大剂量他汀类药物疗效及安全性再认识

大剂量他汀类药物疗效及

安全性再认识第一页，共四十六页。随着降脂研究的不断深入……

强化调脂理念深入临床

2012年FDA、SFDA先后发布有关他汀安全性警示：再次引发他汀类药物安全性的关注

第二页，共四十六页。针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛

–ACS，老年人，糖尿病，高血压

不仅仅与安慰剂对照

–与常规治疗或活性药物对照

早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998 AFCAPS/TexCAPS

LIPID2001 MIRACL2002 HPS

PROSPER

ALLHATLLT2003 ASCOT-LLA2004 PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZ2005 TNT

IDEAL在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益2006SPARCL证实了他汀在脑卒中二级预防的作用2007CORONA探索CHD/脑卒中以外人群应用他汀200920112012GISSIHF2008JUPITERAURORASHARP为慢性肾病患者降胆固醇治疗提供了证据他汀19年的不懈探索，

奠定其抗动脉粥样硬化的重要地位第三页，共四十六页。心血管一级和二级预防临床试验：

LDL-C水平“低一点更好”CHD事件(%)LDL-C水平50(1.3)70(1.8)90(2.3)110(2.8)130(3.4)150(3.9)170(4.4)190(4.9)210(5.4)0510152025TNT80mgTNT10mgLipid-RxCARE-PlCARE-Rx4S-RxLipid-PlTNTEntry4S-PlAFCAPS-RxWOS-RxWOS-PlAFCAPS-Pl二级预防一级预防mg/dL(mmol/L)AdaptedfromRosensenRS.ExpOpinEmergDrugs2004;9(2):269-279；

LaRosaJCetal.NEnglJMed2005;352:1425-1435Rx–他汀治疗Pl–安慰剂第四页，共四十六页。CTT荟萃分析显示：进一步降低LDL-C

0.51mmol/L，主要血管事件风险进一步降低15%强化他汀治疗vs.非强化治疗

降低主要血管事件4.CholesterolTreatmentTrialists’(CTT)Collaboration,Lancet.2010,13;376(9753):1670-81.强化组更好对照组更好未加权RR（CI）强化组更好对照组更好RR（CI）每降低1mmol/L第五页，共四十六页。强化他汀治疗vs.非强化治疗

降低全因死亡率CholesterolTreatmentTrialists’(CTT)Collaboration,Lancet.2010,13;376(9753):1670-81.CTT荟萃分析显示：LDL-C每降低1.0mmol/L，全因死亡风险降低10%第六页，共四十六页。强化他汀治疗需要使用大剂量他汀0他汀剂量(mg)他汀“6原则”使得他汀剂量加倍，LDL-C降幅有限进一步降低约18%的LDL-C8倍剂量8倍剂量8.KnoppRH.

NEnglJMed.1999;341(7):498-511.10305080LDL-C降低(%)20407060第七页，共四十六页。强化他汀治疗需要使用大剂量他汀Weng

TC,

et

al.

J

Clin

Pharm

Ther

2010;35:139-151.阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀匹伐他汀他汀类药物的系统性回顾和荟萃分析**本研究系统的回顾了多种他汀类药物的有效性和安全性，包括75项头对头项研究，其中62项研究比较了两种不同的他汀类，4项研究比较了3种不同的他汀类，6项研究比较了4种他汀类，另有3项研究同时比较了5种他汀类。注：横坐标的字母分别是各种他汀类药物名称的缩写，数字代表给药剂量（mg）只有少数大剂量他汀单药治疗能达到LDL-C≥50%的降幅第八页，共四十六页。随着他汀强化治疗的关注，

