《分子细胞与组织教学课件》细胞通讯,信号转导与基因表达调控

1软骨细胞分裂增殖的原因：生长激素(Growthhormone)生长激素来自何处：垂体中的生长激素细胞骨的生长是由于骺板软骨细胞的分裂增殖引起的第一页，共九十九页。2可见，垂体中的生长激素细胞可以调控软骨细胞的分裂增殖：细胞通讯(cellcommunication)软骨细胞可以感知生长激素并进行分裂：细胞信号转导(cellsignaling)生长激素

垂体生长激素细胞第二页，共九十九页。3问题：骺软骨细胞是如何感知来自于垂体的生长激素并进入细胞分裂的？生长激素生长激素

垂体生长激素细胞？第三页，共九十九页。

细胞外环境中存在信号，细胞感知信号并对之作出反应。多细胞生物的不同细胞之间需要协调互相关系，共同应对环境信号。这些需求通过细胞通讯和信号转导实现。第四页，共九十九页。5回顾已经学过的与“外界信号”有关的事件细胞核基因的表达细胞膜蛋白质分选运输膜受体细胞骨架微丝的装配应力纤维、伪足细胞黏附血液中内皮细胞和白细胞的黏附整合素介导信号转导小分子物质运输神经肌接头（递质门控的阳离子通道）胞吞（吞噬），受调分泌第五页，共九十九页。6生存(survival)增殖(proliferation)分化(differentiation)肿瘤细胞的凋亡(apoptosis)依赖“外界信号”的细胞基本生命活动，例如：第六页，共九十九页。酵母对邻近细胞释放的交配因子发生反应而形成朝向因子源头的突起

shmoos卵子受精引发胞质溶胶钙离子快速增加，并形成从精子进入部位向整个细胞播散的钙波。这个钙波刺激质膜发生改变，防止其他精子进入，并启动受精卵发育shmoo(FigurefromPrincetonUniversitywebsite)分泌信号分子-细胞通讯直接接触-细胞通讯第七页，共九十九页。细胞通讯：

细胞之间可以通过分泌信号分子或直接接触而相互联系。CellCommunication ：awaythatcellssignaltooneanother第八页，共九十九页。9细胞信号转导：

细胞感受环境信号、把这种信号转导入细胞内，并做出反应的过程。ExternalSignalInternalsignalstepsEffects/function/changesCellSignaling:awaythatsignaltransducesinsideofacellthroughmolecules

第九页，共九十九页。第一节细胞通讯与信号转导的基本知识

第二节主要信号转导途径

第三节基因表达调控概述第十页，共九十九页。第一节细胞通讯与信号转导的基本知识一、细胞通讯的分类二、细胞通讯与信号转导系统的构成三、细胞通讯与信号转导的一些特点第十一页，共九十九页。细胞通讯分类接触依赖型旁分泌型内分泌型突触型信号发放细胞与靶细胞之间的相互作用方式第十二页，共九十九页。13信号发放细胞：多种细胞，包括上皮细胞、神经细胞等信号：多为生长因子(Growthfactor)、细胞因子(Cytokine)信号传递方式：局部弥散，作用于靶细胞、自身或邻近同一类型细胞例如：某些细胞可分泌神经生长因子，促进神经纤维生长（旁分泌）肿瘤细胞自分泌大量生长因子,促进肿瘤细胞增殖（自分泌）

旁分泌型第十三页，共九十九页。14信号发放细胞：内分泌细胞信号：激素（Hormone)信号传递方式：经血液播散，作用于远端靶细胞例如：生长激素对骺软骨细胞的作用、性激素与其靶细胞之间的作用。

内分泌型第十四页，共九十九页。15突触型信号发放细胞：神经细胞信号：神经递质(Neurotransmitter)信号传递方式：经突触传递例如：运动神经细胞释放乙酰胆碱，引发肌肉收缩

