氟伐他汀在心血管疾病一级预防中的优势

尽早干预，安全获益

--谈美百乐镇在心血管疾病一级预防中的优势心血管疾病一级预防的重要性及他汀类药物的地位探索在亚洲人群一级预防中他汀类药物的选择12心血管疾病一级预防的重要性3上工治未病—《黄帝内经》上医医未病之病中医医欲病之病下医医已病之病

国内外权威指南/共识：

凸显心血管疾病一级预防的重要性年份组织一级预防指南/共识1997年美国心脏病学院/美国心脏学会(ACC/AHA)《心血管疾病及卒中一级预防指南》2006年世界卫生组织(WHO)《心血管疾病预防指南》2010年中国医师协会心血管内科医师分会《心血管疾病一级预防专家共识》2011年美国心脏学会/美国卒中学会(AHA/ASA)《卒中一级预防指南》2012年欧洲心脏病学会(ESC)《心血管疾病预防临床实践指南》卫生部2009年出台的新医改方案和“健康中国2020”战略均明确提出“坚持预防为主，防治结合”的医疗方针。中国医师协会心血管内科医师分会.中华内科杂志.2010;49(2);174-185GoldsteinLB,etal.Stroke.2011Feb;42(2):517-84.PerkJ,etal.EurHeartJ.2012Jul;33(13):1635-701.普伐他汀：拥有最充分的心血管疾病一级预防的循证证据药物研究发表杂志影响因子欧美普伐他汀WOSCOPSNewEnglandJournalofMedicine51.658ALLHAT-LLTJAMA29.978PROSPERLancet39.06洛伐他汀AFCAPS/TexCAPSTheAmericanJournalofCardiology3.209辛伐他汀HPSLancet39.06瑞舒伐他汀JUPITERNewEnglandJournalofMedicine51.658阿托伐他汀CARDSLancet39.06ASPENDiabetescare7.735ASCOT-LLATheAmericanJournalofCardiology3.209亚洲普伐他汀MEGALancet39.06APPROACH-JInternationalHeartJournal1.233WOSCOPS：普伐他汀一级预防效益显著总死亡率非致死心梗/冠心病死亡非致死心梗心血管病死亡血管重建-22%P=0.051-31%P<0.001-31%P<0.001-32%P=0.033-37%P=0.009西苏格兰冠心病预防研究（WOSCOPS）是第一项证实他汀类药物有益于冠心病一级预防的大规模临床研究：在6595名男性高胆固醇血症患者中比较普拉固和安慰剂,平均随访4.9年那么在心血管疾病的一级预防中，亚洲人群与欧美人群对他汀类药物的需求是否完全相同？NakamuraH,etal.Lancet.2006Sep30;368(9542):1155-63.亚洲人群与欧美的不同之处：体重指数（BMI）饮食习惯遗传因子热量摄取量脂肪酸摄取量代谢酶冠心病发病率肝脏耐受能力亚洲与欧美人群的诸多差异导致对他汀类药物需求的不同近80%的中国血脂异常患者LDL-C<130mg/dlLDL-C<3.37mmol/L(<130mg/dl)2007-2008年中国国家糖尿病和代谢紊乱研究LDL-C水平(mg/dl)79.6%一项横断面研究（中国国家糖尿病和代谢紊乱研究），共纳入全国46239例20岁以上成年人。所有受试者检测血浆总胆固醇、HDL、LDL和甘油三酯水平。95%以上入选者无心血管病史。YangW,etal.Circulation.2012May8;125(18):2212-21.10心血管疾病一级预防的重要性及他汀类药物的地位探索在亚洲人群一级预防中他汀类药物的选择12普伐他汀：唯一具有亚洲人群一级预防的高质量循证证据药物研究发表杂志影响因子欧美普伐他汀WOSCOPSNewEnglandJournalofMedicine51.658ALLHAT-LLTJAMA29.978PROSPERLancet39.06洛伐他汀AFCAPS/TexCAPSTheAmericanJournalofCardiology3.209辛伐他汀HPSLancet39.06瑞舒伐他汀JUPITERNewEnglandJournalofMedicine51.658阿托伐他汀CARDSLancet39.06ASPENDiabetescare7.735ASCOT-LLATheAmericanJournalofCardiology3.209亚洲普伐他汀MEGALancet39.06APPROACH-JInternationalHeartJournal1.233MEGA研究APPROACH-J研究研究结果发表时间2006年2014年研究对象主要为一级预防中、低风险人群一级预防高风险人群研究目的评估来自西方国家人群的一级预防他汀类药物（普伐他汀）治疗证据是否也适于日本人群一级预防高风险群体服用普伐他汀后的LDL-C水平与新发心脑血管事件之间的关系

