抗乙肝病毒药物合成技术

抗乙肝病毒药物1背景介绍作用机制2合成路线路线评价3合成总结研发方向目录背景介绍

乙型病毒性肝炎：简称乙肝，是一种由乙型肝炎病毒（HBV）感染机体后所引起的疾病。乙型肝炎病毒是一种嗜肝病毒，主要存在于肝细胞内并损害肝细胞，引起肝细胞炎症、坏死、纤维化。乙型肝炎感染呈世界性流行，不同地区HBV感染的流行强度差异很大，据世界性卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致肝肝衰竭、肝硬化和原发性肝癌（HCC）。我国于2006年进行的乙型肝炎流行病毒调查结果表明，我国1-59人群乙肝表面抗原携带率为7.18%，5岁以下儿童的HBsAg携带率仅为0.96%，据此推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中有症状需要治疗的活动性乙型肝炎患者约为2000多万。传播途径：血液传播、医源性传播、母婴传播、性传播。乙型肝炎病毒（HBV）可通过接种乙肝疫苗进行免疫预防乙肝的治疗主要包括抗病毒、免疫调节、降酶保肝等治疗方法。目前已获准用于临床的抗乙肝病毒药物主要包括两类，即干扰素和核苷类药物。此外，一些上市的免疫调节剂及中药也可以作为辅助方法用于乙肝治疗。治疗临床治疗药物分类举例免疫增强剂左旋咪唑、胸腺肽α等；免疫抑制剂如糖皮质激素、秋水仙碱等；重组细胞因子如白细胞介素-2、白细胞介素-12、粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等；其他如转移因子、特异性免疫核糖核酸。起辅助作用的保肝降酶药物护肝药物，如肌肝、益肝灵、VitB、VitC等；缓解炎症药物，有复方甘草甜素、甘利欣、强力新等；降酶药物，有联苯双酯、五味子、垂盆草等；退黄药物，有门冬氨酸钾镁、腺苷蛋氨酸、苯巴比妥等；中草药，有山豆根（肝炎灵）、苦参素等；抗纤维化药物，有干扰素、秋水仙碱等。慢性乙肝治疗药干扰素：如赛若金（重组人α-1b干扰素）、进口及国产α-2a，α-2b干扰素等。

核苷类似物：拉米夫定，阿德福韦酯，替比夫定，恩替卡韦，替诺福韦酯，克拉夫定等。

作用靶点是HBV聚合酶的逆转录酶，是后者的竞争性抑制剂。药物进入体内后首先磷酸化成三磷酸盐或二磷酸盐形式，他们在结构上与逆转录酶的自然底物dNTP具有极高的相似性，但往往缺乏dNTP3’-OH在结构与功能上对应的羟基。因此一旦被逆转录酶添加到延伸中的DNA链的3’端，后续的dNTP就无法与之形成磷酸二酯键而连接，因此常会将合成HBVDNA负链的反应提前终止。即使具有功能上对应的羟基，其与下一个dNTP形成磷酸二酯键的速率非常低，从而对HBV基因组的附肢产生抑制作用而发挥抗HBV作用。核苷类似物抗病毒机制阿德福韦酯恩替卡韦拉米夫定

核苷类似物结构：

全国抗乙肝病毒一线用药——《中国慢性乙型肝炎防治指南》优点：作为治疗乙肝的主要化学药物，它对慢性乙肝治疗及预后具有显著疗效。与干扰素相比，核苷类药物口服比较方便，副作用比较小。缺点：核苷类药物并不能彻底治愈患者，且服药时间长，易引起病毒耐药。核苷类似物合成路线品牌名称：贺普丁

生产商：葛兰素史克

上市时间：1999年

产品热度：★★★☆☆

作用机制：胞苷类似物，能抑制HIV和HBV的逆转录酶，在体内三磷酸化后才具有抗病毒活性，活化后的拉米夫定对DNA聚合酶也具有抑制作用。

拉米夫定——宝刀未老，患者仍可信赖产品特点：出道时间早，优点为作用较强，已进入医保，尤其适用于E-抗原阳性的病人，在我国上市时间最长，医生有相对成熟的经验；缺点为耐药发生率高。销量：从2000年的1亿多元上升为2005年的5.5亿元拆分方法：拉米夫定合成思路合成要点：①1,3-氧硫杂环戊烷的合成②羟基的保护③嘧啶环的合成路线一：CN1149571，1995拉米夫定优点:原料易得、用于工业化生产。缺点：该路线是英国葛兰素于1995年在中国申请的专利，其专利保护大大限制了国内的工业化生产，且该路线存在着产品中水杨酸杂质残留的问题，不易达到药品要求。12345路线二：徐凤杰，等.拉米夫定的合成.精细化工.2010，6

拉米夫定

优点：本工艺以双(三氯甲基)碳酸酯作为氯代试剂,副产物为无毒的二氧化碳,工艺更加绿色环保；避开了葛兰素专利关于氯代和水杨酸权力的要求；产品总收率30.9%,产品收率和质量有一定提高；操作简单,产品损失少,环保控制方面也有了较大改善,产品更具竞争力,有较好的工业化前景。12345品牌名称：贺维力

生产商：葛兰素史克上市时间：2005年产品热度：★★★★☆作用机制：腺嘌呤核苷类似物，在细胞内可以被激酶磷酸化形成有活性的二磷酸盐。该活性代谢产物可与腺苷酸竞争性地掺入病毒DNA链，作为DNA链的终止物抑制DNA聚合酶，终止DNA链的合成，从而使病毒的复制受到抑制。阿德福韦酯是阿德福韦的前药，口服利用度高。品

