QT间期延长；心律不齐TransplInfectDis.2007Mar;9(1):33-6.

镰刀霉感染治疗非剂量依赖的室性心动过速；QT间期延长ClinInfectDis.2004Sep15;39(6):e49-52.伏立康唑的安全性—心脏毒性33第三十三页，共五十页，2022年，8月28日伏立康唑导致接合菌感染报道日益增多AmericanSocietyforMicrobiology,2003:452；Clin.Infect.Dis.2004;Clin.Infect.Dis.2005;Eur.J.Pediatr.2005.164:231–235;Br.J.Haematol.2005.129:2.TheJournalofInfectiousDiseases2005;191:1350–60；BoneMarrowTransplant.200734第三十四页，共五十页，2022年，8月28日13个癌症中心，接受HSCT或强化治疗的血液肿瘤患者接合菌感染临床诊断（根据组织或细胞学检查），参照

EORTC/MSG标准58例感染患者：92％伏立康唑应用于初次或二次预防，至少7天8％伏立康唑应用于经验性治疗（可疑性曲霉感染）结果：总死亡率73％结论：1）伏立康唑是发生接合菌感染的危险因素2）接合菌感染经常是致死性的3）伏立康唑不能被不加选择地应用在非适应症接受HSCT或强化治疗的恶性血液病患者应用

伏立康唑后突破性的接合菌感染BoneMarrowTransplant.2007Apr;39(7):425-9.35第三十五页，共五十页，2022年，8月28日唑类药物对接合菌的MIC值伏立康唑对接合菌近乎天然耐药伊曲康唑对接合菌MIC值远低于伏立康唑,不易诱发接合菌感染AntimicrobialAgentsandChemotherapy,May2002,p.1581-8236第三十六页，共五十页，2022年，8月28日唑类抗真菌药物的作用机制相同；伊曲康唑和伏立康唑抗菌谱相似伊曲康唑在多项研究中提示疗效相似或优于两性霉素B，被FDA批准用于粒减伴发热疑为IFI经验性治疗，伏立康唑未被批准此适应症伏立康唑的主要代谢酶CYP2C19具有基因多态性影响，血药浓度波动个体差异大，易引起多种不良反应伏立康唑导致接合菌感染的报道日益增多，而伊曲康唑对接合菌MIC值远低于伏立康唑,不易诱发接合菌感染三唑类药物比较37第三十七页，共五十页，2022年，8月28日Echinocandins（棘白菌素类）三种可供注射用的半合成脂肽类衍生物VER－002Anidulafungin(Versicor)MK0991Caspofungin(2000年批准上市)FK463MicafunginEchinocandins的特点作用于真菌细胞壁的葡聚糖合成酶，而哺乳类细胞中无此酶，故毒性低对几种重要的条件致病性真菌有抑制作用，如念珠菌属和曲菌属，但对隐球菌属无效(①葡聚糖成分少②坚厚的细胞壁，药物不易渗入③对隐球菌葡聚糖合成酶的抑制作用差38第三十八页，共五十页，2022年，8月28日为一种新型抗深部真菌药抗真菌作用：对白念珠菌(包括Flu-R)、热带、克柔、球拟酵母作用强对曲菌属、卡氏肺孢子虫具抑菌作用实验感染中亦有效

对隐球菌属、镰刀菌、毛孢子菌、接合菌纲无效作用机制为真菌细胞壁成分β－1，3－D葡聚糖合成酶抑制剂使葡聚糖耗竭，不能合成细胞壁与其他抗真菌药无交叉耐药正常人及患者中给药后耐受性好Echinocandins（棘白菌素类）第三十九页，共五十页，2022年，8月28日本品对曲菌属(烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉、构巢曲霉、土曲霉)及念珠菌属(白念珠菌、都伯林念珠菌、高里念珠菌、乳酒念珠菌、克柔念珠菌、解脂念珠菌、葡萄牙念珠菌、近平滑念珠菌、缓热带念珠菌、热带念珠菌均有抗菌作用。本类药物的标准化药敏试验方法尚未建立本品对氟康唑、两性霉素B或氟胞嘧啶耐药念珠菌株有作用药代动力学：口服不吸收，静滴后t1/29-11h，蛋白结合率97％，在肝内代谢，尿中排出41％(原形1.4%)，粪便中34％Caspofungin(卡泊芬净

