计算机在药物研究中

计算机在药物研究中的应用运算机在新药开发中的应用运算机在中药方剂研究中的应用药物信息数据库的建设运算机在新药开发中的应用近年，一方面随着世界技术革命的突飞猛进，分子生物学、细胞生物学、生物工程、组合化学、超微量分离分析技术和药物分子设计、运算机科学等学科的迅速进展，为查找新药提供了新的作用靶点、新的作用机制、新的技术方法，使药物研究领域显现了崭新的面貌；另一方面，随着国际药品市场竞争的日趋激化，许多跨国制药集团加强国际合作，强强联合、重组联合，进一步强化了新药研究开发的力度，投入新药研究开发的费用增至销售额的15%～20%，组织庞大的科技队伍，不断扩大研究领域，将生物医学基础学科研究显现的新理论、新技术迅速运用到新药研究之中，如定向设计各种靶分子，研究成功了受体的阻滞剂和兴奋剂、酶的抑制剂与激活剂以及通道的阻滞剂等一系列新药，在当今发觉新药越来越困难的情形下，使世界每年首次上市的新药仍能保持在40～50个左右，2002年上市新药25个。我国虽在实施药品专利与行政爱护后，重视与加强了创新药物的研制，但力度太小，投入太少，短期内难见成效，90年代上市新药仅有2个，所占世界份额极低。对大量化合物进行选择，发觉具有生物活性的先导化合物是研究开发新药的源头。由于我国长期以仿制国外药品为主，不重视新药选择及相关基础研究，选择模型落后，技术方法陈旧，但近年，已建立了上海药物研究所和北大药物研究中心为核心的药物选择中心。近年虽开始加强药物选择工作，研究建立了一些新的选择模型，但因缺乏新化合物的累积，供筛样品太少，短期内难见成效，这种矛盾还将会随时刻的推移和研究水平的提高而更加突出，成为制约我国新药创制工作的“瓶颈”。但许多单位应用运算机辅助设计技术设计出一批有开发前景的新结构化合物，如：

上海药物所现已具有用于分子模拟和药物设计的完整软、硬件，并已在抗菌药物氧氟沙星类似物、抗老年性痴呆药物石杉碱甲类似物、多巴胺受体阻滞剂及凝血酶抑制剂等药物的分子设计方面取得了重要时期性成果。

中国医学科学院药物研究所国家药物选择中心实现了高通量药物选择活性数据的运算机处理，明确了处理药物选择活性数据的着眼点及一样过程，为提高数据处理的效率、增加其科学性提供了一条切实可行的措施。新药开发的途径（1）临床发觉临床发觉新药带有明显的时代色彩。古代在我国有神农尝百草，其他国家或民族也有类似的传奇。民族传统药物学差不多上在临床使用中形成的。即在临床治疗学中依靠体会积存发觉新药，这一过程至今仍在连续，利用传统药物（包括中草药）治疗病症，即是临床治疗学的需要，也是新药发觉的过程。

从临床上发觉新药，尽管有专门大的偶然性（serendipity），但对新药研究常常有专门大的推动作用。例如，能有效地操纵精神分裂症患者症状的第一个抗精神病药－氯丙嗪的发觉，不但极大地推动了现代抗精神病药的进展，而且翻开了现代精神药理学进展的新一页。又如，抗焦虑剂丁螺环酮的临床发觉，为选择性抗焦虑剂的进展提供了新的方向和领域。（2）新药选择选择尽管不是发觉新药的唯独途径，然而对创新药物来讲，选择是必不可少的手段和途径，专门是当代创新药研究竞争十分剧烈，其中竞争的焦点就在于新药选择，低耗、高效率选择出新药是问题的核心，其目标是缩短新药发觉的过程。一项统计数字说明，发觉一个新药后，临床前药理、毒理学研究平均需要3.5年，临床试验平均需要６年，审批上市平均需要2.5年，三者相加平均12年。妄图从这几个进展时期上缩短周期，加快新药上市的速度是专门困难的。这几个时期周期幅度，不但受新药研究规律所制约，也受药品审批治理法规要求的限制。因此，新药研制机构，专门是制药产业，纷纷将热情和注意力，倾注在新药发觉过程上，在新药选择上投入大量人力、财力，并大量使用现代新技术。其结果不但促使新药选择迅速成长为学术专业，也使其进展成为一种产业。例如，国外已有专门从事药物选择的公司进行合同或商业服务，还有专门公司研制生产和供应药物选择用的装盒，包括受体、放射性配体和缓冲液等。