第十五页，共九十九页。16接触依赖型信号发放细胞：多种细胞，包括免疫细胞、上皮细胞等信号：膜表面分子相互作用方式：膜表面分子相互识别例如：抗原递呈细胞与T细胞的识别，胚胎发育时组织构建第十六页，共九十九页。接触依赖型旁分泌型突触型内分泌型第十七页，共九十九页。信号分子细胞通讯的基本过程信号发放细胞靶细胞第十八页，共九十九页。19信号：配体化学性：激素、生长因子、细胞因子、神经递质、气体等（分泌蛋白，受调分泌）物理性：光、温度、压力、辐射等其他：细胞间的直接接触、细胞与细胞外基质间的相互作用第十九页，共九十九页。细胞外信号分子被细胞的信号接收装置所感知,然后细胞内的信号转导装置或小分子信使被依次激活,信号借此逐步传递下去,最后,特定的靶蛋白被激活，由此引起细胞的各种反应。靶细胞信号转导的基本模式代谢基因表达形态运动信号接收装置信号转导装置靶蛋白23451第二十页，共九十九页。21提示：学习中注意的名词信号转导的总的特征1.信号“转导”（形式的改变）2.一过性：激活，活化，失活构象改变（磷酸化等）3.链式反应：上游、下游第二十一页，共九十九页。二、细胞信号转导系统的基本构成信号转导蛋白细胞内小分子信使

信号接收装置-受体信号分子靶蛋白第二十二页，共九十九页。受体:位于细胞膜表面或细胞内部的一类特殊蛋白质,能特异地识别信号分子(配体),并以很高的亲和力与之结合,启动细胞内信号转导通路。1.信号接收装置-受体receptors第二十三页，共九十九页。

细胞表面受体

(膜受体membranereceptors)

－其配体为水溶性

细胞内受体

(核受体nuclearreceptors)

－其配体为脂溶性细胞内受体细胞表面受体第二十四页，共九十九页。信号接收装置:膜受体G蛋白偶联受体离子通道偶联受体酶偶联受体细胞膜受体分类：根据偶联的信号转导蛋白的不同，分为三大类：第二十五页，共九十九页。膜受体种类：

（1）离子通道偶联受体：受体本身是离子通道

递质门控离子通道，亲离子通道，受体-离子通道复合体存在于电兴奋性细胞（神经、肌肉细胞）之间的突触部位，是神经递质的受体，将化学信号转变为电信号。如乙酰胆碱受体，GABA受体等。离子信号分子质膜受体第二十六页，共九十九页。27（2）G蛋白偶联(Gproteincoupled)受体

受体与G蛋白偶联许多激素和神经递质的受体,

如肾上腺素受体受体信号分子G蛋白第二十七页，共九十九页。28（3）酶偶联（enzyme-linked）受体

胞内结构域本身具有酶活性或与酶偶联，生长因子、细胞因子、生长激素等的受体。受体受体信号分子信号分子激活的酶激活的受体第二十八页，共九十九页。29信号分子：水溶性配体受体：细胞表面偶联离子通道、G蛋白、酶1.活化：构象改变或活性的变化，由配体结合后诱发2.具体功能：由所偶联的信号蛋白体现配体与受体第二十九页，共九十九页。30信号分子：脂溶性配体受体：细胞质或细胞核内1.活化：构象改变，由配体结合后诱发2.功能：转录因子（介导靶基因的转录）受体配体基因调控序列激活的受体配体与受体第三十页，共九十九页。31细胞内受体功能：转录因子结合DNA上基因调控序列，调节基因转录类固醇激素受体雌激素受体维生素D受体甲状腺素受体维甲酸受体孕激素受体第三十一页，共九十九页。1、一系列蛋白质组成

2.信号转导装置--信号转导蛋白

(signalingproteins)第三十二页，共九十九页。接力蛋白-将信号传至相邻下游分子信使蛋白-将信号传至细胞内另一亚区接合蛋白-通过特定结构域偶联其上下分子信号放大蛋白-生成大量调节性小分子即第二信使信号转换蛋白-将信号转换成另一种形式切分蛋白-接收一条线路输出至多条整合蛋白-接收多条线路并整合/输出至一条潜在基因调节蛋白-活化后移入核内第三十三页，共九十九页。接合蛋白接力蛋白信使蛋白整合蛋白潜在基因调节蛋白信号转换和放大蛋白切分蛋白信号转导蛋白第三十四页，共九十九页。1、一系列蛋白质

