吗啡剂量个体化癌痛治疗

内容提要为什么进行剂量个体化？剂量个体化带来的临床好处如何进行剂量个体化硫酸吗啡缓释片优势2002-2006年中国/美国吗啡消耗量数据来自INCB（国际麻醉品管制局）2007年报告中国医用吗啡消耗量严峻不足年头1984198919992000200120022003200420052006吗啡(公斤)410140161211253281415458548人均(mg)0.0030.080.110.130.160.190.220.310.340.41

而美国2006年人均吗啡消耗57.85mgCaiZhiji,MEDICINEANDPHILOSOPHY,2007,28(12),17-18,21.中国医用吗啡消耗量严峻不足许德凤,中国肿瘤,2001;10(7):393-3951999年针对上海市76所医院1415名医生进行的癌症难过治疗相识调查显示，医生应用大剂量吗啡的顾虑：不良反应和成瘾性—是处方大剂量吗啡的主要顾虑748.51120平均美施康定运用剂量(mg/d)20040060080010001200国外女性国外男性Bercovitchetal.Cancer1999;86:871–7.国外女性患者平均美施康定用量达748.5mg，其中最高用药剂量达1800mg男性患者平均用量达1120mg，其中最高用药剂量达5400mg中国两项探讨中，上海患者平均用量61.2mg，最大剂量1140mg，北京患者平均用量139.1mg，最大剂量1080mg61.2139.13上海北京国内数据国外数据国内美施康定运用剂量—显著低于国外运用剂量许德凤.中国肿瘤临床.1999;08.刘淑俊,等.中国肿瘤临床.1999;08.(N=126)(N=146)(N=184)(N=269)志向限制癌痛

—部分病人须要口服大剂量吗啡47.5%40.4%12.0%8%4%宁养院运用大剂量吗啡治疗癌痛的患者特点及生存影响调查：本探讨共视察651例患者，以Edmonton系统分类法来分类癌痛患者，其中453例（69.58%）稳定剂量吗啡一线治疗，55例须要大剂量吗啡治疗（超过299mg/日），其中19例300-599mg/日、36例＞599mg/日。Ref:MichaelaBerovitch.cancer.1999871-877志向限制癌痛

—部分病人须要口服大剂量吗啡宁养院运用大剂量吗啡治疗癌痛的患者特点及生存影响调查：本探讨共视察473例患者，最大吗啡日运用量在1~299mg/天的为432例(91.3%);最大吗啡日运用量在300~599mg/天为36例(7.6%)；最大吗啡使日用量在≧600mg/天5例(1.1%)。

WHO三阶梯&NCCN指南WHO基本原则

按阶梯给药尽量口服按时给药个体化留意具体微小环节NCCN指南按阶梯给药二阶梯弱化尽量口服按时给药短效阿片滴定灵敏个体化留意具体微小环节为什么要进行剂量个体化WHO癌症三阶梯止痛治疗原则之一药物反应的个体差异——剂量个体化的确定因素以吗啡为代表的药理学学问回顾药物因素机体因素药物反应的个体差异—

药物因素药物反应的个体差异—药物相互作用两种或两种以上药物同时或先后序贯应用时，药物之间的相互影响和干扰，可变更药物的体内代谢过程及机体对药物的反应性，从而使药物的药理效应或毒性发生变更。与下列药物合用，应削减吗啡剂量增加吗啡的中枢抑制作用、延长作用时间：冷静催眠药、三环类抗抑郁药、吩噻嗪类药、胆碱酯酶抑制药溴化新斯的明、乙醇增加吗啡镇痛作用、延长作用时间：吩噻嗪类药，如：氯丙嗪、小剂量苯丙胺（同时削减困倦、减轻对呼吸、血压及心率的抑制作用，但加重头晕、恶心、呕吐及震颤等症状）药理学周宏灏主编科学出版社药物反应的个体差异—

