肝胆系统疾病及用药

肝胆系统疾病的诊断与药物治疗药物性肝病DrugInducedLiver

InjuryDILI药物性肝病是指使用一种或多种药物后，由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损伤发病率逐年上升，年发病率1-10/10万人临床可表现为急性或慢性肝损伤，可进展为肝硬化，甚至肝癌定义分类相关药物举例急性肝细胞性损伤氟烷、对乙酰氨基酚、四环素胆汁淤积性损伤同化激素、甾体类避孕药、氯霉素、红霉素酯混合性损伤异烟肼、环氟拉嗪亚急性辛可芬、异烟肼、甲基多巴慢性肝实质损伤慢性肝炎甲基多巴、磺胺药、对乙酰氨基酚、阿司匹林脂肪变性丙基戊酸磷脂沉积症胺碘酮、己烷雌酚胺肝纤维化和肝硬化甲氨蝶呤胆汁淤积肝内胆汁淤积有机砷、氯丙嗪胆管硬化氟去氧尿苷、福尔马林血管病变肝静脉血栓甾体类避孕药静脉闭塞性疾病吡咯双烷生物碱、乌拉坦紫癜性肝病同化激素、甾体类避孕药非肝硬化性门脉高压化疗药、免疫抑制剂、无机砷肿瘤甾体类避孕药分类可预测性：药物的直接毒性作用所致，毒性与剂量成正比，自暴露于药物到出现肝损伤之间潜伏期通常较短，诊断相对容易不可预测性：大多数药物肝损伤为不可预测性，与剂量无关，潜伏期不定，诊断较为困难代谢特异体质：与个体细胞色素P450酶遗传多态性密切相关过敏特异体质：通过激活细胞毒性T淋巴细胞或B淋巴细胞发病机制局灶性边界较为明显的坏死和脂肪变性汇管区炎症程度较轻，可有胆管破坏性改变多数为嗜中性粒细胞或嗜酸性粒细胞浸润可见类上皮肉芽肿形成微泡性脂肪变和脂肪性肝炎肝窦内皮细胞受损，可导致肝窦阻塞综合征病理表现临床表现急性药物性肝病急性肝细胞性损伤病理表现为坏死、脂肪变或两者均有生化表现为ALT和AST升高（8-200倍ULN），ALP轻度升高（低于3倍ULN），胆固醇正常或降低临床表现为乏力、全身不适、恶心和黄疸，严重者表现为急性或亚急性肝衰竭（深度黄疸、出血倾向、腹水、昏迷等）临床表现急性药物性肝病急性胆汁淤积性损伤通常不发生肝衰竭，急性期预后良好单纯性胆汁淤积：主要病变为胆管损伤，临床表现为黄疸明显和瘙痒，转氨酶轻度升高（低于5倍ULN），ALP升高（不超过2倍ULN），胆固醇水平正常炎症性胆汁淤积：主要病变为毛细胆管损伤，转氨酶升高（不超过8倍ULN），ALP升高（超过3倍ULN），胆固醇升高临床表现急性药物性肝病混合性损伤：主要是肝细胞性损伤伴胆汁淤积，在药物撤除后，部分胆汁淤积性损伤可持续1年之久，偶可发生胆管消失综合征亚临床肝损伤：仅表现为血清肝酶升高，转氨酶和ALP轻微升高（小于3倍ULN），通常不会进展或在继续服药情况下自行缓解临床表现急性药物性肝病全身表现变态反应：发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多假性单核细胞增多症：淋巴结增生、淋巴细胞增多和异型淋巴细胞抗核抗体抗微粒体抗体造血系统损伤：再生障碍性贫血、血小板减少症、溶血性贫血其他脏器损伤亚急性药物性肝损伤：亚急性肝坏死综合征的特点是严重的进行性肝损害，伴深度黄疸和肝硬化表现慢性药物性肝病：包括肝实质损伤、胆汁淤积、血管病变、肿瘤、肉芽肿性病变和间质病变等临床表现明确的用药史（用药后发病）肝细胞损害和/或胆汁淤积的生化特征停药后肝损害减轻排除其他病因必要时肝活检诊断急性药物性肝损伤因果关系评价肝细胞型胆汁淤积或混合型评价1.服药至发病时间不相关反应前已开始服药或停药后超过15天反应前已开始服药或停药后超过30天无相关性未知无法计算服药至发病时间无法计算服药至发病时间无法评价初次治疗后续治疗初次治疗后续治疗从服药开始提示5-90天1-15天5-90天1-90天＋2可疑＜5天或＞90天＞15天＜5天或＞90天＞90天＋1从停药开始可疑≤15天≤15天≤30天≤30天＋1诊断肝细胞型胆汁淤积或混合型评价2.病程ALT峰值与ALT正常上限之间差值ALP或TB峰值与正常上限之间差值停药后高度提示8天内降低＞50%不适用＋3提示30天内降低≥50%180天内下降≥50%＋2可疑在30天后不适用180天内下降＜50%＋1无结论没有相关资料或在30天后下降≥50%不变、上升或没有资料0与药物作用相反30天后下降＜50%或再升高不适用-2药物仍在使用无结论所有情况所有情况0急性药物性肝损伤因果关系评价诊断肝细胞型胆汁淤积或混合型评价3.危险因素酒精酒精或怀孕有＋1无0年龄≥55岁＋1年龄＜55岁04.伴随用药无或伴随用药至发病时间不合适0伴随用药至发病时间合适或提示-1伴随用药已知有肝毒性且至发病时间合适或提示-2有证据支持伴随药物致肝损伤（如再用药反应等）-3急性药物性肝损伤因果关系评价诊断肝细胞型胆汁淤积或混合型评价5.除外其他原因（1）近期有HAV感染（抗HAV-IgM）、HBV感染（抗HBc-IgM）或HCV感染（抗HCV）；有非甲非乙肝炎感染背景的证据；胆道梗阻（B超）；酗酒（AST/ALT≥2）；近期有急性高血压史（特别有重要的心脏疾病）。（2）重要疾病并发症：临床和/或实验室提示CMV、EBV或疱疹病毒感染。所有原因，包括（1）和（2）完全排除＋2（1）中5个原因排除＋1（1）中4个原因排除0（1）中少于4个原因被排除-2非药物原因高度可能性-3急性药物性肝损伤因果关系评价诊断肝细胞型胆汁淤积或混合型评价6.