引发安全性问题热议近期对他汀安全性的关注他汀与血糖控制和新发糖尿病风险大剂量他汀与肾功能损害潜在的认知功能障碍大剂量他汀与脑出血风险他汀治疗的癌症风险他汀肝脏传统不良事件第九页，共四十六页。血糖异常血糖异常为他汀类新的不良反应欧盟和美国药品监管部门先后对此风险进行了评估，并得出了相似的结论，认为他汀类的使用与新发糖尿病、糖化血红蛋白和/或空腹血糖水平升高存在较为明确的相关性检索世界卫生组织药品不良反应数据库，截至2012年4月6日，我国上市的8个他汀类药物中，有关血糖异常相关不良反应共计2540例次，主要不良反应表现：高血糖、糖尿病、糖耐量异常、糖尿病加重、低血糖等2012年11月20日发布第十页，共四十六页。他汀治疗使T2DM患者血糖控制恶化第十一页，共四十六页。患者（N=27）罗伐他汀20mg/日辛伐他汀20mg/日辛伐他汀20mg/日罗伐他汀20mg/日1组:2组:0612治疗时间（月）一项随机对照试验,调查3周后,共纳入27例患者使用胰岛素钳夹技术检测血脂、血糖、胰岛素、糖化血红蛋白、C-反应蛋白、TNF-α、素蛋白、脂联素及胰岛素敏感性。0、6、12月时，使用HOMA-β检测β-细胞功能。另外，使用肱动脉技术评估内皮细胞功能研究设计BelliaA,etal.Atherosclerosis,2012,223:197-203.第十二页，共四十六页。他汀治疗使T2DM患者血糖控制恶化治疗前6个月,两组空腹血糖轻微增加,6个月后两组空腹血糖显著增加同样,治疗后6个月两组糖化血红蛋白增加,且治疗12个月有统计学差异BelliaA,etal.Atherosclerosis,2012,223:197-203.第十三页，共四十六页。他汀治疗对T2DM患者β细胞的影响治疗前6个月，两组HOMA-β值无差异。然而，6个月调整方案后，1组和2组HOMA-β值从基线水平显著下降（-21.9%，P﹤0.001)(-38.9%，P﹤0.001)BelliaA,etal.Atherosclerosis,2012,223:197-203.第十四页，共四十六页。CORALL研究：

大剂量他汀使糖尿病控制恶化大剂量阿托伐他汀或瑞舒伐他汀显著升高HbA1c水平基线阿托伐他汀20mg或瑞舒伐他汀10mg治疗6周阿托伐他汀80mg或瑞舒伐他汀40mg治疗18周SimsekS,etal.DiabetMed2012,29:628-631.为期24周的开放标签、随机、平行组、Ⅲb期、多中心试验。T2DM患者经6周饮食洗脱期后随机接受瑞舒伐他汀或阿托伐他汀治疗N=263阿托伐他汀瑞舒伐他汀第十五页，共四十六页。大剂量他汀与新发糖尿病：SPARCL研究J.Am.Coll.Cardiol.2011;57;1535-1545第十六页，共四十六页。5项强化剂量他汀与中等剂量他汀大型试验对比：首次重大心血管事件降低16%，但新发糖尿病风险增加12%NTT 心血管事件155（每年）

新发糖尿病4985项强化他汀类治疗的随机对照研究，共32752例基线无糖尿病受试者，平均随访4.9年PreissD,etal.JAMA.2011,305(24):2556-64.第十七页，共四十六页。应用他汀的绝经后女性糖尿病风险显著增加ArchInternMed.2012;172(2):144-152新发DM风险增加48%妇女健康倡议（WHI）研究：1993年至1998年期间美国40个临床中心153840名无糖尿病的绝经后妇女，采用Cox比例风险模型评估应用他汀类药物所致的糖尿病危险，并对倾向得分和其他潜在的混杂因素进行校正。新发糖尿病的发病率第十八页，共四十六页。不同他汀类药物的新发糖尿病风险高剂量他汀类药物与安慰剂/其他他汀类药物对比中等剂量他汀类药物与安慰剂/其他他汀类药物对比9项研究中纳入64137例患者，对新发糖尿病患者使用高剂量他汀类药物与使用安慰剂患者进行对照分析发现,在4610例新发糖尿病患者中,高剂量组占7.28%,对照组占7.09%.NavareseEPetal.AmJCardiol,2013第十九页，共四十六页。基于循证医学研究结果……