机体因素年龄因素随着年龄增长机体血浆蛋白量降低，脂肪在机体中所占比例增大，体水削减，药物血浆蛋白结合率偏低，吗啡（水溶性药物）分布容积减小，血浆浓度上升。肝肾功能随年龄增长而自然衰退，肝脏首过代谢降低，血浆清除率下降。药物血浆半衰期都有程度不同的延长削减吗啡初始剂量Ref:药理学第六版人民卫生出版社性别因素一般状况下，同等程度难过，女性所需吗啡剂量小。女性体重一般轻于男性女性脂肪/水比值较高，吗啡（水溶性药物）分布容积小，血浆浓度高。女性的难过阈值较男性高。对242例临终患者运用阿片类药物止痛的基本状况的探讨表明：日平均吗啡口服剂量:男性明显高于女性．166.67mg107.66mg日吗啡平均需要量男性女性p＝0.018Ref:药理学周宏灏主编科学出版社李小梅等,恶性肿瘤患者临终前的阿片类药物止痛回顾,中国肿瘤临床2005,32(23):1358-63.疾病状态

—难过程度影响吗啡剂量药理效应的强弱与其剂量大小或浓度凹凸呈确定关系即量效关系吗啡没有封顶效应，随着药物剂量或浓度的增加，效应也随之增加限制不同程度的难过，应赐予不同剂量的吗啡药理学第六版人民卫生出版社

疾病状态

—患者生理功能状态口服吗啡经肠道吸取进入机体后主要在肝内代谢为吗啡-6-葡糖醛酸，并主要以吗啡-6-葡糖醛酸的形式经肾脏随尿液排泄。小肠粘膜水肿（小肠或胰腺疾病、心衰、肾病综合征）时，会因吸取障碍而影响药物吸取。肝肾功能损伤，易引起药物体内蓄积，产生过强或过久的药物作用。探讨显示血清肌酐值与血浆吗啡及M6G的浓度呈正相关[1]，既应依据肾功能损害程度，削减吗啡用量。国外一项针对肝癌患者吗啡的药代动力学探讨表明：由于肝细胞群削减和首过消退代谢减弱，肝癌患者组（包括继发性转移癌）较健康比照组，血浆吗啡峰浓度提高3-4倍，吗啡的生物利用度提高3倍，而且肝癌患者的吗啡清除半衰期明显延长[2]。[1]

WollfT,Pain.1996Dec;68(2-3):209-16[2]H.I.MKotbl,etal.BritishJournalofAnaesthesia200594(1):95–9Ref:基因是影响药代、药效的主要因素基因是确定药物代谢酶、药物转运蛋白和受体活性和功能表达的结构基础，是药物代谢与反应的确定因素药物代谢酶、转运蛋白和受体的遗传多态性是导致药物反应个体和群体差异的重要缘由遗传多态性是一种孟德尔单基因性状、由单核苷酸多态性（singlenucleotidepolymorphism,SNP)引起同一人群的同一基因位点出现多种等位基因并导致多种基因型，不同的基因型确定相应表型

药理学第六版人民卫生出版社

遗传因素：药物代谢酶口服吗啡主要在肝脏通过尿核苷——二磷酸葡糖醛酸转移酶（UGT）系统代谢。UGT2B7是吗啡代谢的关键酶[1]。UGT2B7基因启动子区域存在大量的单核苷酸多态性（SNP），有探讨显示UGT2B7启动区域的SNP与血浆吗啡和吗啡-6-葡糖醛酸（M6G）的浓度相关[2]，并且可导致患者对吗啡的反应不同[3]。负责吗啡代谢的酶UGT2B7基因的转录受转录因子HNF-1α（肝核因子）的调整。它的遗传学变异可影响UGT2B7的转录速率，从而影响吗啡疗效。[1]CoffmanBL,etal.

DrugMetabDispos1997;25:1–4.[2]DuguayY,etal.ClinPharmacolTher2004;75:223–233[3]HitoraT,DrugMetabDispos.2003May;31(5):677-80