cancidas)(1)第四十页，共五十页，2022年，8月28日临床试验：52例经其他抗真菌药治疗失败的侵袭性曲菌病，有效率50％(26/52)，肺曲菌病47％(21/45)，肺外曲菌病28％(5/18)与标准疗法侵袭性曲菌病比较：有效率本品41％，标准疗法17％(35/206)适应证：①侵袭性曲菌病经其他药物治疗无效或不能耐受者②念珠菌口咽炎及食道炎剂量：第一日70mg,此后每日50mg，静滴1h(疗效不佳者仍可每日70mg)每日最高剂量不超过100mg。本品不可用糖水稀释。本品不能透析清除不良反应：发生率>1%者有发热，头痛，腹痛，腹泻，恶心，呕吐，肝酶增高，贫血，静脉炎，血栓性静脉炎，皮疹，搔痒等实验检查可有酸性粒细胞增多、血尿、蛋白尿、低血钙、低血钾等Caspofungin(卡泊芬净)(2)第四十一页，共五十页，2022年，8月28日轻度肝损者剂量不变，中度肝功能损害，负荷剂量不变，维持量每日35mg.严重肝损者不宜用注意事项：本品不可与环孢素同用，因可引起肝酶增高；本品可通过胎盘、孕妇禁用，乳妇用药应暂停授乳；18岁以下儿童不宜用；肾功能减退老年患者(>65y)及轻度肝功能损害者不需调整剂量本品对肝内细胞色素P450(CYP3A4)酶系无影响，亦非该酶的底物。与他克莫司(tacrolimus)合用可使后者血浓度减低26％，故两者合用时应监测其血浓度及调整剂量。伊法韦仑Efavirenz、奈非那韦、奈韦拉平、利福平、地塞米松、苯妥英那、卡马西平与本品合用或先后应用时可使本品血浓度降低。如合用时本品剂量应增加至每日70mg。Caspofungin(卡泊芬净)(3)第四十二页，共五十页，2022年，8月28日米卡芬净(FK463)

对白念珠菌(包括Flu-S,Flu-R)、热带念珠菌、球拟酵母菌、克柔念珠菌作用强，但对近平滑念珠菌作用较差，对曲霉菌具抑菌作用；对隐球菌、镰刀菌、毛孢子菌无效

实验动物中对念珠菌属、曲菌感染有效，优于氟康唑、伊曲康唑

药代：t1/2β10-16h尿排出<1%,分布容积0.25-0.27L/kg,多剂给药后蓄积系数1.5念珠菌食道炎成人50－100mg/d曲菌感染成人50-300mg/d静滴，疗程最长284天耐受性好，本品可单用或与其他抗真菌药联合第四十三页，共五十页，2022年，8月28日有口服及静脉制剂，现进行Ⅱ期临床中对念珠菌属作用强，对部分菌株有杀菌作用，优于Flu,Itr,5Fc及两性B但对近平滑和高里念珠菌的作用稍差，对曲菌属及卡氏肺孢菌亦有作用对新形隐球菌、皮炎芽生菌，申克孢子丝菌、毛孢子菌、镰刀菌属等作用差成人首剂50mg，继以25mgqd静滴，或首剂70mgqd，继35mgqd静滴阿尼芬净n(Ly303366,Ver-002,V-echinocandin)第四十四页，共五十页，2022年，8月28日卡泊芬净MIC值高低与治疗效果的不统一性。卡泊芬净药物浓度与MIC值关系的矛盾性，体内效果有待研究棘白菌素类抗真菌药物治疗的新问题第四十五页，共五十页，2022年，8月28日ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Sept.2005,p.3616–3623卡泊芬净MIC值与治疗效果无相关性分离菌株MIC值高（>2μg/ml）的患者比MIC值低（<1μg/ml）的患者治疗效果好46第四十六页，共五十页，2022年，8月28日WithCandidaspecies,theresultisalowMIC(typically0.5g/ml),andfungicidalactivityatorveryclosetotheMIC(5).However,manyisolatesofCandidaareabletogrowatsomecaspofunginconcentrationshigherthantheMIC(11),whichwehavetermedtheparadoxicaleffect.Thefrequencyofthisphenomenonis21%of76Candidaalbicansisolates(4;D.A.Stevens,unpublished).Thecauseoftheparadoxicalgrowthwasnotmutationsinresistance-associatedregionsoftheß-1,3-glucansynthasecomplex,selectionofaresistantsubpopulation,ordestructionofthedrug,butthemechanismremainsunelucidated(12).Weproposedthatthegene(s)ispromptlyactivatedbythepresenceofhighcaspofunginconcentrations(11,12),andspeculationonthemechanismincluded“compensatoryupregulat