广东省2011年住院医师规范化培训第十一章-遗传与临床用药课件

遗传药理学与临床合理用药遗传学基础知识回顾表型（phenotype)和基因型(genotype)表型：个体已形成的性状基因型：形成这种性质有关的遗传结构遗传多态性（geneticpolymorphism)以人类的ABO血型为例A型、B型、AB型、O型基因频率：指群体中某一基因的数量，用百分比表示

遗传方式类型单基因遗传常染色体显性遗传⑴药效异常：香豆素耐受性、胰岛素耐受性、乳糖不耐受症。⑵代谢酶异常：醛脱氢酶常染色体隐性遗传⑴药效异常：乙醇敏感性增高、纤维性囊肿病、雌激素耐受症。⑵代谢酶异常：乙酰化多态性、CYP2C19多态性、CYP2D6多态性性连锁遗传G6PD缺乏、吡多醇反应性贫血、血管加压素耐受性第1节药物代谢酶遗传变异及其对药物代谢的影响一、药物氧化代谢酶基因多态性*二、药物代谢转移酶NAT2基因多态性*三、乙醇（酒精）脱氢酶和乙醛脱氢酶四、葡萄糖－6－磷酸脱氢酶缺陷药物氧化代谢酶系肝微粒体细胞色素P450酶系（cytochromeP450，CYP）——肝药酶许多肝药酶具有遗传多态性CYP1A2CYP2C9CYP2C19人群中分为强、弱代谢表型CYP2D6

CYP3A……CYP2D6多态性以 异喹胍（DB）为探针来划分

CYP2D6DB4-OH-DBDB羟化代谢存在PM和EM两种类型DB羟化代谢缺陷（PM）发生率存在明显的种族差异白种人：5~10%东方人：1%非洲黑人：0~2%中国人EM的代谢能力比白种人弱CYP2C19多态性以 S-美芬妥英（S-MP）为探针来划分

CYP2C19S-MP4-OH-S-MPS-MP羟化代谢存在PM和EM两种类型S-MP羟化代谢缺陷（PM）发生率存在明显的种族差异白种人：3~5%东方人：15~20%黑人：4~6%且有性别差异：EM纯合子酶活性女性高于男性。CYP2C19多态性与S-MP羟化代谢多态性有关的药物1.地西泮2.奥美拉唑3.氯胍4.……药物代谢转移酶*N-乙酰化转移酶（NAT）NAT基因有NAT1、NAT2和假基因NATP。NAT2存在多态性位点，NAT1无，即NAT1编码的酶为单态分布，而NAT酶活性的多态性源于NAT2基因多态性。NAT2野生型等位基因为NAT2*4。突变等位基因有NAT2*5A～J、*6A～E、*7A、B、…*17、*18、*19等。不同的NAT2等位基因构成不同的表型而有快、中、慢乙酰化代谢者之分。

1.快乙酰化者的发生率有明显的种族差异东方人：70-80%西方人：30-50%爱斯基摩人：>95%2.代谢药物：异烟阱、咖啡因、氨苯砜、肼苯哒嗪、氨力农、苯乙肼、硝西泮、磺胺嘧啶、磺胺吡啶等3.快、慢乙酰化者的疗效和不良反应不同例如：异烟阱同样剂量的药物慢乙酰化者敏感，痰菌消失快，不易出现耐异烟阱菌株，快乙酰化者则可能无效；快乙酰化者易发生肝损害（因产生大量代谢物乙酰肼），慢乙酰化者易发生外周神经炎（异烟阱蓄积造成）。柳氮磺胺吡啶：慢乙酰化者易出现溶血反应。三、乙醇（酒精）脱氢酶和乙醛脱氢酶可能引起G6PD缺乏者溶血的药物氨基喹啉类：伯氨喹、扑疟喹、戊氨喹、氯喹砜类：氨苯砜、亚磺氨苯砜磺胺类：磺胺、磺胺醋酰钠、磺胺异嘌唑、柳氮磺吡啶、磺胺嘧啶、SMZ等硝基呋喃类：呋喃妥因、呋喃唑酮、呋喃西林解热镇痛药：阿司匹林、乙酰苯胺、非那西丁、、氨基比林、对乙酰氨基酚其他：水溶性维生素K、萘、亚甲蓝、乙酰苯肼、萘啶酸、奎宁、奎尼丁、普鲁卡酰胺、苯妥英钠、丙磺舒、乙胺嘧啶、氯霉素、TMP等食物：蚕豆（鲜蚕豆）第2节药物转运体基因多态性及对药物转运的影响药物转运蛋白按其转运的方向可以分为两类：一类是转运底物进入细胞，增加细胞内底物浓度：

有机阴离子转运多肽（OATP）、有机阴离子转运多肽（OCT）、寡肽转运体（PEPT）一类是依赖ATP分解释放的能量，将底物逆向泵出细胞，降低底物在细胞内的聚集乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、多药耐药相关蛋白（MRP）、P－糖蛋白（P－gp）第3节药物受体基因多态性及对药物效应的影响一、β1肾上腺素受体现已发现18个单核苷酸多态性β1受体单倍型可作为美托洛尔等抗高血压疗效的预测因子二、血管紧张素II1型受体（AT1）突变等位基因是个体患