供选择用的自动化、半自动化的仪器设备以及治理和数据处理用的运算机软件等均有商品供应。从概念上讲，现代药物选择是发觉有活性的化学物质。这点与传统的药物选择概念有专门大区别。传统的或经典的药物选择常常使用药效学指标，或者与药效学指标相混同，形成药物选择确实是药效学初步评判的模式，从其结果中以直截了当估量其治疗领域。这种选择概念和模式在历史上曾发挥庞大作用。随着科学技术的进展，这种选择越来越显示出其局限性，例如，它不适于高效率选择大量化合物，专门不适于微量化合物的选择，像组合化学库全然无法用这种方法选择。又如专门多疾病没有适合的动物模型，无法用药效学指标选择，限制了新药进展研究的领域等。具有如下的特点和规律：药物选择自始至终是一个综合学科反复研究的过程，需要不同学科的人员，如化学家、药理学家、分子生物学家等和谐共事。新药发觉研究过程，大致可分为导向化合物发觉、同系物评筛后的专利化合物和构效关系研究优化出候选化合物等三个进展时期。每一时期选择方法和指标也不尽相同，这种不同既表达在工作效率上，也表达在研究内容上。例如导向化合物选择中的目的在于发觉有活性物质，具体方法应适合大规模、高通量的选择，绝大多数均采纳体外试验指标；专利化合物研究时期应更多考虑符合专利申报的要求；确定候选药物时，就要考虑药物的组织选择性、治疗领域等，应安排整体动物或疾病的动物模型的评判。药物筛先大量应用现代科学技术，如大分子结构测定技术、生物技术、组合化学技术、天然生物分离提纯技术、药物合理设计技术、生化及分子药理学技术以及电子运算机自动化技术等。为了提高新药发觉的机率，依照化合物的来源和性质，综合应用不同的选择手段，例如，从自然资源中或已有的化学库（包括组合化学库）选择导向化合物，使用随机选择法（randomscreening）;利用传统药物化学手段合成化合物进行构效优化评判，使用体会式重复选择法（trialanderrorempiricalscreening）;靶标药物的评判则使用药物合理设计与选择（rationaldesignandscreening）;从组合化学库中查找有作用或有效化合物，则使用组合化学库的群集选择（massscreeningofcombinatorialchemistry）等。近年来，国际上创新药物研究进展迅速，并出现出两个显著特点：一是生命科学前沿技术如基因组学、蛋白质组学、生物芯片、转基因动物、生物信息学等与药物研究紧密结合，以发觉和确证药物作用新靶点。二是一些新兴学科越来越多地渗入到新药的发觉和前期研究中。化学、物理学、结构生物学、运算机和信息科学等学科与药物研究的交叉、渗透与结合日益加强，使得新药研究的面貌发生了重大变化，显现了一些新的研究领域和具有重大潜力的新技术。这些研究进展和综合集成，将对创新药物的研究与开发产生长远的、决定性的阻碍。创新药物研究的进展趋势要紧表现在：药物作用新靶标的发觉药物大多通过与人体内“靶标”分子的相互作用而产生疗效，药物作用靶点的查找，已成为当今创新药物研究猛烈竞争的焦点。新的药物作用靶点一旦被发觉，往往成为一系列新药发觉的突破口。目前治疗药物的作用靶点共483个。随着人类基因组、蛋白质组和生物芯片等研究的进展，大量与疾病相关基因将被发觉，据推测，到2010年药物作用的靶标分子可能急剧增加到5000种，创新药物研究将具有宽敞的前景。新的选择模型和选择技术的研究在新药研究过程中，通过化合物活性选择而获得具有生物活性的先导化合物，是创新药物研究的基础。近20年来，许多药物作用的受体已被分离、纯化，一些基因的功能及相关调控物质被相继阐明，这就使得许多在生命活动中发挥重要作用的生物大分子能够直截了当成为大规模药物选择的新模型，使得药物选择模型从传统的整体动物、器官和组织水平进展到细胞和分子水平。选择方法和技术发生了全然性的变化，显现了高通量选择的新技术、综合应用自动操纵的机器人，基于新的科学原理的检测手段和运算机信息系统等技术、以酶活性、受体结合及受体功能的变化作为检测指标，在极短时刻内即可完成庞大数量的化合物活性选择，大大加速了新药的查找和发觉过程。