阿德福韦酯——性价比高，规范治疗疗效好产品特点：不仅具有良好的长期疗效和安全性，更拥有卓越的抗耐药的特点，缺点是起效较慢。阿德福韦酯：逆合成分析：

++++III路线一：CN102180906A2011-09-14阿德福韦酯

1234本发明通过对关键中间体PMEA的制备方法进行改革，先对6-位伯胺基进行保护，然后对9-位仲胺基进行烷基化，制得6-位亚胺基保护的9-[双（三氟乙氧基）膦酰基甲氧基乙基]-腺嘌呤。在盐酸，水及水溶性有机溶剂中经简单的酸处理，即可水解三氟乙酯基溴硅烷，既减少了污染，又提高了收率，降低了成本。侧链与6-位亚胺基保护的腺嘌呤缩合时，加入催化量的18-冠-6既能提高产率，又能减少7-异构体的生成，产物不经硅胶层析分离就能用于下步反应。酯化反应时加入氨基保护剂BSA对6-位伯胺基进行保护，防止了6-位异构体的产生。同时在K2CO3及适量的KI存在下，用新戊酸氯甲酯代替新戊酸碘甲酯进行反应，在保证收率（和新戊酸碘甲酯反应收率基本相同）的前提下大大降低了成本，同时，本发明反应温度较低，产物纯度较高，均在99.5%以上。优点

路线二：王晓琴，等.阿德福韦酯的合成.ChineseJournalofNewDrugs.2008阿德福韦酯优点：该方法所用各步原料和试剂易得,反应条件温和,操作方便,不需要进行柱层析,制得的产品纯度高,易于工业化生产,节约了生产成本。以腺嘌呤为起始原料来计算,总收率达到17.5%。1234恩替卡韦——价格虽贵，疗效更好产品特点：优点抗病毒能力更大，副作用更小，而耐药率则是目前在研和上市的核苷类药中最低的，缺点是价格昂贵。品牌名称：博路定生产商：百时美－施贵宝上市时间：2005年产品热度：★★★★☆作用机制：鸟嘌呤核苷类似物，能够在体内磷酸化成三磷酸盐，对HBV聚合酶具有很强的抑制作用。

拆分方法：恩替卡韦合成思路合成要点：①

咪唑环的合成：直接引入？环合？②羟基的保护③

醛基的亚甲基化III路线一：李荣东，等.抗乙肝病毒药物恩替卡韦的合成.CentralSouthPharmacy.June2008恩替卡韦2345678恩替卡韦优点：操作简单，易于工业化，收率高。91路线二：CN101863842A2010-10恩替卡韦

1234567恩替卡韦

优点：1.化合物提纯分离方法简单，有利于重复和规模化的工业生产，成本低。2.

不存在鸟嘌呤9-N和7-N两个位置发生亲核进攻选择性问题。3.化合物5与其立体异构体可以很容易地分离，因此在最终产物中不会引入非对映异构体。4.由于新路线是在形成亚甲基之后再合成鸟嘌呤，所以避免了鸟嘌呤上2-氨基的保护和脱保护，简化了合成路线。5.反应得到的最终产物纯度较高，避免了繁琐的树脂色谱分离。8品牌名称：素比伏生产商：诺华制药上市时间：2007年产品热度:★★★★★作用机制：胸腺嘧啶脱氧核苷类似物，能够快速强效地抑制病毒复制，其效果优于拉米夫定及阿德福韦酯，且为妊娠B类药物。替比夫定——最新上市，抗病毒更快更强产品特点：初生牛犊，优点为作用力非常强、迅速；缺点为新上市，医生相对经验较少。替比夫定逆合成分析一路线一：刘昭文，等.抗病毒药替比夫定的合成工艺研究.ChineseJournalofMedicinalChemistry.February2009替比夫定

WO,2002/44194，2002-06优点：操作简便，易于工业生产。123456替比夫定逆合成分析二L-阿拉伯糖的羟基该如何保护？路线二：陈莉莉，等.替比夫定的合成.ChineseJournalofPharmaceuticals.2010.替比夫定12356784以L-核糖为起始原料制得5。用丙酰溴代替Markiwicz试剂，与5一步反应生成1-(2-脱氧-2-溴-3,5-二-O-丙酰基-β-L-呋喃核糖基)-5-甲基尿嘧啶6，实现核苷2’-位和3’,5’-位羟基的区分，收率为57.2％。优点新药研发方向研究方向分类作用机制（可能的）药物特点非核苷类HBV选择性抑制剂苯丙胺衍生物阻断带有病毒衣壳蛋白信息的RNA合成对对拉米夫定耐药的菌株表现出良好的抑制作用芳杂环-嘧啶类化合物阻止核衣壳形成，加速中心蛋白降解口服吸收迅速，药代动力学参数良好，活性为拉米夫定60倍亚胺糖类化合物阻止核衣壳形成，降低已生成衣壳稳定性大量降低衣壳数量，但对病毒聚合酶和表面蛋白无影响抗HBV肝靶向制剂去唾液酸糖蛋白受体特异性识别结合以非还原半乳糖或N-乙酰半乳糖为末端的糖蛋白亲和力高，吸收迅速脂质体介导的肝靶向药物脂