2、信号转导蛋白的功能2.信号转导装置--信号转导蛋白

（）（1）接力传递（2）扩增放大（3）整合信息（4）播散信息第三十五页，共九十九页。2.信号转导装置--信号转导蛋白

1、一系列蛋白质

2、信号转导蛋白的功能3、信号转导蛋白“分子开关”特性第三十六页，共九十九页。“分子开关(molecularswitch)”特性活化－非活化信号转导蛋白收到上游信号后迅速活化，在活化状态下完成信号向下游传递，然后失活，恢复非活化状态，以接收新一次的上游信号。有两大类型：1.蛋白质修饰--去修饰2.结合GTP-结合GDP：G蛋白

（GTP结合蛋白，GTPbindingprotein）第三十七页，共九十九页。磷酸化-去磷酸化phosphorylation-dephosphorylation磷酸酶（phosphotase）使底物去磷酸化激酶（kinase）使底物磷酸化分子开关第三十八页，共九十九页。GTP结合-GDP结合G蛋白与GTP结合时为活化状态，将信号向下游传递。GTP被水解成GDP后G蛋白失活。G蛋白水解GTPG蛋白结合GTP分子开关第三十九页，共九十九页。2.信号转导装置--信号转导蛋白1、一系列蛋白质

2、信号转导蛋白的功能3、信号转导蛋白“分子开关”特性4、信号转导蛋白的相互作用结构域和复合体第四十页，共九十九页。信号转导蛋白的相互作用结构域和复合体

许多信号转导蛋白之间可以通过能互相识别的特定结构域发生直接的相互作用，结合不同的下游信号转导蛋白，由此决定信号的传递途径。这些结构域有相似结构。第四十一页，共九十九页。调节性结合结构域信号蛋白1信号蛋白2信号蛋白3第四十二页，共九十九页。信号转导复合体的形成通过蛋白结构域之间的相互作用形成信号转导复合体,提高信号转导的速度、效率和特异性。两种形式：1）通过脚手架蛋白把一组转导蛋白组织为一个信号转导复合体。2）激活的受体胞内段暂时性地为多个转导蛋白提供锚定位点，复合体形成。第四十三页，共九十九页。在细胞内信号途径上某些节点快速增多的非蛋白类小分子，能与下游信号转导蛋白结合并调节其活性，迅速将信号播散。又被称为第二信使(secondmessenger)（胞外信号为第一信使）3.细胞内信使intracellularmessenger第四十四页，共九十九页。种类：

cAMP、cGMP、Ca2+、

DG（二酰甘油）、IP3（三磷酸肌醇）特点：

1.小分子

2.量的变化：大量产生、迅速清除

3.信号传递和放大的一过性功能：

1.实现胞外信号到胞内的放大和转换，

2.实施负性调节的环节。第四十五页，共九十九页。46cAMP：

cAMP-PKA信号转导途径DG：DG-PKC信号转导途径IP3：IP3-Ca信号转导途径Ca2+：Ca-钙调素-靶蛋白第二信使的“转换”功能第四十六页，共九十九页。47靶蛋白效应代谢基因表达形态、运动细胞功能、生存、增殖、分化、衰老、死亡参与代谢的酶，基因调控蛋白，细胞骨架等5.靶蛋白种类：第四十七页，共九十九页。48最终引起分泌、收缩、代谢活性变化以及分裂、分化等行为

例如：骺软骨细胞在生长激素刺激下进入分裂终点在细胞质：蛋白质活性改变、蛋白质降解改变终点在细胞核：基因表达改变，转录合成出新的或更多的蛋白质快慢靶蛋白及效应第四十八页，共九十九页。49靶蛋白之一：转录因子(transcriptionfactor)在G蛋白偶联受体信号途径中有CREB在受体酪氨酸激酶信号途径途径中有cMyc,AP-1在受调蛋白水解依赖的信号转导途径中有NF-κB

