psrhbeag阳性患者长期抗病毒治疗的获益20140210课件

HBeAg阳性患者长期抗病毒治疗的获益目录HBeAg阳性人群更需要关注抗病毒治疗对疾病进展的延缓作用HBV感染最终可能进展为严重肝脏疾病HBeAg阳性人群中，高载量者所占比例高，疾病进展风险大，HCC发生风险高HBeAg阳性慢性乙肝的治疗目标及治疗方案的选择HBV感染最终可能进展为严重肝脏疾病急性HBV感染慢性HBV感染

肝硬化慢性肝功能衰竭肝细胞癌

慢性乙型肝炎5年发生率8%~20%4年发生率3%~6%1肝移植全球3.5亿例慢性乙肝感染者

130%的肝硬化和53%的HCC与慢性HBV感染有关2每年2.1万例肝移植手术31.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志2011;5:13-24

2.AshleyBrownetal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2012Apr;6(2):187-98.3.ShimazonoY.BWorldHealthOrgan.2007;955-9624.

EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.JHepatol.2012onlinepublished,

HBeAg阳性人群中高病毒载量者所占比例高HBeAg阳性人群中病毒载量分布构成比数据来自台湾REVEAL前瞻性研究，共入组3653例HBsAg阳性人群，其中HBeAg阳性者565例在HBeAg阳性人群中，血清HBVDNA水平≥107者共414例，占73.3%

＜300300-103103-104104-105105-106106-107107-108

≥108ChenCJ,etal.JAMA.2006;295:65-73.HBVDNA水平(copies/mL)患者构成比HBeAg阳性人群发生HCC风险高，

更应关注抗病毒治疗对疾病进展的延缓作用YangHL,etal.NEnglJMed.2002;347:168-174.随访患者人年总人数HCC人数HCC发生率（n/100000患者人年）HBsAg-/HBeAg-7420595322939.1HBsAg+/HBeAg-15418199150324.3HBsAg+/HBeAg+2736370321169.411,893例无HCC的台湾男性，年龄:30-65岁，共随访92,359患者人年共111例参与者发生HCC，HBeAg阳性人群HCC累积发生率显著高于HBeAg阴性者HBsAg+,HBeAg+HBsAg+,HBeAg-HBsAg-,HBeAg-HCC累积发生率（%）P<0.0011.KeeffeE.ClinGastroenterolHepatol.2008;6:1315–1341.2.LiawYF,etal.HepatolInt.2008;2:263–283.

3.LokASF&McMahonB.Hepatology.2009;50:1–36.4.EASLJury.JHepatol2008;50:227–242.短期目标长期目标组织学改善预防疾病进展延长生存时间提高生活质量HBVDNA

低至不可测定HBsAg

血清转化HBeAg(+)患者HBeAg

血清转化ALT

正常化强效且持久的病毒抑制是达成目标的关键因素指南中慢乙肝治疗的目标有长期和短期之分病毒学和生化学指标的正常不能全面反映慢乙肝长期治疗的效果HBeAg阳性慢性乙肝的治疗目标HBV

DNA的有效抑制

是实现慢性乙肝治疗目标的基础达到血清HBVDNA不可测的患者比例（%）非头对头比较48-52周48周48周48周52周72周76周数据均来自各药物的注册研究，研究时间、人群不同，分别采用不同的HBVDNA检测方法部分LAM研究采用杂交/支链DNA检测技术，HBVDNA检测下限为20000-200000IU/mL或5-6logcopies/mL，其余研究均采用PCR检测技术，HBVDNA检测下限为50IU/mL或250copies/mL路线图结果分别来自于两个中国研究的中期结果（EXPLORE和EFFORT研究）1、LokAS,McMahonBJ.Hepatology.2009;50(3):1-36.2、SunJ,etal.HepatolInt(2013)7(Suppl1):Absno970.3、HouJetal.JournalofHepatology.2012;56:S71–S22472周不同抗病毒方案达到HBVDNA不可测的患者比例博路定对不同基线病毒载量的患者

降低血清HBVDNA的疗效均显著ColonnoRJ,etal.JHepatol.2006;44(suppl2)S182:Abstract490.<300copies/mL(undetectable)E抗原血清学转换在决定HBeAg阳性

慢乙肝患者的疗程中具有重要的意义中国2010治疗终点描述①HBVDNA低于检测下限；②ALT复常；③HBeAg血清学转换；再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达2年者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。明确规定总疗程至少到达2年1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志2011;5:13-242.EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.JHepatol.

2012Jul;57(1):167-85.不同治疗方案实现HBeAg血清学转换患者比例数据均来自各药物的注册研究，研究时间、人群均不同1、LokAS,McMahonBJ.Hepatology.2009;50(3):1-36.2、SunJ,etal.HepatolInt(2013)7(Suppl1):Absno970.3、SunJ,etal.