2012年2月28日，美国FDA要求所有他汀类药物在说明书上增加关于“服用他汀类药物可能增加新发糖尿病和使糖尿病控制恶化”的警告RoccoMB.CleveClinJMed,2012;79(12):883-93.第二十页，共四十六页。大剂量瑞舒伐他汀显著增加肾脏不良反应PLANETI研究中，瑞舒伐他汀40mg显著增加肾功能不良反应deZeeuwD.2010EuropeanRenalAssociation-EuropeanDialysisandTransplantAssociationCongreww;June27,2010;Munich,Germany两项随机双盲多国研究对高胆固醇血症患者应用阿托伐他汀80mg/天或瑞舒伐他汀40mg/天的尿蛋白排泄和肾功能的影响进行了研究，其中PLANETI共纳入325例糖尿病患者，尿蛋白/肌酐比为500-5000mg/g，空腹低密度脂蛋白胆固醇水平为90mg/dL或更高第二十一页，共四十六页。使用大剂量他汀与急性肾功能损害的发生率回顾性、观察性分析纳入年龄≥40岁，2067639例新使用他汀治疗的患者，其中673410例（33%）使用大剂量他汀治疗大剂量他汀定义为瑞舒伐他汀≥10mg、阿托伐他汀≥20mg、辛伐他汀≥40mg，其他剂量他汀治疗定义为小剂量他汀第二十二页，共四十六页。在无慢性肾病患者中，大剂量他汀显著增加因急性肾功能损害而住院的风险*风险采用allogistic回归，匹配年龄、性别、队列人群纳入日期变量DormuthCR,etal.BMJ2013;346:f880doi:10.1136/bmj.f880.大剂量他汀治疗120天内，因急性肾功能损害而入院风险显著增加34%无慢性肾病患者第二十三页，共四十六页。在无慢性肾病患者中，大剂量他汀显著增加因急性肾功能损害而住院的风险*风险采用allogistic回归，匹配年龄、性别、队列人群纳入日期变量无慢性肾病患者大剂量他汀治疗120-365天，因急性肾功能损害而入院风险增加11%DormuthCR,etal.BMJ2013;346:f880doi:10.1136/bmj.f880.第二十四页，共四十六页。对于有慢性肾病史的患者，大剂量他汀未显著增加因急性肾功能损害而住院的患者比例有慢性肾病患者DormuthCR,etal.BMJ2013;346:f880doi:10.1136/bmj.f880.*风险采用allogistic回归，匹配年龄、性别、队列人群纳入日期变量第二十五页，共四十六页。研究结论与低剂量他汀治疗相比，使用大剂量他汀显著增加因急性肾功能而住院的患者比例开始他汀治疗的120天内这种肾功能的损害作用最强DormuthCR,etal.BMJ2013;346:f880doi:10.1136/bmj.f880.第二十六页，共四十六页。他汀治疗对认知功能的影响随着他汀在临床上的广泛应用，他汀对神经系统不良反应的报道也逐渐增多，如感觉异常眩晕失眠记忆损害震颤神经病变（包括周围神经疾患）等叶平.中国医学前沿杂志（电子版）,2012,4(8):1-4.第二十七页，共四十六页。他汀对AD患者的认知功能可能有不良影响随时间的趋势P=0.018首次随访vs.第2次随访P=0.014第2次随访vs第3次随访P=0.007N=18AD患者停用他汀治疗后认知功能改善，再次使用他汀后认知功能恶化为期12周的前瞻性开放标签试验。18例AD患者停用他汀治疗6周后，再次使用他汀激发治疗6周AD：阿尔茨海默病MMES：简明精神量表(基线)(6周)(12周)停用他汀他汀激发PadalaKP,etal.AmJGeriatrPharmacother.2012;10:296-302.第二十八页，共四十六页。他汀治疗对认知功能的影响存在争议这种推荐是建立在病例报道和一些观察性研究基础上的随机对照试验和系统分析结果显示，尚无证据显示他汀对认知功能的影响是有害/有益的一些观察性研究也报道他汀可改善认知功能或对认知功能无影响FDA警示他汀治疗可能出现一般性、不太严重的，且为可逆性的认知方面不良反应，如记忆力减退叶平.中国医学前沿杂志（电子版）,2012,4(8):1-4.

JukemaJW,etal.JAmCollCardiol,2012,60(10):875-81.第二十九页，共四十六页。FDA代谢和内分泌产品部门副主任Egan博士关于他汀和认知功能的解释“theseexperiencesarerarebutthatthoseaffectedoftenreportfeeling‘fuzzy’orunfocusedintheirthinking.Ingeneral,thesymptomswerenotseriousandwerereversiblewithinafewweeksafterthepatientstoppedusingthestatin.Somepeopleaffectedinthiswayhadbeentakingthemedicineforaday;othershadbeentakingitforyears”

