抗抑郁药盐酸维拉佐酮

前言据WHO预测全球抑郁症患者约3亿人，是继心血管疾病之后，第2位导致残疾的疾病。我国普通人群中内源性抑郁症的终身患病率大约为15%重度抑郁症（majordepressivedisorder，MDD）又称严重抑郁障碍，是导致残疾及缩短生命的十大类疾病之一，也是引起自杀的常见原因。前言MDD治疗的主要药物种类第一代经典抗抑郁药：主要包括单胺氧化酶抑制剂（maoi）和三环类抗抑郁药（tca）。第二代新型抗抑郁药：以选择性五羟色胺（5-ht）再摄取抑剂为主。盐酸维拉佐酮（vilazodonehydrochloride）是首个吲哚烷基胺类新型抗抑郁药。报告框架1.药物背景2.专利介绍3.合成路线Viibryd（盐酸维拉佐酮）药物背景通用名称：维拉佐酮（Vilazodone）商品名：Viibryd原研公司：德国MerckKGaA基本专利：

DE19934333254优先权：1993年9月30日相关中国专利：

CN94116585类别：抑郁症治疗药化合物类型：新分子实体

（Newmolecularentity）分子式：C26H27N5O2·HCl相对分子质量：477.99CAS号：163521-08-2适应症：重度抑郁症（MDD）化学名：5-［4-［4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基］-1-哌嗪基］-2-苯并呋喃草酰胺盐酸盐;获批单位：Trovis制药有限责任公司批准日期：2011年1月21日5-［4-［4-(5-cyano-1H-indol-3-yl)butyl］-1-piperazinyl］-2-benzofurancarboxamidehydrochloride药物背景Names

associated

with

this

drug（该药相关名字）：药物背景研发背景1998年，默克发现维拉佐酮两个类似物的高活性，但由于副作用未进一步开发——葛兰素史克获默克许可最先研发维拉佐酮——2001年2月，葛兰素史克完成Ⅱ期临床试验，并提交一份新药申请（New

Drug

Application，NDA）准备启动Ⅲ期临床试验——但截至2002年3月，Ⅲ期试验还未启动，虽然该化合物一直处在公司2004年美国申请的名单中——2002年10月，公司计划在2005年提交MAA（上市许可申请）——2003年2月，药品的研发被终止，等待Ⅱb期试验的数据——2003年4月，Ⅱb期试验的数据不支持Ⅲ期临床试验开展，葛兰素史克向默克返回所有权利——同时，默克评估该化合物作为药物的前景，月末默克终止维拉佐酮的研发。

药物背景研发背景——2005上半年，Genaissance参加启动Ⅱ期临床试验——2006年，ClinicalDate公司启动维拉佐酮关于治疗抑郁症的Ⅲ期临床试验——2007年，完成Ⅲ期临床试验的药效和安全试验，并进行第二阶段试验——2008年，相关数据在美国精神病学年会中公布——2009年，对300名病人进行长达6个月给药的长期研究——2010年3月，默克向FDA提交关于重度抑郁症的新药申请（NDA）——2010年5月，FDA接受该药的新药审查——2011年1月，该药或FDA批准以三种片剂型上市——2012年10月，Forest公司准备2013年在包括巴西和墨西哥在内的拉丁美洲地区上市该药。——但根据所查文献显示，2013年该药只在美国市场销售。药物背景药物规格：批准的Viibryd有3种不同规格的薄膜包衣片，分别为10、20、40mg。10mg为粉红色椭圆形片；20mg为橙色椭圆形片；40mg为蓝色椭圆形片。给药方法（1）VIIBRYD的推荐剂量为40mg每天1次。

（2）VIIBRYD应递增调整至40mg剂量，开始用初始剂量10mg每天1次

共7天。接着20mg每天1次另外7天，和然后增加至40mg每天1次。

（3）VIIBRYD应与食物一起服用。无食物给药可能导致不适当药物浓度和可能减低疗

效。

（4）当终止治疗时，逐渐减低剂量。禁忌症

单胺氧化酶抑制剂[MAOI]：

VIIBRYD不要与MAOI共同使用，或者在MAOI刚停止不久后使用药物背景作用机理Viibryd该药具有5-HT1A受体部分激动剂和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selectiveserotoninreuptakeinhibitor，SSRI）双重活性。临床观察到MDD患者脑内缺少5-HT和NA神经递质，现有的抗抑郁药都是通过抑制中枢神经系统（CNS）对上述2种神经递质的再摄取而发挥作用。维拉佐酮具有高亲和力和高选择性，能够有效的抑制5-HT再摄取位点，通过优化突触前和突出后位点5-HT的调节来加强5-HT的传递从而发挥抗抑郁的作用，而不是抑制NA和多巴胺（dopamine，DA）的再摄取作用位点。盐酸维拉佐酮抗抑郁作用的确切机制还未完全了解，目前认为与其在CNS中通过选择性抑制5-HT再摄取的血清素能活性增加有关。