在核受体信号途径中,核受体自身为转录因子。

转录因子就是基因调控蛋白，通过与DNA上基因调控序列结合，调节基因转录。第四十九页，共九十九页。50

现在我们知道，骺软骨细胞可以通过受体来感知来自垂体的生长激素，并通过一系列信号转导蛋白或小分子信使把信号从细胞外转入细胞内，最终引发细胞促分裂蛋白质的增多，细胞从而进入细胞分裂。那么，受体、信号转导蛋白和小分子信使是怎么工作的呢？生长激素

垂体生长激素细胞第五十页，共九十九页。一、G蛋白偶联受体信号转导途径二、受体酪氨酸激酶信号转导途径三、依赖潜在基因调控蛋白降解的信号转导途径四、细胞内受体对基因表达的第二节主要信号转导途径第五十一页，共九十九页。1.配体:激素和神经递质配体1：肾上腺素促发肌肉细胞糖原分解成葡萄糖配体2：黄体生成素促进睾丸间质细胞合成与分泌雄激素2.视觉信号、味觉和嗅觉信号一.G蛋白偶联受体(Gproteincoupledreceptor,GPCR)激活途径第五十二页，共九十九页。53G蛋白偶联受体G蛋白(非活化)2.G蛋白偶联受体的激活第五十三页，共九十九页。2.G蛋白偶联受体的激活信号分子激活膜受体,受体激活G蛋白(GDP变成GTP)G蛋白激活AC,自己失活(GTP变成GDP)第五十四页，共九十九页。553.第二信使的产生腺苷酸环化酶（AC）是G蛋白的靶蛋白之一，腺苷酸环化酶（AC）促发cAMP的产生,cAMP激活蛋白激酶A（proteinkinaseA,PKA),PKA有多种靶蛋白，可调节多种生理活动。第五十五页，共九十九页。56细胞质：代谢酶活性改变糖原代谢活性、激活离子通道、改变激素合成酶的活性、促进分泌等。细胞核：转录因子激活CREB,CREB结合至CRE,启动基因转录。这些基因与糖异生、激素合成、细胞增殖、细胞分化等有关。4.cAMP-PKA调节的一些生理活动第五十六页，共九十九页。57在肌肉及肝脏细胞质中抑制糖原合成酶、激活糖原磷酸化酶激酶，从而促进糖原分解、抑制糖原合成，加速葡萄糖的生成。在肝脏细胞核中通过启动与糖异生有关的基因转录，从而利用乳酸等物质生成更多糖原，并进一步分解为葡萄糖。应激（stress)状态下，肾上腺素通过cAMP-PKA系统紧急调动“葡萄糖储备”第五十七页，共九十九页。小结：GPR-cAMP-PKA信号途径