Ref:遗传因素：药物转运蛋白—P糖蛋白细胞膜上的药物转运P糖蛋白调整阿片类通过血脑屏障,向脑内的转运和自中枢神经系统的泵出[1]，从而影响药物的吸取和排泄[2]，调整阿片类药物在中枢的水平。敲除P-糖蛋白基因后的小鼠，P-糖蛋白的活性全部消逝。吗啡吸取增加，CNS中浓度上升，镇痛时间延长。目前已经证明编码P糖蛋白的多药物耐药基因MDR-1存在大量的SNP，导致了不同个体间P糖蛋白的活性不同[2、3]。MDR-1基因的２个突变体（C3435T和G2677T/A)与Ｐ糖蛋白的表达与功能相关[4]，G2677T/A基因型的不同与吗啡的药物疗效和副作用相关[5]。[1]SchinkelAH.CancerBiol1997;3:161–170.[2]ChiouWL,etal.PharmRes2000;17:903–905.[3]MarzoliniC,etal.ClinPharmacolTher2004;75:13–33.[4]SchwabM,etal.AnnuRevPharmacolToxicol2003;43:285–307.[5]YamauchiA,etal.Transplantation2002;74:571–572.Ref:遗传因素：阿片受体变异μ受体密度的变更。活体小鼠结合死后脑标本的探讨表明，μ受体密度的个体差异可达30%~50%。已有探讨显示µ阿片受体基因的100多个位点具有多态性，目前被广泛探讨的是A118>G等位基因。核苷酸的替换导致所编码的氨基酸由asparagine（天门冬酰胺）替换为asparticacid（天门冬胺酸），这种同位基因的突变可能降低吗啡、M6G的效应[1]。[1]HirotaT,etal.DrugMetabDispos2003;31:677–680.[2]P.Klepstad

ActaAnaesthesiologicaScandinavica2004;48(10):1232Ref:剂量个体化剂量个体化理论基础总结有效控制癌痛剂量要因人而异药代动力学差异药效学差异药物因素：药物相互作用机体因素：年龄、疾病状态、遗传因素、心理因素耐受性药物反应的个体差异病人一般资料病人总数473例，男性270例（57.08％），女性203例（42.92％）年龄范围在6至93岁之间，平均年龄61.78岁包含5种难过类型样本的病种分布广病人一般资料疼痛类型例数内脏疼痛167(35.31%)躯体疼痛49(10.36%)骨疼痛82(17.34%)神经病理疼痛45(9.51%)合并疼痛130(27.48%)难过类型分布表病人一般资料病种分布表病种例数消化系统200(42.28%)呼吸系统135(28.54%)生殖泌尿系统71(15.01%)骨骼系统19(4.02%)脑3(0.36%)头颈部23(4.86%)恶性淋巴瘤6(1.27%)其他部位16(3.38%)患者的吗啡初始剂量与难过程度的关系癌痛程度例数日均用量（mg）中度13341.3重度770.9难过患者吗啡日均剂量与性别间关系性别例数日均用量（mg）女性20380.8男性27097.6难过患者吗啡日均剂量与年龄间关系年龄例数日均用量（mg）≤306157.6≤5083132.2≤70217134.3＞7016764.7最大吗啡日剂量分布特点最大吗啡日剂量（mg/天）例数所占百分比A组（1—99）27157.3B组(100-199)12426.2C组(200-299）377.8D组(300-599)367.6E组（≥600）51.1大剂量吗啡日剂量与难过类型关系—最大吗啡日剂量大于300mg/天疼痛类型例数所占百分比内脏性疼痛10/1676.0躯体疼痛3/496.1骨痛8/829.7神经病理性疼痛7/4515.5混合性疼痛13/13010.0剂量个体化带来的临床好处剂量个体化带来的临床好处提高难过缓解率药物相关不良反应低提高患者生活质量提高耐受性如何进行剂量个体化如何进行剂量个体化定期的难过评估——实施剂量个体化的前提吗啡剂量个体化滴定方案吗啡个体化剂量滴定和维持要点科学的难过评估倾听与信任患者的主诉细致评估难过：通过病史、体检、相关检查，了解癌症的诊治及发展过程，难过的性质、程度、难过对生活质量的影响，药物治疗史及伴随症状及体征评估每次难过的发生、治疗效果及转归动态疼痛评估难过评估问题提纲最近是否有难过苦恼？难过是否与躯体活动有关？骨痛、炎症、腹膜炎、胸膜炎难过是否为周期性？胃肠道、泌尿系统疾病进食后难过是否加重？消化系统疾病排尿、排便时是否加重？便秘、痔疮、感染难过时是否有皮肤颜色、温度变更和肿胀？褥疮、感染、静脉栓塞难过是否伴有感觉异样？神经病理性难过难过缘由肿瘤干脆引起的难过骨骼病变神经压迫、受侵软组织受侵内脏病变淋巴管水肿颅内高压与肿瘤无关腰痛关节炎心绞痛外伤肿瘤诊断或治疗引起的难过手术：术后疤痕、粘连放疗：组织纤维化化疗：神经病变与肿瘤相关性难过便秘褥疮膀胱痉挛关节强直疱疹后神经痛难过性质评估“始终疼”——内脏痛“动的时候疼”——骨痛“灼烧，刺痛”——神经病变痛“出现和消逝”——绞痛“呼吸的时候严峻”——胸膜痛难过强度评估病人自述难过强度为最佳之评估方法饮食如何？睡眠如何？活动如何？难过数字评分（0-10）不痛：0；轻度：1—3；中度：4—6；重度：7—9；猛烈：10如何进行剂量个体化定期的难过评估——实施剂量个体化的前提吗啡个体化滴定方案吗啡个体化剂量滴定和维持要点吗啡个体化滴定方案控释吗啡滴定方案即释吗啡滴定方案即释吗啡滴定方法：优点：能较快限制住难过缺点：不良反应稍多控释吗啡滴定方法：优点：不良反应稍少缺点：难过限制较慢现有探讨证明，用控释吗啡干脆剂量滴定，假如能主动处理爆发痛，达到限制难过的时间与用即释吗啡剂量滴定的时间相当吗啡剂量调整的方法评估TitrateElevateManageIncrease如有必要，每24小时剂量调整1次如有必要，每次剂量增加25-50%；不需增加给药次数当爆发痛发生时，如用即释吗啡来处理，其剂量是12小时美施康定®的1/4-1/3每日运用即释药物限制间断性难过超过2次时,须要增加每次剂量美施康定®剂量调整原则美施康定®剂量滴定的TIME原则如何进行剂量个体化定期的难过评估——实施剂量个体化的前提吗啡个体化滴定方案吗啡个体化剂量滴定和维持要点吗啡个体化剂量滴定和维持要点应按时、按需增加剂量，剂量的增加与难过强度相关。Ref:麻醉药品临床运用与规范化管理培训(卫生部培训教材)