药物背景安全性盐酸维拉佐酮在8个临床试验共计2177例MDD患者的临床研究中显示具有良好的耐受性和安全性。在与安慰剂，对照的Ⅲ临床研究中，因不良反应导致盐酸维拉佐酮治疗组中止治疗的患者占7．1％，安慰剂对照组为3．2％，治疗组导致停药的常见不良反应主耍为恶心(1．3％)和腹泻(1．2％)。由于抗抑郁药可增加儿童、青少年和l8～24岁年轻人服药初期自杀想法和自杀行为的风险，因此以上患者要慎用。维拉唑酮在治疗终止时，尤其突然终止时，会出现戒断症状(烦躁不安、易怒、眩晕、感觉障碍、意识模糊等症状)。药物背景销售情况与市场授权注：[数字]为所查论文的参考文献号药物背景实际销售情况11年销量$56.5M12年销量$163M13年销量$167.3M14年前三季度总

销量$146.2M森林公司预计销售额范围专利情况专利情况（PATENT）专利情况主要相关专利简介专利情况专利情况相关专利专利相关专利延期美国专利(1)2010年11月，临床数据发表于US-07834020，声明

vilazodone的多形态（

the

polymorphic）延长保护期到2022年6月---与其主要化合物专利多了近3年。(2)2011年11月，

Forest公司声明

vilazodone的专利保护延长到2023年。欧洲专利

在欧洲获得的专利EP1397357，并延期到2022年5月。合成路线合成路线1.Merckpatent（默克专利合成路线）2.优势路线3.其他路线合成路线Merckpatent方法一：①5-氰基吲哚（I）与

4-氯丁酰氯（II）缩合为

5-腈-3-(4-氯丁酰基)-吲哚（III）合成路线Merckpatent方法一：②化合物

III发生乙硼烷氢化反应生成

3-(4-氯丁基)-5-腈-吲哚（IV）合成路线Merckpatent方法一：③化合物

IV与

2-甲酸基-5-(1-哌嗪基)苯并呋喃（V）反应生成

1，4-取代哌嗪（VI）2-甲酸基-5-(1-哌嗪基)苯并呋喃（V）由

2-甲酸基-5–氨基苯并呋喃（VII）和

N，N-二(2-氯乙基)氨（VIII）反应生成。合成路线Merckpatent方法一：④

1-甲基-2-氯吡啶磺酸（CMPM）和氨气与化合物

VI中的羧基反应生成目标酰胺。合成路线Merckpatent方法二：①5-硝基苯并呋喃-2-甲酸乙酯（IX）与氢气和兰尼镍在甲醇里发生氢化反应生成

5-氨基苯并呋喃-2-甲酸乙酯（X）。合成路线Merckpatent方法二：②化合物

X与

N，N-二(2-氯乙基)氨（VIII）在二氯甲烷里发生环化反应生成

5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯（XI）。合成路线Merckpatent方法二：③二碳酸二叔丁酯在四氢呋喃下与化合物

XI反应生成5-[4-(叔丁氧羰基)-1-哌嗪基]苯并呋喃-2-羧酸乙酯（XII）合成路线Merckpatent方法二：④化合物XII首先与甲酰胺和醇钠在

N-甲基吡咯烷酮下生成酰胺（XIII），然后通过盐酸/甲醇处理脱去氨基保护生成

5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺（XIV）。合成路线Merckpatent方法二：⑤最后，酰胺

XIV与

3-(4-氯丁基)-5-腈-吲哚（IV）生成目标物。合成路线优势路线原料采用较成熟的方法反映获得，价格便宜

2路线设计较合理，产率较高

3选用常用试剂，价格合理。合成路线优势路线以5-硝基水杨醛为起始原料与溴乙酸乙酯发生关环反应生成化合物l，再通过还原反应得到5-氨基苯丙呋喃-2-甲酸乙酯(化合物2)。合成路线优势路线然后与双(2-氯乙基)胺盐酸盐环合成5-哌嗪苯丙呋喃-2-甲酸乙酯(化合物3)，然后直接与3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚反应得到5-(4-(3-(5-氰基吲哚)丁基)哌嗪)苯并呋喃-2-甲酸乙酯(化合物6)，再通过水解和氨化共八步反应得到维拉佐酮。合成路线其他合成方法介绍5-氨基苯并呋喃-2-甲酸价格昂贵A法［2］:以5-氰基吲哚(2)为原料，与4-氯丁酰氯(3)反应酰化得3-(4-氯丁酰基)-1H-5-氰基吲哚(4)，将4经乙硼烷还原成3-(4-氯丁基)-1H-5-氰基吲哚(5)，5与5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酸(6)反应得到1，4-双取代哌嗪类化合物7。最后，在2-氯-1-甲基吡啶甲磺酸(CMPM)和氨气的作用下，将化合物7中的羧酸转化成酰胺得到维拉佐酮(1)。其中5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酸(6)是由5-氨基苯并呋喃-2-甲酸(8)和双(2-氯乙基)胺(9)缩合得到。合成方法保护脱保护增加了反映步骤相对繁琐

2原料价格5-硝基苯并呋喃-2-甲酸乙酯比A法5-氨基苯并呋喃-2-甲酸便宜但是仍较贵B法［2］:以5-硝基苯并呋喃-2-甲酸乙酯(10)为原料，在甲醇中加入雷尼镍作为催化剂进行氢化反应得到5-氨基苯并呋喃类化合物11，11与双(2-氯乙基)胺(9)发生缩合反应得到5-(1-