结构生物学、生物信息学和药物分子设计结构生物学是从分子生物学和生物化学中分离出来的一门新兴学科，其要紧方向是利用X射线衍射晶体学方法、多维核磁共振方法和电镜技术测定生物大分子的三维结构，为从原子和分子结构水平上研究生物大分子的结构与功能的关系、生物大分子-大分子和生物小分子-小分子间的相互作用奠定基础。生物信息学是一门关于生物信息的猎取、处理、储备、传播、分析和说明等方面的学科。人类基因组打算和蛋白质打算的开展，为生物医药研究提供了丰富的生物学信息。而从这些纷繁复杂的生物信息中查找合适的药物作用靶标是生物信息学的重要目标之一。生物信息学还可用于药物作用机制、药物代谢动力学以及药物毒性的研究。运算机辅助药物设计包括：基于配体的药物设计；基于受体的药物设计；基于机制的药物设计。运算机辅助药物设计的另一种重要策略和方法是虚拟药物选择。它利用各种运算方法对化合物数据库进行“选择”，能够大大减少工作量与成本，加快新药发觉步伐。组合化学和组合生物催化新技术目前组合化学进展的一种趋势是和合理药物设计相结合，通过分子模拟和理论运算方法合理地设计化合物库，增加库中化合物的多样性。目前研究的热点，是依照受体生物分子结合部位的”，这将大大提高组合化学库的质量和选择效率。组合生物催化是将生物催化和组合化学结合起来，即从某一先导化合物动身，用酶催化或微生物转化方法产生化合物库。组合化学和组合生物催化新技术大大加快了新化合物的产生速度，通过良好设计的组合化学库还可大大提高化合物结构的多样性，从而提高查找新药的速度和效率。2、高通量药物选择活性数据的运算机处理技术传统的药物选择方法是采纳药理学的实验方法,通过体内、体外的多种实验方法,评判药用样品的药理活性。然而,由于传统的药理实验方法需要消耗大量样品,使用大量实验动物,参加实验的技术人员具有较熟练的操作技能,而且选择样品量有限,劳动强度大,不能适应大量样品的同时选择。高通量药物选择是在传统的选择技术基础上,应用先进的分子生物学、细胞生物学、运算机、自动化操纵等高新技术,建立的一套更适合于药物选择的技术体系。高通量药物选择技术是将多种技术方法有机结合而形成的新的技术体系,它以分子水平和细胞水平的实验方法为基础,以微板形式作为实验工具载体,以自动化操作系统执行实验过程,以灵敏快速的检测仪器采集实验数据,以运算机对实验获得的数据进行分析处理,在同一时刻内对数以千、万计的样品进行检测,并以相应的数据库支持整个技术体系的正常运转。分子水平和细胞水平的实验方法(或称选择模型)是实现高通量药物选择的技术基础。由于高通量药物选择要求同时处理大量样品,实验体系必须微量化。这些微量化的实验方法有些是应用传统的实验方法加以改进建立的,更多的是依照新的科学研究成果建立的。高通量药物选择应用的实验方法总体积一样要求在2～250μＬ,常用的高通量药物选择模型能够依照其生物学特点分为以下几类:①受体结合分析法。②酶活性测定法。③细胞因子测定法。④细胞活性测定法。⑤代谢物质测定法。⑥基因产物测定法等等。以上这些方法都差不多广泛应用于高通量药物选择中。自动化操作系统要紧是指实验室自动化工作站,俗称药物选择机器人,是由运算机操纵的全自动实验室操作设备。试验室自动化工作站的差不多功能是能够自动连续地完成试验的差不多操作,如加样:即向每个反应单位(微板中的每一个孔)中加入各种不同成分、不同浓度、不同容积的溶液;稀释:实际上确实是加入一定容积的样品或试剂溶液后,再加入一定的溶媒;转移:要紧是完成某一试剂或样品的位置变化;混合:将加入的不同溶液进行混合,混合的方式有震荡,也能够用加样器反复吹吸混合;洗板:用适当的溶液清洗试验用的微板,或洗除不需要的反应液;温孵:让反应体系在一定的温度条件下保持一定的时刻,使之完成反应过程,自动化工作站能够严格操纵温孵的温度和时刻;检测:试验室自动化工作站一样都能够与某一种或多种检测仪器连接,在试验操作完成后,能够自动进行必要的检测并自动采集储存数据,完成整个试验过程。