配体多为激素和神经递质：肾上腺素、黄体生成素信号转导蛋白：G蛋白，分子开关第二信使：cAMP

胞内信号途径：cAMP-PKA靶蛋白：代谢酶、基因调控蛋白等第五十八页，共九十九页。59除了腺苷酸环化酶-cAMP-PKA信号转导途径

还有磷脂酶Cβ-IP3/DG信号转导途径，参与学习、记忆、细胞生长分化、肌肉收缩等活动其他GPCR信号转导途径第五十九页，共九十九页。一、G蛋白偶联受体信号转导途径二、受体酪氨酸激酶信号转导途径三、依赖潜在基因调控蛋白降解的信号转导途径四、细胞内受体对基因表达的第二节主要信号转导途径第六十页，共九十九页。611.酶偶联受体多为单次跨膜受体（胞外部分结合配体）激活自身的（胞内部分）或与其相结合的酶第六十一页，共九十九页。62酪氨酸激酶活性受体(受体酪氨酸激酶,Receptortyrosinekinase,RTK)酪氨酸激酶偶联受体(Tyrosinekinasecoupledreceptor)其他酶活性受体（丝氨酸/苏氨酸激酶受体、组氨酸激酶偶联受体、类受体酪氨酸磷酸酯酶、受体鸟甘酸环化酶）六种已知的酶联受体第六十二页，共九十九页。63与酪氨酸激酶相关的受体，分为两类受体本身具有酪氨酸激酶活性，如上皮生长因子、神经生长因子受体受体本身无酪氨酸激酶活性，而与酪氨酸激酶紧密偶联，如干扰素、生长激素受体第六十三页，共九十九页。64受体酪氨酸激酶(receptortyrosinekinase,RTK)此类受体包括多肽生长因子受体、胰岛素受体和癌基因产物第六十四页，共九十九页。65信号分子激活的受体2.受体的激活--二聚化和磷酸化第六十五页，共九十九页。663.信号转导途径RTK-Ras-MAPK级联反应信号转导途径RTK-PI3K-Akt信号转导途径RTK-PLC-IP3/DG信号转导途径特征：级联磷酸化反应第六十六页，共九十九页。1.信号分子结合至膜受体(RTK),受体二聚化和磷酸化而激活.2.形成信号复合体(RTK-Grb2-Sos)蛋白质活性改变基因表达改变蛋白质合成改变3.激活Ras4.Ras-MAPK途径RTK-Ras-MAPK信号途径第六十七页，共九十九页。Ras-MAPK信号途径

调节的一些生理活动骺软骨细胞分裂创伤愈合中的细胞扩增神经纤维的生长例如:上皮生长因子促进多种细胞的分裂增殖神经生长因子促进神经纤维的生长

生长激素促进软骨细胞分裂增殖第六十八页，共九十九页。配体：生长因子、细胞因子等受体：聚合为寡聚体，自身磷酸化信号转导复合物：接合蛋白（含SH2结构域）Grb2和Sos

，激活RasRas：1.是单体G蛋白

2.引起MAPKKK-MAPKK-MAPK级联激活

3.最保守的癌基因产物靶蛋白：主要是转录因子:cMyc,cJun,cFos效应：一系列基因的表达：与增殖、分化相关小结：RTK-Ras-MAPK信号途径参与细胞的增殖、分化第六十九页，共九十九页。一、G蛋白偶联受体信号转导途径二、受体酪氨酸激酶信号转导途径三、依赖潜在基因调控蛋白降解的信号转导途径四、细胞内受体对基因表达的第二节主要信号转导途径第七十页，共九十九页。71潜在基因调控蛋白（latentgeneregulatoryproteins)1.调控基因表达的活性2.未接受信号时，无活性或不位于核内3.接受信号后，有活性、入核发挥作用如：NF-Kb,Notch,Wnt信号途径的b-catenin,Hedgehog途径的Ci受调水解（regulatedproteolysis)信号------潜在基因调控蛋白抑制亚基磷酸化修饰-水解信号------潜在基因调控蛋白自身剪切水解在胚胎发育中至关重要依赖潜在基因调控蛋白降解的信号转导途径第七十一页，共九十九页。

膜受体激活,通过接合蛋白激活受体作用蛋白激酶RIP,后者又激活一系列激酶.

抑制性信号分子被磷酸化,再被泛素化,然后经历蛋白水解.

转录因子被解除抑制而激活,进入胞核,与DNA作用促进新蛋白质的转录.IκB-p受调水解激酶活性复合物IKK靶基因转录NF-κB释放第七十二页，共九十九页。一、G蛋白偶联受体信号转导途径二、受体酪氨酸激酶信号转导途径三、依赖潜在基因调控蛋白降解的信号转导途径四、细胞内受体对基因表达的第二节主要信号转导途径第七十三页，共九十九页。信号分子（配体）激活的细胞内受体靶基因的转录受体与DNA结合未激活的细胞内受体构象改变四.细胞内受体信号转导途径例如：皮质激素促进脂肪增多和特殊分布第七十四页，共九十九页。效应