疼痛强度考虑剂量增加7—104—62—375—100%50—75%25%难治性难过常用帮助治疗药物种类疼痛类型辅助用药骨转移痛非甾体镇痛药物神经或脊索压迫性疼痛皮质类固醇神经损伤或神经疼痛抗惊厥药物合并抑郁或失眠的神经性疼痛抗抑郁药物合并焦虑或肌肉紧张的疼痛苯二旦卓类药物非阿片类比阿片类药物更平安么？对于须要长期接受镇痛药物治疗的患者，阿片类药物更平安有效NSAIDs药物长期应用会引起胃肠道和肾脏毒性，明显抑制血小板功能；大剂量对乙酰氨基酚可引起肝脏毒性NSAIDs药物长期应用可伴有威逼生命的器官并发症正确用药，长期运用阿片药物无毒副作用NSAIDs药物特点及其不良反应1.该类药物有封顶效应；2.长期或者大剂量运用可能引起消化道出血、溃疡，抑制血小板凝集、肝肾毒性、心肌缺血；3.综合现有的探讨数据，全部非甾体抗炎镇痛药均有潜在的心血管风险。FDA统计NSAIDs发生消化道溃疡、出血及穿孔紧急，长期用药＞3个月：1%～2%；4.NSAIDs药物长期应用伴有数以千计的死亡，紧急性常被低估阿片类镇痛药的特点疗效精确，镇痛作用最强，无封顶效应成瘾性小，不良反应除便秘外，大多短暂且可耐受（芬太尼贴剂通气不足时有发生）给药途径多样阿片类药物是止痛治疗的核心基本原则疗效/副作用的最佳平衡原则；给药途径的选择原则；（Generally，oralrouteismostcommon；however，otherroutescanbeconsideredas…..）增量及减量原则；停止运用复合剂型的原则（FDAguideline）；阿片转换的原则。NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology,adultcancerpain,V.1.2010美施康定是WHO举荐的重度癌痛金标准用药数据表明：

全球盐酸哌替啶消耗量已处于停滞状态WHO提倡癌痛患者应用吗啡制剂，削减盐酸哌替啶的用量美施康定符合WHO三阶梯止痛原则NCCN已经摒弃盐酸哌替啶作为癌性难过的治疗用药孙燕，顾慰萍癌症三阶梯止痛指导原则，其次版，2002，北京医科高校出版社Thirlwelletal,1989服药后时间CONTIN®缓释技术

－保证血药浓度相对平稳美施康定作为缓释片的优势给药一次，绝大多数患者可达12小时持续平稳镇痛可削减用药次数，便利长期服用药物有效作用时间长，可很