化学制药工艺学-萘普生的生产工艺原理课件

第11章萘普生的生产工艺原理-----非甾体抗炎药内容目录1、概述2、合成路线及其选择3、生产工艺原理及其过程4、原辅材料的制备、综合利用与三废治理一、萘普生简介为芳基丙酸类非甾体消炎镇痛药具有明显抑制前列腺素合成的作用。具有较强的抗炎、抗风湿、解热镇痛作用。萘普生由美国Syntex公司开发，1976年在美国上市，1994年被美国FDA批准进入非处方药行列（商品名：Aleve），与阿司匹林、扑热息痛、布洛芬并列成为世界消炎镇痛药市场的主要品种。第一节概述二、芳基酸类非甾体抗炎药的发展1、芳基乙酸类药物作用于COX，抑制前列腺素的合成作用强，中枢副作用大2、芳基丙酸类药物内容目录1、概述2、合成路线及其选择3、生产工艺原理及其过程4、原辅材料的制备、综合利用与三废治理反应机理分析反应机理分析讨论2：在制备11-8时，可能有哪些副产物？？如何避免？？1、使用毒性大的硝基苯为溶剂，使用乙酸酐或乙酰氯进行乙酰化收率有所提高。2、在萘环的1位先引入保护基（磺酸基、卤素）后，再乙酰化，可大幅度提高收率。工艺路线评价优点：原料易得，收率较高，成本较低，各步反应的工艺条件要求不高，易于工业化。缺点：制备11-8反应收率偏低，副反应也较难控制，所用溶剂毒性大。2、氰乙酸乙酯缩合法评价：原料易得，但步骤长，反应操作繁琐收率较低。3、腈醇法评价：11-8的酮基与氰醇之间存在可逆平衡，收率较低。同时，氰化钠剧毒！！5、羰基加成法评价：本法试剂消耗少，反应步骤也少，原子经济性好！！（二）以6-甲氧基-2-丙酰萘为原料的合成路线1、直接重排法讨论：反应机理如何分析？？首先发生的是alfa-乙酰氧基化,然后是芳基1,2-shift.（三）以6-甲氧基-2-溴苯为原料的合成路线（四）以2-甲氧基萘为原料的合成路线1、氯甲基化法2、直接羧烷基化法评价：本法路线简捷，但具有萘环傅克反应的通病，位置异构体难以避免。防止异构体产生的办法？？二、（±）-萘普生的拆分1、有择结晶法（±）-萘普生乙酯饱和溶液加入纯的右旋单旋体（晶种）降温析晶（收率63%，光学纯度大于98%）评价：本法操作简单，但是经过酯化、析晶、重结晶、水解四步操作，总收率较低。4、非对映异构体结晶拆分法（±）-萘普生加入光学拆分剂（手性有机含氮碱）两种非对映体盐利用溶解度之差进行分离得到左旋体和右旋体评价：本法用于萘普生的拆分操作方便易于控制，工业上常用葡辛胺为拆分剂。三、萘普生的不对称合成1、分子内的不对称诱导合成评价：L-酒石酸酯价廉易得各步反应条件温和，产率高而且光学收率也很高。国外已应用于工业生产。2、不对称催化合成（1）不对称氢化（2）不对称的甲酰化小结：目前应用不对称催化反应工业生产萘普生的制药公司不多，但是不对称催化反应具有路线短、成本低、产物光学纯度高、环保问题易解决等优点。因此，无论从经济效益，还是从环境保护来看，这种技术是生产萘普生的最佳选择内容目录1、概述2、合成路线及其选择3、生产工艺原理及其过程4、原辅材料的制备、综合利用与三废治理第三节生产工艺原理及其过程一、1-氯-2-甲氧基萘的制备讨论：反应机理如何分析？？反应中可能的副产物有哪些？？可能的副产物分析：因为1位电子云密度较高，反应中极化的氯分子首先进攻1位碳。二、1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的制备评价：此法在1位上引入封闭基团氯原子，丙酰基只能引入到6位，高收率生成6位丙酰化产物。（二）反应条件及影响因素1、反应必须在无水条件下进行？？2、本反应选择硝基苯作为溶剂，反应效果好，并且有利于萘环6位酰化产物的形成？？三、2-溴-1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的制备1、工艺原理讨论：反应机理如何分析？？反应机理分析讨论：可能的副产物有哪些？？副产物分析：四、11-13的制备1、工艺原理讨论：反应机理如何分析？？2、反应条件及其影响因素本反应为可逆反应，如何提高缩酮的收率？？五、（±）-萘普生的制备1、工艺原理反应机理分析：2、反应条件及影响因素（1）重排反应必须在无水条件下进行（2）催化剂对重排反应的影响（3）离去基团对反应的影响在2-卤代缩酮的重排反应中，不同的卤素离去基的活性是：I>Br>Cl离去基团活性越高，越有利于芳基迁移。同时，催化剂能强化离去基的吸电子效应。（4）缩酮结构对反应的影响将酮基中的SP2杂化碳原子转化为易于重排的SP3杂化碳原子！！讨论：重排反应中有哪些副产物存在？？副产物分析：讨论：如何避免上述副产物的产生？？如果将缩酮做成环状化合物，然后作为重排的底物，重排只得到苯基迁移的产物，反应收率很高？？由六元环向七元环的扩环，这对烷氧基迁移是不利的过程。（5）芳基迁移对反应的影响1,2-芳基重排反应属于亲核重排反应，芳基的亲核能力越大，越易迁移，重排收率较高。六、萘普生的制备(dl)-A+(l)-B(d)-A-(l)-B+(l)-A-(l)-B（二）反应条件及其影响因素1、拆分剂2溶剂拆分溶剂用甲醇较好，所得非对映体质量好。如用乙醇产品质量少，且溶剂消耗大。3、消旋方法（副产物的回收）（-）萘普生在适当的溶剂中加热回流可发生消旋，变成混旋体。常用的溶剂有DMF、DMSO、二甲基乙酰