原发/继发

皮质激素细胞内受体激活靶基因转录出新的蛋白质新的蛋白质对另一些基因起调控作用促进或抑制其转录原发反应继发反应第七十五页，共九十九页。保证信号传递一过性的机制:1.受体和信号转导蛋白的快速活化-失活2.第二信使的快速产生-降解信号转导一过性的意义:1.降低背景,保证对连续信号的灵敏应答2.限制时间,保证信号强度适度霍乱是由于G蛋白持续激活导致的一、信号转导的一过性信号转导的特点和调节第七十六页，共九十九页。二、信号转导的记忆性

某些情况下,在上游信号已经终止后,某些信号转导蛋白扔保持一定时间的持续活化状态,表现出记忆性这种持续活化(记忆)是受到严格调控的在学习、记忆和胚胎发育中的信号转导中重要作用第七十七页，共九十九页。三、信号转导的放大效应

放大效应:

少量胞外信号分子—大量胞内效应分子1个受体/配体复合物激活多个G蛋白1个G蛋白激活1个AC1个AC产生大量cAMP1个cAMP激活多个PKA(级联反应cascade)

放大效应也是严格受控的第七十八页，共九十九页。调控第七十九页，共九十九页。四、信号转导的负性调节概念:利用负反馈机制终止某节点的信号意义:保证对外来信号作出适度、精确的反应表现方面：1、受体2、抑制性蛋白第八十页，共九十九页。受体减量受体失敏受体滞留

受体失敏、滞留和减量调节信号被预置性抑制蛋白所抑制信号造成抑制蛋白活化或产生，后者反馈地作用于信号信号被抑制抑制蛋白产生第八十一页，共九十九页。G蛋白-cAMP-PKA-CREB信号系统的一过性和负性调节

受体的调节

G蛋白的一过性激活

cAMP的快速降解

CREB去磷酸化调节G蛋白偶联受体某些突变造成受体持续激活与疾病：如，TSH受体点突变引起甲状腺腺瘤合并甲亢，

LH受体的突变引起家族性性早熟。第八十二页，共九十九页。第一节细胞通讯与信号转导的基本知识

第二节主要信号转导途径

第三节基因表达调控概述第八十三页，共九十九页。841992，Krebs和Fischer：蛋白质的可逆磷酸化1994，Gilman和

Rodbell：G蛋白信号转导1998,Furchgott、Ignarro和Murad：NO的信号转导2004，Axel和Buck:嗅觉受体上世纪90年代以来信号转导研究领域获诺贝尔奖的科学家

（除特殊标注外，均为生理学与医学奖）百年诺奖，信号转导几多辉煌第八十四页，共九十九页。

本章重点

重点掌握细胞通讯和信号转导的基本知识

1、细胞通讯：

细胞之间可以通过分泌信号分子或直接接触而相互实施调控。2、细胞信号转导：

细胞感受环境信号、把这种信号转导入细胞内，并做出反应的过程。第八十五页，共九十九页。86小结：信号转导的一些特点：1.信号：组合效应2.一过性：分子开关，活化-失活3.放大效应：第二信使等4.负性调节：一过性、受体的调节5.链式反应，反应网络6.网络中信号转导的特异性：特定结合结构域、信号转导复合体第八十六页，共九十九页。

本章重点

3、细胞通讯有6类：

1.接触依赖型

2.旁分泌型

3.突触型

4.内分泌型

5.自分泌型

6.间隙连接型第八十七页，共九十九页。

本章重点

4、信号转导的基本模式:

细胞外信号分子被细胞的信号接收装置(受体)所感知,然后细胞内的信号转导装置(一系列信号转导蛋白)或小分子信使被依次激活,信号借此逐步传递下去,最后,特定的靶蛋白(参与代谢的酶、基因调节蛋白、细胞骨架蛋白等)被激活，由此引起细胞的各种反应。第八十八页，共九十九页。

本章重点

5、信号转导系统的构成：

1.信号分子

2.信号接收装置

3.