JukemaJW,etal.JAmCollCardiol,2012,60(10):875-81.第三十页，共四十六页。中风类型阿托伐他汀(80mg)N(%)安慰剂N(%)HR(95%CI)*P值缺血性卒中218(9.2)274(11.6)0.78(0.66,0.94)0.01出血性卒中55(2.3)33(1.4)1.66(1.08,2.55)0.02其他卒中7(0.3)12(0.5)0.55(021,1.40)P=NSNEnglJMed2006;355:549-59.；Neurology.2008,10:70(24Pt2):2355-6SPARCL研究：引发对大剂量他汀与出血性卒中的关注和讨论80mg阿托伐他汀治疗主要降低患者发生缺血性卒中的危险，但出血性卒中风险增加探索他汀治疗发生脑出血风险增加的危险因素近期有出血性卒中史男性更多，并随年龄增长而增加在导致出血前，随血压（尤其是2期高血压）的升高而增加与基线和治疗后LDL-C的水平无显著关联第三十一页，共四十六页。荟萃分析：

他汀治疗未显著增加出血性卒中发生率McKinneyJS,KostisWJ.2012Aug;43(8):2149-56.ICH发生率，他汀治疗组vs.对照组：0.39%vs.0.35%(OR,1.08;95%CI,0.88–1.32;P=0.47)第三十二页，共四十六页。思考对于有出血性卒中病史的患者，他汀长期治疗是否可诱发出血性卒中复发？对于一些筛选的缺血性卒中亚群，他汀长期治疗是否会诱发缺血性卒中？是否使用大剂量他汀才增加缺血性卒中的风险第三十三页，共四十六页。他汀治疗对脑出血预后的影响回顾性队列研究，纳入发生原发性颅内出血（ICH）的患者比较238例发生ICH前使用他汀治疗和416例不使用他汀治疗患者90天的功能预后和死亡率使用改良Rankin量表评分（mRS）评估功能状况并对研究人群和已发表的文献使用随机效应模型进行荟萃分析698例使用他汀1823例不使用他汀第三十四页，共四十六页。回顾性分析结果：ICH患者使用他汀治疗可改善功能预后，降低死亡风险多元回归分析显示，他汀治疗vs无他汀治疗：调整他汀剂量后，以上结果不变改善功能预后，OR=2.06,P=0.005显著降低死亡率，OR=0.45,P=0.001改善功能预后(mRS0-2)显著降低死亡率OR=2.08(95%CI1.37–3.17

P=0.004)OR=0.47(95%0.32–0.70P=0.005)BiffiA,etal.Neurology2011,76:1581-1588.第三十五页，共四十六页。荟萃分析结果：ICH患者使用他汀治疗可改善功能预后，降低死亡风险BiffiA,etal.Neurology2011,76:1581-1588.第三十六页，共四十六页。是否所有脑出血患者均可从他汀治疗中获益？FlasterM,etal.ExpertRevNeurother.2011Aug;11(8):1141-9.第三十七页，共四十六页。决策分析：ICH后的他汀使用波士顿哈佛医学院及麻省总医院神经科M.BrandonWestover博士及其同事研发了一个数学决策分析模型，模拟了不同情况下他汀类药物对1例假设的65岁男性患者的质量调整生命年(QALY)的影响。WestoverMB,etal.ArchNeurol.2011May;68(5):573-9.第三十八页，共四十六页。临床医生应该考虑避免对ICH复发高危患者施用他汀类药物对于既往无缺血性脑血管或心脏事件病史的脑叶出血患者，他汀治疗可净减少2.2个质量调整生命年(QALY)WestoverMB,etal.ArchNeurol.2011May;68(5):573-9.第三十九页，共四十六页。临床医生应该考虑避免对ICH复发高危患者施用他汀类药物对于脑叶出血(复发率远高于深部ICH)，预计采用他汀类药物治疗(无论是用于一级CV预防还是二级CV预防)：可使其基线年复发率由约14%增加至约22%，从而抵消了其心血管(CV)收益第四十页，共四十六页。临床医生应该考虑避免对ICH复发高危患者施用他汀类药物他汀类药物治疗对深部ICH患者的风险明显低于脑叶出血患者，但不论用作一级预防或二级预防，仍可导致QALY净减少他汀类药物可增加出血性卒中风险的机制尚不清楚，可能与其多种非降脂效应对纤溶系统的影响有关结论：对于有ICH病史的患者应考虑避免施用他汀类药物治疗，尤其是脑叶出血患者WestoverMB,etal.ArchNeurol.2011May;68(5):573-9.第四十一页，共四十