药物作用的靶分子结构明确后，借助运算机，通过有机化学、量子化学及立体化学运算，找出最佳的与靶分子结合的药物分子结构。按照国际上普遍的情形来看，每100000个新化合物可能有5个进入临床研究，最终只有1个成为新药，但这些化合物均是通过多种模型和多靶点选择，因而选择量专门之大，中药提取物或单体由于有前人的体会，选择的阳性率可能会高一些，但其工作量也十分可观。国外各大药厂已普遍使用高通量选择技术(HTS)，国内也开始引进这一技术。这一方法能够做到大批量、快速选择，目前一样已可达到每日选择样品数万个。高通量药物选择的数据处理特点高通量药物选择(highthroughputscreening)使用高度自动化的操作系统，采纳分子、细胞水平的药物活性检测模型，借助高灵敏度的检测仪器对化合物的生物活性进行检测。其要紧特点是对药物活性的选择在大规模的水平上进行的，选择的化合物数以千万计；真正实现一药多筛。同一化合物不同模型选择的活性数据以及由同一模型不同化合物的活性数据归纳出的结构活性关系能够为药物的发觉提供极有价值的信息。在高通量药物选择中，通过活性数据处理过程确定化合物的药物活性，并为基于信息的药物发觉过程预备准确、丰富的资料。高通量药物选择活性运算方法的选择化合物生物活性的运算通过原始数据的调用、确定运算过程、批量处理化合物数据、调整运算数据最终猎取每一样品的活性结果。在商用软件中，Excel以常规运算和通过宏处理编辑运算过程见长，Statistica，SPSS，SAS，BMDP，Lotus1-2-3等多种数据分析统计软件可用于高通量药物选择的数据分析中。下面以Excel为例论述高通量药物选择的数据处理方法。（1）原始数据调用高通量药物选择的原始数据以一个微孔板为一个数据单位，不同微孔板数据的分布格式和数量不同，最常见的是96孔板。检测数据能够以DAT格式或TXT格式被其它应用程序调用，Excel调用TXT格式文件。（2）运算过程的实现在高通量药物选择中，检测数据及中间数据具有相同的格式，处理过程及方式相同，Excel采纳VisualBasic编辑宏过程可进行整批实验数据的处理。（3）运算程序的调整由于宏处理对所有微孔板的实验数据采纳完全相同的方式进行处理，然而不同的实验板存在不同的差异，需要进行调整。这种调整分为两种，一种不涉及中间运算，可直截了当对运算结果进行调整；另一种是涉及后续的处理过程，就需对每次处理作相应调整，使生物活性数据的处理更为准确。最终处理结果以Excel表的形式存在，包括样品的序列号、原始数据、要紧中间数据、抑制率(或IC50等)、成效评判、模型代号、专门数据说明等，并可按需要输出。按此方法，日处理数据可达数万样品次。例如，中国医学科学院药物研究所光诱导法选择抗氧化剂活性运算中，将测定诱导前吸取值和诱导后吸取值数据转化为TXT格式，用Excel调用。打开宏功能，录制化合物活性运算宏，定义快捷键。宏过程包括：光诱导净吸取值的运算，求阴性对比值光吸取净值平均值，求阳性对比值光吸取净值平均值，自由基排除率的运算。运算公式为：100×(阴性对比光吸取净值-光诱导净吸取值)÷(阴性对比光吸取净值-阳性对比光吸取净值)。化合物和选择模型数据的调用样品数据库、选择模型数据库和生物活性数据库构成高通量药物选择数据库治理系统的3个要紧数据库。生物活性数据库通过样品序列号与化合物库中的样品信息相关联，通过模型代号调用模型数据库中的选择模型相关信息。高通量药物选择不仅在于检测生物样品的活性，它所贮存的化合物结构信息能够为化学合成工作者提供借鉴，以幸免合成重复结构化合物，将有限的时刻、精力、物力用到合成结构新颖的化合物，增加发觉活性化合物的可能性。将化合物的结构信息同生物活性信息结合起来，能够为药物的理性设计提供宝贵的资料。