受试者为亚洲人群的一级预防研究

—MEGA研究与APPROACH-J研究NakamuraH,etal.Lancet.2006Sep30;368(9542):1155-63.DaidaH,etal.IntHeartJ.2014;55(1):39-47.H．Nakamura,MEGAStudyGroup;AHA2005,DallasH．Nakamuraet.al.Lancet2006;368:1155–631502462.04.001.03.0（年）饮食疗法

饮食疗法+普伐他汀30%↓

(P=0.005)NNT=91患者比例(%)冠心病+脑梗死饮食疗法3,9663,7483,6303,5073,4022,452821饮食疗法+普伐他汀3,8663,6363,4813,3723,2882,422851病例数量中、低风险人群服用普伐他汀

冠心病及脑梗死发生风险下降30%NakamuraH,etal.Lancet.2006Sep30;368(9542):1155-63.16中、低风险人群服用普伐他汀

心梗、冠脉血管重建风险显著降低NakamuraH,etal.Lancet.2006Sep30;368(9542):1155-63.饮食疗法（n＝3,966）饮食疗法+普伐他汀（n＝3,866）风险比（95%CI）P值件数（/1,000人・年）冠心病101（5.0）66（3.3）0.67（0.49-0.91）P＝0.01

心肌梗塞33（1.6）17（0.9）0.52（0.29-0.94）P＝0.03致死性32--非致死性3016--心脏病死亡/猝死10（0.5）

5（0.3）0.51（0.18-1.50）P＝0.21心绞痛57（2.8）46（2.3）0.83（0.56-1.23）P＝0.35CABG/PTCA66（3.2）39（2.0）0.60（0.41-0.90）P＝0.0100.511.52.0饮食疗法+普伐他汀更好饮食疗法更好风险比美百乐镇服药后随访2年，研究服用美百乐镇后的LDL-C水平与新发心血管事件之间的关系[分析方法]将服用美百乐镇后的LDL-C进行四等分（直接方法），采用基于COX风险比例模型最大值对比法研究LDL-C水平与新发每种事件之间的关系[首要复合终点]新发心血管事件冠心病事件(致死或非致死性心肌梗死,需要住院的不稳地心绞痛,冠状动脉血运重建)脑血管事件(缺血性卒中,心源性卒中,腔隙性卒中，出血性卒中,蛛网膜下腔出血(但排除短暂性脑缺血发作)闭塞性动脉硬化猝死/心源性猝死[DaidaH,etal.IntHeartJ2014;55:39-47]

“APPROACH-J研究”的分析方法和终点设定17美百乐镇可有效降低受试者LDL-C指南推荐的“一级预防高风险人群”LDL-C管理目标值（LDL-C<3.1mmol/L）■LDL-C的变化*:本研究中58.8%的患者已正在服用MTV(mg/dL)119.5mg/dL研究过程中基线*120110100140130135.4Mg/dL[DaidaH,etal.IntHeartJ2014;55:39-47]18LDL-C水平N，事件/总计事件发生率(/1000患者年)风险比(95%CI)p四分位数(范围）均值

Q1(44.0～104.9)92.95/1,2571.90.283(0.102～0.788)0.0157

Q2(105.0～118.8)112.26/1,2432.30.348(0.135～0.899)0.0292

Q3(119.0～132.9)125.59/1,2243.50.582(0.256～1.320)0.1948

Q4(133.0～230.0)147.516/1,2386.21.00-图形类型Waldχ2p最接近目标值

L17.56870.0059

L27.89850.0049

L35.62970.0177超过目标值的管理较类型

L46.70610.0096

L54.73210.0296

L62.19590.1384LDL-C水平(均值)Q1Q2Q3

Q4冠心病事件发生率(mg/dL)L2合适(曲线关系)6.21001502005005101520［DaidaH,etal.IntHeartJ2014;55:39-47］

LDL-C水平和新发“冠心病事件”之间的关系服用美百乐镇后，不同LDL-C水平下冠心病事件的发生率(四分位数)

应用最大值对比法研究图形类别(L1–L6)的适用事件19本研究证实，LDL-C水平与心血管事件发生率之间存在“直线关系”治疗后LDL-C水平和冠心病事件存在“曲线关系”，LDL-C＜119mg/dL时，事件发生率几乎处于平台状态，提示指南推荐的管理目标值（<120mg/dL）是合理的冠心病事件的一级预防，在高血脂基础上增加高血压、糖尿病等危险因素的“总体风险管理”极为重要APPROACH-J研究总结[DaidaH,etal.IntHeartJ2014;55:39-47]20他汀类药物治疗的策略—疗效与安全性的平衡中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中国成人血脂异常防治指南(2007).中华心血管病杂志.2007;35(5);390-419.疗效积极谨慎中国成人血脂异常防治指南(2007):