Hepatology.2013HBeAg血清学转换率（%）051015202516%-21%12%21%22%21%LAMADVETVLdTTDF非头对头比较EXPLORE研究72周EFFORT研究104周各NAs药物单药、联合或路线图治疗方案短期治疗（1年）HBeAg血清学转换率相近且均不理想HBeAg血清学转换率（%）NUCs治疗发生HBeAg血清学转换

部分是可逆的血清学复发定义为：发生HBeAg血清学转换后HBeAg再次出现，并经重复检测确认1ReijndersJG,etal.Gastroenterology.2010;139:491-498.LeeHW,etal.Hepatology.2010;51:415-421.数据来自荷兰单中心研究，132例HBeAg阳性的CHB，接受NUCs治疗（LAM、ADV、ETV、ADV-LAM、TDF-LAM），中位治疗时间26个月42例HBeAg血清学转换的患者，中位随访59个月，17例（41%）患者HBeAg血清学复发，累积复发率为17%（1年）、31%（2年）、44%（4年）血清学复发患者比例（%）血清学累积复发率1未发生血清学复发患者数随访患者数17%1年4年31%2年年龄>40岁的患者HBeAg5年累积复发率显著高于年龄≤40岁的患者（36.9%vs24.6%,P=0.039）2疗程对复发的影响

延长巩固治疗时间可减少复发1.LeeHWetal.Hepatology.2010;51(2):415-21.706050403020100012345HBeAg消失后巩固治疗<12个月HBeAg消失后巩固治疗≥12个月累积复发率（%）随访时间（年）暴露于风险患者数≥12个月<12个月6111761117348123491433212达到HBeAg转换或消失后巩固治疗时间大于12m的患者的SVR*明显高于小于12m的患者，而累积复发率显著较低。*患者在LAM停药>6个月后仍保持完全应答LeeHW等,2010(N=178)，HBeAg阳性初治患者目录HBeAg阳性患者更需要关注抗病毒治疗对疾病进展的延缓作用HBeAg阳性慢性乙肝的治疗目标及治疗方案的选择HBeAg阳性慢性乙肝的短期治疗目标HBeAg阳性慢性乙肝的长期治疗目标慢乙肝长期治疗目标的达成需要持久抑制HBVDNA长期治疗耐药发生的情况长期治疗组织学改善及疾病进展长期治疗过程中各抗病毒药物安全性的监测和管理RobertS.Brown,etal.Gastroenterology&Hepatology2011;7(3,S4):6-7.020406080达到血清HBVDNA不可测的患者比例%10040%-50%48.8%94%60%-70%LAM≥2年ADV5年ETV5年LdT≥2年86%TDF4年慢性乙肝长期治疗目标的达成需要持久抑制HBVDNA初始联合长期数据优化治疗长期数据不同抗病毒方案长期治疗，治疗期间达到持久的HBVDNA不可测的患者比例在中国人群的真实临床环境下，

ETV治疗HBeAg阳性患者5年，100%患者HBVDNA阴转中国真实临床环境下队列研究HBeAg(+)n=113LuoJ,etal.IntJMedSci.

2013;10(4):427-33.在HBeAg阳性高病毒载量患者中

901亚组研究亚洲人群数据ETV5年耐药率为0%SungJJ,etal.JHepatol.2008;48:728-735.PanCQ,etal.ClinGastroenterolHepatol.2012;10:1047-1050.‡累积耐药发生率ETV：数据来自ETV-022-901研究亚洲人群数据，共涉及204例HBeAg阳性初治患者，

基线HBVDNA10.08log10copies/mL累计耐药发生率各治疗方案长期抗病毒治疗所获得的肝纤维化改善慢乙肝长期核苷（酸）类似物治疗中纤维化和肝硬化的逆转研究核苷（酸）类似物HBeAg状态有组织学结果患者人数/入组人数疗程（年）纤维化评分下降的患者数量（%）肝硬化逆转的患者人数（%）Dienstag等(2003)LAM阳性63/267312/19例（63%）基线桥接纤维化8/11（73%）Rizzetto等(2005)LAM阴性48/7638/18例（44%）基线纤维化3/6（50%）Hadziyannis等(2006)ADV阴性46/1254-529/46（63%）3/4（75%）Chang等(2010)ETV阳性和阴性57/679550/57（88%）4/10（40%）Marcellin等(2012)TDF阳性和阴性348/6415176/348（51%）71/96（74%）LokAS.NatRevGastroenterolHepatol.2013;10(4):199-200目前尚无初始联合/路线图治疗逆转肝纤维化/肝硬化及改善疾病进展的数据博路定长期治疗可获得组织学改善病人数目病人数目Knodell炎性坏死评分Ishak纤维化评分ChangTT,etal.Hepatology.2010Sep;52(3):886-93.

数据来自ETV-901研究，共57例ETV

3期研究及延长治疗的患者接受长期组织学评估，中位治疗时间为280周（接近6年）

研究证实，这些ETV初治患者的纤维化或肝硬化获得了实质性的改善或逆转96%的患者组织学改善*88%的患者的纤维化评分改善≥1分*：组织学改善是指Knodell炎症坏死评分下降大于等于2分且无Knodell纤维化评分恶化CHB长期管理

安全性的监测和管理药物肾毒性肌酸激酶升高骨密度降低LAM无有，3%的患者有3-4级CK升高3无ADV有，5年发生率3%-8%1无有，核苷酸治疗（包括ADV和TDF）令68%的患者发生骨密度降低4LdT无有，7%的患者1年内、12%的患者2年内有3-4级CK升高1无ETV无无无TDF有，治疗60个月平均GFR降低11%2无有，核苷酸治疗(包