将具有相同生物活性的化合物结构进行结构分析，找出它们的构效关系，建立结构与生物活性参数，通过不断优化与修正后，用于针对特定分子靶点的药物设计能够大幅度提高药物设计的有效性。化合物结构与生物活性相关性分析不仅有利于药物的设计，还可直截了当用于药物的发觉，成为化合物药物活性的运算机选择的一个方法。高通量药物选择化合物结构与生物活性分析说明，具有相同作用原理且出现出生物活性的化合物具有结构上的共同点，把具有这一共同点的化合物归为一簇，称为呈簇性分析(clusterassay)。利用簇的特点选择自有的化合物库或商用化合物库，能够发觉具有更好活性的化合物，从而加快药物的发觉过程。目前超高通量选择技术(UHTS)正逐步取代HTS。UHTS技术从原先96孔板或384孔板检测改为1?536孔板，选择速度提高数倍，另外由于材料试剂消耗的下降，使总的选择成本降为HTS的1/30，因而是一个大有前途的技术，这一技术在天然产物的研究及先导化合物的发觉中也将起到重要作用。运算机辅助药物设计（CADD）随着运算机技术的飞速进展，药物的设计和发觉也开始从要紧靠"运气"和大量合成工作随机发觉药物向利用运算机有目的的、合理的设计药物的方向进展。CADD的要紧目的是利用统计学和分子模型化技术来指导新的先导结构的设计或发觉，减少把药物推向市场前所耗费的大量时刻和资源。传统的药物设计和合成方法都具有一定的随机性和盲目性，缺乏应有的合理性。然而，随着功能基因组和结构基因组研究的快速进展以及人们对疾病发生、进展机理在分子水平上认识程度的不断深入，与重大疾病相关的生物靶标分子被不断发觉；此外，越来越多的靶标分子的三维分子结构被测定并成为药物开发的新靶标。生物学的这些最新进展为运算机辅助的定向、合理药物分子设计奠定了基础。为了开展运算机药物分子设计，微芯生物已拥有大型SUN数据库服务器、SGI药物设计工作站和专用于运算机辅助药物设计的全套软件和数据库系统。研发人员在药物分子设计方面具有较为丰富的实际体会。运算化学（ComputationalChemistry）在药物研发中的作用显得日益重要，已成为国际上药物研发不可或缺的重要组成部分。通过采纳分子对接、构效关系、分子类药性和多样性、虚拟选择等方法进行运算机辅助药物设计，可为化学家提供大量可合成的、可开发成药物的几率高的化合物结构。一旦所设计的化合物的生物活性在选择模型中得到确认，能够利用运算化学方法对此先导药物分子作进一步的结构优化和设计。我们明白，药物分子的活性除了取决于其差不多活性结构以外，还受到取代基的种类、位置、大小、电负性、亲脂性等因素的阻碍，有时，取代基直截了当阻碍药物的作用机制和临床毒副作用。因此，在药物研发过程中，一旦找到行之有效的先导化合物以后，还必须花费大量的时刻来对先导化合物进行结构优化，合成取代基种类和位置各异的许多类似化合物，以便找到药效最佳、副作用最小的目标药物分子，从而达到减少药物合成的盲目性、提高成功率、降低开发费用的目的。通过运算机设计出的化合物结构可采纳常规的化学合成方法合成或采纳组合化学方法进行并行自动合成。举例：中国科学院上海药物所在成功地表达出SARS病毒的E蛋白、N蛋白和3CL蛋白水解酶后，利用InsightII分子模拟软件所提供的生物信息学方法，对SARS病毒的3CL蛋白水解酶的同源性进行了分析，进而利用InsightII软件对3CL蛋白水解酶的三维结构进行了成功的同源建模，并依照所模建的三维结构对3CL蛋白水解酶的活性位点进行分析，获得了作为抗SARS药物作用靶点的3CL蛋白水解酶的详细信息，为下一步进行抗SARS药物的虚拟选择，尽快找到有效药物打下坚实的基础。之后，上海药物所利用药物虚拟选择技术发觉的抗SARS活性的潜在药物，证明了利用InsightII所模建的3CL蛋白水解酶的三维结构的合理性及所推测活性位点的正确性。