降脂药物治疗需要个体化，治疗期间必须监测安全性。依据患者的心血管病状况和血脂水平，选择他汀类药物和起始剂量安全p<0.001p<0.001p<0.001TNT研究显示：高强度他汀治疗

会显著提高肝酶异常、不良事件和停药风险LaRosaJC,etal.IntensiveLipidLoweringwithAtorvastatininPatientswithStableCoronaryDisease.NEnglJMed.2005Apr7;352(14):1425-35.一项随机双盲对照研究(TNT研究），旨在明确CHD患者应用阿托伐他汀的疗效与安全性。研究共纳入10001例LDL-C<130mg/dl的CHD患者，随机接受阿托伐他汀10mg/d或80mg/d治疗，平均随访4.9年。主要终点为首次主要心血管事件的发生时间23那么，中等强度他汀呢？对亚洲人群来说，中等强度他汀也并非都无安全性顾虑！

HPS2-THRIVE研究显示：即便同等剂量辛伐他汀，

中国患者肌病及肝酶升高风险明显高于欧洲患者HPS2-THRIVECollaborativeGroup.EurHeartJ.2013May;34(17):1279-91.辛伐他汀40mg/d治疗组中，中国患者vs.欧洲患者耐受性的种族差异一项国际大规模、多中心，随机安慰剂对照研究(HPS2-THRIVE)，旨在评估已患有动脉粥样硬化性血管疾病的高危对象，通过药物治疗升高HDL-C水平，对降低患者严重血管性事件危险度的疗效。研究共纳入10932例中国患者和14741例欧洲患者。随机分入试验组（缓释烟酸2g+拉罗匹仑40mg）或对照组（辛伐他汀40mg±依折麦布10mg）。主要终点为首次心血管事件的发生时间。10倍>3倍252013ACC/AHA血脂治疗指南：

基于安全性考虑，高强度他汀慎用于亚洲人群StoneNJ,etal.JAmCollCardiol.2013Nov7.pii:S0735-1097(13)06028-2.NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2007;49(suppl2):S1-S180.GFR<30的患者,>20mg/d的剂量应谨慎使用不需调整洛伐他汀中轻度肾病者剂量不需调整;严重肾病者应谨慎使用;在这些患者，超过40mg的剂量未有研究不需调整氟伐他汀不需调整不需调整不需调整普伐他汀严重肾病患者初始剂量5mg/d不需调整辛伐他汀GFR<30的患者初始剂量5mg/d，但使用剂量不能超过10mg/d不需调整瑞舒伐他汀不需调整30–90不需调整根据GFR降低值调整(mL/min/1.73m2)不需调整阿托伐他汀<15<30CKD患者他汀治疗

剂量调整建议WOSCOPS研究中新发糖尿病的机率糖尿病（%）

——

安慰剂----

普伐他汀年30%P=0.04228荟萃分析显示：

普伐他汀治疗的不良反应风险最少荟萃分析纳入了72项覆盖阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀用于预防心血管疾病事件的随机对照研究，涉及159,458名患者其中，阿托伐他汀17项RCT研究，涉及37,830名患者；普伐他汀25项RCT研究，涉及55，470名患者；氟伐他汀9项RCT研究，涉及7,387名患者；洛伐他汀7项RCT研究，涉及16,753名患者；瑞舒伐他汀6项RCT研究，涉及31,230名患者；辛伐他汀8项RCT研究，涉及26,375名患者。QJMed2012;105;145;57.不良事件 阿托伐他汀 普伐他汀

氟伐他汀 洛伐他汀 瑞舒伐他汀 辛伐他汀癌症−−−−−−横纹肌溶解症−−−−−−糖尿病O−OOOOAST升高OR-2.26P=0.012−−−OR1.14P=0.031OR1.42P=0.031ALT升高−−−OR=1.54P=0.0039−−CK升高10倍−−−−−−−与安慰剂相比，P值无显著统计学差异O

尚无足够的循证研究证据普伐他汀：唯一的天然水溶性他汀参考：島田葉子等:ProgMed18(5):957,1998脂溶性他汀类水溶性他汀类氟伐他汀辛伐他汀西立伐他汀阿托伐他汀普伐他汀▲▲瑞舒伐他汀匹伐他汀30普伐他汀在肝脏高选择性分布静注C14标记普伐他汀及