非线性药物动力学课件

第十一章

非线性药物动力学灰黄霉素为临床抗真菌类药物，用于治疗头癣。给患者分别口服灰黄霉素2片或4片(125mg/片)后，间隔一定时间取血测定血药浓度，将血药浓度除以相应剂量，并以单位剂量血药浓度对时间作图得到两条曲线，如下：

问题剂量加大为什么生物利用度改变？发生这一现象的原因是什么？如何描述灰黄霉素的体内动力学过程？药物动力学参数随剂量不同而改变一、药物体内过程的非线性现象二、概念线性药物动力学：多数药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄是按线性药物动力学规律进行，可用线性微分方程来描述。其基本特征是血药浓度与体内药物量呈正比。非线性药物动力学：一些药物的体内过程，不能用一级速度方程或线性过程表示，存在较明显的非线性过程，而表现出使体内过程呈现与线性动力学不同的药物动力学特征。这种药物动力学特征称为非线性动力学。线性药物动力学与非线性药物动力学比较易出现非线性药物动力学现象的体内过程与药物代谢或生物转化有关的可饱和酶代谢过程与药物吸收、排泄有关的可饱和载体转运过程与药物分布有关的可饱和血浆/组织蛋白结合过程酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程四、非线性药物动力学的特点血药浓度和AUC与剂量不成正比；药物的消除不呈现一级动力学特征，即消除动力学是非线性的；当剂量增加时，消除半衰期延长；其它药物可能竞争酶或载体系统，影响其动力学过程；药物代谢物的组成、比例可能由于剂量的变化而变化。此类药物在较大剂量时的表观消除速率常数与小剂量时不同，因此不能根据小剂量时所估算的常数估计高剂量下的血药浓度。第二节非线性药物动力学方程一、米曼氏方程

-dC/dt指t时间药物浓度消除速率；Vm为该过程中理论上的最大速率；Km为米氏常数，是消除速率等于最大消除速率的一半时，即-dC/dt=½Vm的药物浓度当体内消除能力远高于药物浓度时：

Km>>C则：-dC/dt=VmC/Km=kC即一级消除，其消除速率常数k等于Vm/Km当体内药物浓度远高于消除能力时：C>>Km则：-dC/dt=VmC/C=Vm

即零级消除，药物浓度下降的速度与药物浓度无关，而是以一个恒定的速度Vm消除。当体内药物浓度介于二者之间时：

第三节非线性药物动力学参数的计算具有非线性消除动力学特点的药物，静注后，血药浓度的经时过程可通过米氏方程的积分式来表达。或积分得积分常数由于当t=0时，C=C0，故可求出i为代入得由于式中同时存在lnC与C，因此不能明确解出C。一、以血药浓度变化速率求Km和Vm

由米氏方程，变化可得两边取倒数得此式为LB（Lineweaver-Burk）表达式，以对作图得直线，其斜率为，截距为，即可求得Km和Vm以对作图或回归，可根据斜率求出Km，根据截距求出VmEadie-Hofstee方程

例题某药物体内具单室模型和单纯非线性消除，其血药浓度变化速度方程符合米氏方程，静脉注射后测得一组不同时间血药浓度，以相近两点浓度平均值为C中，浓度差△C与时间差△t之比为平均消除速度，求得C中，△C/△t，，二、用静脉注射后的lnC-t数据估算Km和Vm单纯非线性消除的药物，其血药浓度-时间方程当血药浓度很低时，C0-C→C0，该曲线尾段为直线将其外推与纵轴相交，可得到截距以lnC0*表示式中lnC0*可从lnC-t曲线末端直线段外推求得，故可求出Km，再根据直线的斜率求得Vm已知C0=400mg/L，利用时间为118，122，126及130h的数据，由于此时C值远低于Km，以lnC对t作线性回归求得斜率为-0.398，截距lnC0*为45.70，求得根据式求算Km及Vm二、清除率从此式可看出具非线性消除的药物，其总体消除率与血药浓度有关，随血药浓度的增高总体清除率将变慢。高剂量，血药浓度较高时，即C>>Km时，，即清除率与血药浓度成反比低剂量，血药浓度较低时，即C<<Km时，，即清除率与血药浓度无关清除率与血药浓度成反变清除率与两种清除途径占比率有关，如肾清除属于线性消除而肝代谢属于非线性消除，药物绝大部分通过肾排泄，则其总体清除率受血药浓度影响的程度小；相反则影响显著。介于两者之间，即既有线性消除又有非线性消除时三、生物半衰期将C=C0/2代入非线性动力学的半衰期与血药浓度大小成正变高剂量，血药浓度较高时，即C0>>Km时，t1/2=C0/2Vm半衰期随血药浓度的增加而延长低剂量，血药浓度较低时，即C0<<Km时,t1/2=0.693Km/Vm=0.693/k（k=Vm/Km）半衰期不受血药浓度的影响例题给患者静脉注射某药物400mg（体内为非线性消除过程），是10mg·L-1，为5mg·L-1·h-1，V=40L。问：1.该药物消除一半所需要的时间是多少？若静脉注射剂量为200mg，t1/2是多少？请解释药物剂量变化消除半衰期不同的原因。2.相同药物分别给药为10mg及5mg时，t1/2是多少？请解释计算结果，并讨论高剂量与低剂量t1/2变化趋势。X0=400mg时，t1/2==2.386hX0=200mg时，

t1/2==1.886h因此剂量增加，半衰期增加，该药在此剂量下为非线性动力学消除，即在高剂量时，其消除半衰期呈剂量依赖性。1.X0=10mg时，t1/2==1.41hX0=5mg时，t1/2==1.40h低剂量时无论给药10mg还是5mg，半衰期基本相同，即在低剂量时，该药为一级动力学消除。问题1和2的结果说明，给药剂量为10mg和5mg低剂量时体内消除过程没达到饱和，药物以近一级速度消除；而在高剂量时体内消除达到饱和，半衰期随剂量增加而延长，为非线性消除。2.四、AUC非线性动力学的AUC与剂量的平方成正比，即剂量的少量增加将引起AUC较大的增加，临床应