在成功地锁定了抗SARS病毒药物的作用靶点并揭示了SARS病毒感染途径和作用机理之后，上海药物所药物发觉与设计中心（DDDC）利用MDL公司提供的"药物数据报道数据库（MDDR）"、"综合医药数据库（CMC）"、由上海药物所和创腾科技合作开发"中国天然产物数据库（CNPD）"，以及上海药物所的自有数据库，组成了包括数十万个化合物的抗SARS药物虚拟选择数据系统，并利用这一系统在拥有64个CPU的SGI超级运算服务器上，针对SARS病毒靶点和作用机理进行了大规模的抗SARS药物的虚拟选择，找到了上百个具有潜在抗SARS活性的化合物。通过DDDC专家的认真分析和实验验证，在不到一个月的时刻里，发觉了19个有抗SARS活性的潜在药物。上海药物所药物发觉与设计中心（DDDC）负责人蒋华良教授在评判分子模拟软件和化学信息系统在研究抗SARS所起的作用时表示：

"InsighII分子模拟软件关心我们在专门短的时刻里锁定了抗SARS药物的作用靶点。InsightII分子模拟软件还关心我们了解到人类CD13蛋白可能是SARS冠状病毒S蛋白的一个作用靶点，它们之间的相互作用可能是SARS病毒感染的途径之一。在其后所进行的生物物理和分子生物学的实验，验证了我们利用分子模拟技术所推测的结果的正确性。InsighII软件在抗SARS药物研究中的作用是显而易见的。""MDL公司的MDDR和CMC数据库拥有大量的结构数据和丰富的生物活性数据，使得我们针对SARS这一突发事件，能够高效率地找出具有抗SARS活性的潜在药物。一个有斗争力的集体，加上先进的软硬件设备和实验手段，使我们在一个月的时刻里，走过了从基因到发觉潜在药物的路程，其中MDL药物数据库系统所起的作用是关键的。"中国科学院上海药物研究所药物发觉与设计中心（）是一个以基因信息和蛋白结构为基础，以药物设计、化学合成和现代生物技术为要紧研究手段的创新药物研发中心。DDDC成立于2001年，现任中心主任为中国青年科学家奖获得者、博士生导师蒋华良研究员。中国科学院上海药物研究所药物发觉与设计中心（DDDC）除了拥有大量先进的用于分子生物学和药物研究的实验仪器设备，以及SGI（64个CPU）和国产"神威"高性能运算机之外，还拥有最先进的分子模拟和药物设计软件，如：InsightII,Catalyst,TOPKAT,Sybyl和DOCK等。此外，DDDC还利用MDL公司所提供的"药物数据报道数据库（MDDR）"、"综合药物化学数据库（CMC）"、"化合物选择数据库（ACD-SC）"和自主开发的"中国天然产物数据库（CNPD）"等数据库建立了超过250万个化合物的大型药物虚拟选择数据系统。在抗SARS科研攻关中，DDDC参加了抗SARS药物研究，开展了探究SARS病毒的致病机理、药物设计、虚拟选择和分子水平选择的工作。DDDC所拥有的先进的软硬件及实验仪器设备，保证了其在SARS的致病机理和抗SARS药物研究的领先地位。运算机在中药方剂研究中的应用聚类分析法分析中药成分中成药成分分析是一件艰巨且复杂的工作,文献中多以薄层层析法作为分析手段,尽管此法有成本低和操作简单等优点,但在实际应用上仍有许多限制。例如须要把握不同药材的指标成分,并要取得有关对比品作分析之用;另外,提取过程及层析分析系统会因不同的指标成分而有所不同;再者,一样中成药都由好几种药材合制而成,令其成分提取和分析更加复杂。因此,若要采纳薄层层析法对4000种中成药进行成分分析,将会是一件专门花费人力和时刻的工作。聚类分析法本身是一种属于无监督学习系统的化学模式识别方法,在特点空间中直截了当查找点群或其他可识别的数据结构,进行样本的归类。此法亦曾应用于药材的鉴别和分类,应用于中成药成分分析，第一要选取合适的方法去提取药材的特点数据,以多维特点空间表达出来,再把中成药样本所得数据投影到那个特点空间上,依照点群的分布进行归类。在同一萃取及气相色谱条件下,本法观看所得不同药材会得到不同特点色谱图,其数据结构可满足聚类分析的要求,分析程序如下:把有ｍ个色谱峰的目标药材色谱图表达于一个ｍ维特点空间,然后把能与药材色谱峰配对的中成药色谱峰投影到这ｍ维特点空间上,配对的准则是看中成药色谱峰的保留时刻是否介于某目标药材色谱峰的保留时刻加减1%的范畴内。