药物既往肝损伤的报道药物反应在产品介绍中已标明+2曾有报道但未标明+1未报道过有反应07.再用药反应阳性单用该药ALT升高≥2ULN单用该药ALP或TB升高≥2ULN+3可疑再用同样药ALT升高≥2ULN再用同样药ALP或TB升高≥2ULN+1阴性再用同样药ALT升高仍在正常范围再用同样药ALP或TB升高仍在正常范围-2未做或不可判断其他状况其他状况0最后判断：＞8

非常可能；6-8

很可能；3-5

可能；1-2

不像；≤0

无关急性药物性肝损伤因果关系评价诊断最主要措施：立即停用有关药物和可疑药物对症支持治疗严密监测肝功能，及时发现肝衰竭征象治疗非特异解毒剂：还原型谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、水飞蓟宾制剂等肝细胞损伤为主者：甘草酸制剂、多不饱和卵磷脂制剂等胆汁淤积为主者：熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸等糖皮质激素：谨慎用于有明显过敏特异质征象或肝内胆汁淤积者治疗还原型谷胱甘肽作用机理：通过巯基与体内过氧化物和自由基结合，对抗氧化剂对巯基的破坏，保护细胞中含巯基的蛋白和酶常用剂量：口服：每次400mg，每日3次静脉：每日1200-1800mg治疗甘草酸二铵作用机理：在化学结构上与醛固酮的类固醇环相似，可阻碍可的松与醛固酮的灭活，从而发挥类固醇样作用，有较强的抗炎、保护肝细胞膜与改善肝功能的作用常用剂量：口服：每次150mg，每日3次静脉：每日150mg治疗多烯磷脂酰胆碱作用机理：是细胞膜的重要组分，促进肝细胞膜再生；增加磷脂依赖性酶类的活性；提供能量；分泌入胆汁，改善胆汁中胆固醇和磷脂的比例，增加胆汁成分的水溶性常用剂量：口服：每次456mg，每日3次静脉：每日465-930mg治疗熊去氧胆酸作用机理：增加胆汁分泌，抑制胆固醇在肠道内的重吸收和降低胆固醇向胆汁中的分泌，从而降低胆汁中胆固醇的饱和度常用剂量：口服：每次250mg，每日3次治疗腺苷蛋氨酸作用机理：是人体普遍存在的活性分子，作为甲基供体参与体内重要的生化反应，在肝内有助于防止胆汁淤积常用剂量：口服：每次500-1000mg，每日2次静脉：每日500-1000mg治疗根据发病机制分为可预测性和不可预测性临床分型：急性、亚急性、慢性急性药物性肝病最常见，分为肝细胞性、胆汁淤积性、混合性、亚临床性诊断要点：用药史，肝细胞损害和胆汁淤积，停药后肝损害减轻诊断困难时，可采用急性药物性肝损伤因果关系评价国际标准最主要治疗措施是立即停用有关药物，同时予对症支持治疗知识要点非酒精性脂肪肝Non-alcoholicFattyLiver

DiseaseNAFLD非酒精性脂肪肝是指除外酒精和其他明确的损肝伤因素所致的、以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征。定义临床分型单纯性脂肪肝（Simple