如此重复分析不同的中成药样本,按所得投影点群的分布,判定哪些样本含有这目标药材成分。为要检验以上方法的可行性,本实验选取8种常用的药材,作为目标药材,另选取12种中成药作为样本。在制备实例样本时,再选取5个药材(甘草、天麻、叁七、白芍、黄芪)作样本中附加的背景干扰。实例中共有15个不同样本,各由3～6个药材的提取液(从8个目标药材及另加的5个药材中随意选取),以不同比例混合组成。对应每一个目标药材,实例样本都可分成2组:Ａ组样本全都有这目标药材成分;而Ｂ组样本中则没有,见表1。数据处理：对应每一个目标药材,先组成一个数据矩阵Ｘ如下:式中ｋ是目标药材的色谱峰数目,ｍ是实例中对应那个目标药材的Ａ组样本数目,而ｎ则是Ｂ组样本数目。若第ｉ个实例样本中可找到有一个峰能与目标药材的第ｊ个色谱峰配对的话,设Ｘｉ,ｊ的值为该峰的峰面积,否则设Ｘｉ,ｊ的值为零。接着把矩阵Ｘ的数据标准化,得数据记为Ｚｉ,ｊ,即再从矩阵Ｚ运算协方差阵Ｄ,即从矩阵Ｄ求解其本征矩阵α及对应本征矢量λ,即Ｄ·α=λ·α其中α矩阵的每一个列称为一个主因子,而对应此列的λ值则为此主因子的方差奉献份数。一个主因子的方差奉献份数愈大,它在药材识别上的奉献就愈大。为要达到降维的成效,我们不必选取所有ｋ个主因子,只须取前Ｐ个主因子使其累积方差奉献份数百分比>80%就能够,即然后把实例样本投影到以这Ｐ个主因子所构成的特点空间上,运算方法见以下公式:式中Ｙｉ,ｌ是第ｉ个实例样本的投影点与第ｌ个主因子方向轴的距离,而Ｘｉ,ｊ及αｌ,ｊ则分别是Ｘ和α矩阵的对应元素。最后,能够得到一幅如图1的聚类分析图,我们会发觉Ｂ组实例样本的投影点聚合成一个点群;而Ａ组实例样本的投影点则扩散于那个点群以外的空间上,样本中目标药材含量愈高,它的投影点离开Ｂ组样本的点群愈远。因此,由各Ｂ组实例样本的投影点与其点群的中心点之间的距离ｈｉ,可得距离均值及距离方差Ｓｈ等统计量,藉此可拟定一个范畴空间把包含与不包含这目标药材的两类样本分隔开。设一测试样本在这特点空间的投射点与点群的中心点之间的距离ｙｊ,若可判定样本为含有那个目标药材。中药三维结构重建多目标的三维表面重建技术,实现了中药材的多种显微结构在同一场景中的结构重建和显示,从而获得对重建对象的各种组织的立体结构及其相互关系的直观、形象的认识,为中药学这一研究领域提供一种新的研究方法。硬件配置：系统的硬件配置如图1所示。中药材的连续截面图象由Ｇｅｎｉｕｓ扫描仪进行数字化并输入运算机;ＰＣ586微运算机进行预处理并把图象数据传输给ＳＧＩ工作站;重建物体的三维显示基于ＳＧＩ三维图形工作站实现。软件实现：为了从中药材的截面图象序列重建其三维组织结构,必须进行数据预处理、多目标识别、表面靠近、三维显示4个步骤。重建软件分为4个模块,如图2数据预处理：数据预处理把两两相邻的一组原始截面图象处理成满足重建要求的一组数字图象。采纳门限技术与人机交互操纵相结合的方式把重建目标分割出来,按八邻域方法跟踪并记录重建目标的轮廓点。轮廓的多边形近似是数据压缩的有效方式,第一按任意相邻三点不在一条直线上的原则对数据进行初步压缩,然后用给定分段点数的多边形近似方法对数据作进一步压缩。多目标识别：由于中药材具有多个独立的组织结构,每个独立的组织结构差不多上一个重建目标,因此中药材的重建属多目标重建,必须进行多个目标的识别判定,把同一目标分散在不同截面上的各个轮廓识别出来并一一匹配。用模式识别技术定义轮廓之间的距离作为轮廓相似性的量度,并按最小距离判据实现了属于同一目标的轮廓匹配和不同目标的轮廓分离,从而成功地解决了中药材三维重建的关键问题。三维表面生成：三维表面生成是指从截面图象输入到建立三维线框模型的过程。第一依照二维图象生成点表,然后依照适当的规则生成边表和面表。表面重建是整个重建过程的关键步骤,其成效直截了当阻碍到最终重建的质量,同时关系到后续步骤的运算量。