Fatty

Liver）非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis,NASH）肝硬化（Liver

Cirrhosis）肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma,

HCC）分型引起NAFLD的常见的危险因素疾病肥胖症高脂血症2

型糖尿病在相关疾病患者中NAFLD的患病率(%)30~9821~6021~78流行病学发病机制肝损伤相关表现大多数无症状乏力、食欲不振、恶心、呕吐肝区或右上腹部不适临床表现原发疾病的表现肥胖糖耐量异常/T2DM高血压血脂异常微量白蛋白尿高尿酸血症/痛风临床表现人体学指标身高、体重、腰围、血压肝功能、HBV、HCV

、血糖、血脂、尿酸、24小时尿蛋白影像学检查：首选Ｂ超肝活检辅助检查临床诊断无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周＜140g，女性每周＜70g除外病毒性、药物性、全胃肠外营养等可致脂肪肝的疾病肝脏影象学表现符合弥漫性脂肪肝的影象学诊断标准无其他原因可以解释的肝酶持续异常肝脏组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准可有体重超重和/或内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征具备上述第1-2项和第3及第4项中任一项可能为NAFLD具备上述第1项+第2项+第5项者可确诊为NAFLD治疗非药物性基础治疗饮食控制加强运动防治原发病或相关危险因素避免加重肝脏损害因素减肥药物治疗（1）胰岛素增敏剂双胍类（二甲双胍）：增强外周组织对胰岛素的敏感性，调节糖代谢，减轻体重，抑制TNF-α，减少肝脏脂肪沉积噻唑烷二酮（罗格列酮）：提高组织对胰岛素的敏感性，减少游离脂肪酸的产生，抑制脂质过氧化及TNF-α活性治疗药物治疗（2）他汀类降脂药物不明原因转氨酶持续升高和NAFLD患者可安全应用他汀所致孤立性无症状转氨酶轻度升高（＜120U/L）无需停用合并慢性活动性肝炎以及不明原因转氨酶升高和NAFLD的高脂血症患者亦可在保肝药物基础上应用常规剂量治疗药物治疗（3）抗氧化及抗炎治疗维生素E或维生素C还原型谷光甘肽等熊去氧胆酸针对TNF-α的药物益生元和益生菌治疗以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征可导致单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化等与肥胖症、高脂血症、2

型糖尿病等密切相关腹部超声为首选影像学诊断方法控制饮食、减体重、防治相关疾病是重要的非药物治疗手段药物治疗主要包括胰岛素增敏剂（如二甲双胍、罗格列酮）、他汀类降脂药、抗氧化和抗炎制剂等知识要点胆石症Cholelithiasis胆道系统解剖胆道系统包括肝内胆管、肝外胆管、胆囊及Oddi括约肌等胆囊三角是由胆囊管、肝总管、肝脏下缘所构成的三角区分泌、贮存、浓缩与输送胆汁胆道系统生理胆石症定义胆石症是指发生在胆囊和胆管的结石胆囊结石肝外胆管结石肝内胆管结石胆石症分型胆固醇结石或以胆固醇为主的混合结石男女发病比例胆囊结石男男男女女女青年中年老年发病机制胆汁成分及理化性质改变—胆固醇过饱和促成核因子—分泌大量粘液糖蛋白胆囊收缩能力减低—胆汁瘀滞胆囊结石临床表现无症状静止性胆囊结石消化不良等胃肠道症状胆绞痛胆囊积液其他继发表现：继发胆管结石、胆源性胰腺炎、胆石性肠梗阻、胆囊癌变胆囊结石胆囊结石辅助检查B超—首选胆囊造影CTMRI胆囊结石诊断病史体征影像学证据胆囊结石治疗胆囊切除手术腹腔镜开腹手术体外碎石溶石肝外胆管结石原发性胆管结石继发性胆管结石肝外胆管结石病理生理改变胆管梗阻继发感染肝细胞损伤胆源性胰腺炎肝外胆管结石临床表现：取决于有无胆道梗阻及感染症状：Charcot三联征—痛、烧、黄体征：剑突下及右上腹压痛、叩击痛实验室检查：血胆红素↑、白细胞↑影像学检查：胆管内结石及胆管扩张影像肝外胆管结石辅助检查B超—首选CT、MRCPERCP内镜下逆行胰胆管造影术（ERCP）ERCP诊断胆总管结石的敏感度及特异度超过95%ERCP乳头括约肌切开取石成功率大于90%ERCP总并发症的发生率5%，死亡率小于1%，均优于手术治疗肝外胆管结石肝外胆管结石治疗手术原则：尽可能取净结石解除胆道梗阻，去除感染病灶术后保持胆汁引流通畅肝外胆管结石术式选择