由于三维图象重建的瓶颈在于庞大的数据量而无法实施复杂有效的处理,为此,选择了具三角形平面靠近算法,旨在建立一种更宜于广泛应用的数据结构。三维显示：三维显示实际是在二维屏幕上显示三维物体的投影,而投影中包含了被人眼感知的深度信息。本文中的三维显示程序提供了灵活多样的显示方式,采纳不消隐的线框模型显示物体的内部结构,采纳消隐的光照模型获得真实感的表面显示。通过程序提供的各种显示操纵,能够选择任意角度任意距离观看物体,实现自动或手动旋转等动画成效,任意改变表面材质定义,并能够有选择地显示个别目标。重建结果与讨论选用麦冬和附子两种药材,利用上述重建算法获得所需结构的三维重建结果。中药复方的运算机模拟研究中药复方的特点是多靶酶、多靶点及多种组分起作用。在中药复方的制作过程中也相伴着复杂的物理和化学变化,可能形成各种复合物。因此中药复方是一个复杂的分子体系,其作用机理也专门复杂。利用实验室方法分离纯化获得组分已是一个专门艰巨的任务,而研究其作用机理更是难上加难了。假如我们差不多了解更多关于复方有关组分的信息,利用运算机模拟方法探讨其可能的作用机理,然后再进行实验工作,可能会大量减少人力、物力的投入。中药复方中可能存在复方组分间的相互作用、组分同溶剂的相互作用、组分同多种靶酶的相互作用、多种组分同一种靶酶的相互作用、组分间形成的复合物同靶酶的相互作用,以及溶剂对这些相互作用的阻碍。有些中药组分可能找不到靶酶,我们能够设法模拟在体内其它可能的作用途径。分子间相互作用是分子间相互识别的过程,必须符合几何互补、能量匹配的原则。几何互补一样考虑为分子间及表面间的互补。能量匹配一样包括静电作用、氢键作用、范德华力相互作用等,为了更精确,应进一步考虑疏水相互作用。中药复方的组分结构特点分析及其同西药化合物的结构特点比较也是有重要意义的尝试。代谢过程是一个专门复杂的过程,研究中药复方成分在代谢过程中的作用有重要意义。用于中药复方研究的运算机系统。初步研制了一个用于中药复方研究的基于分子间相互作用的运算机系统——北大九源药物分子设计系统(PUJYDDS)。该系统包括中草药成分三维结构数据库、受体三维结构数据库、代谢库、具有生物活性数据的化合物数据库(MDDR)为核心的知识库系统;以分子对接(包括软对接、柔性对接及组合对接)为核心的分子间相互作用运算机模块;以3D-QSAR为核心的构效关系及分子相似性研究单元以及包括量子力学、分子力学、分子动力学、蒙特卡罗方法等用于运算分子性质及进行构象分析等的运算模块。系统的框图示于下图。中草药成分三维结构数据库包括各种中草药植物成分、化学式、结构式及三维结构及来源、文献等数据。受体三维结构数据库部分数据来自蛋白质结构数据库(PDB),大部分受体结构须依照序列通过同源蛋白质结构推测方法建立受体三维结构模型。据估量约有三分之一的已知序列而未知三维晶体结构的受体能够通过同源蛋白质推测方法建立受体结构模型。因此数目可观的受体是能够通过结构推测的方法获得它们的结构模型。利用理论运算方法确定受体的活性位点是尚未解决的问题,我们使用分子探针及共振识别方法来确定受体的活性位点。共振识别方法是通过蛋白质电子势的数据信号分析得到蛋白质结构和功能信息,共振识别能够确定不同种类蛋白质的特点信号模式,这些特点信号模式通过连续子波变换(CWT)得到蛋白质可能的活性位点。分子对接模块包括分子的软对接,柔性对接及组合对接等方法。我们进展了遗传算法同Tabu搜索相结合的方法能较有效地确定复合物的结构。对三维构效关系模块,我们在CoMFA(分子比较力场分析)方法的基础上作了改进,并结合遗传算法提高构效关系模型的质量及预报活性的能力。药物信息数据库的开发植物活性数据库自古以来,植物药是人类防治疾病的要紧天然药物。植物中的活性成分是植物产生疗效的物质基础。回忆药物的进展史和现代药物的生产,能够看到世界上通过植物来源的药物约占全部药物的1/3;全世界3/4人口的医药保健依靠植物;美国1/3处方药来自植物。近50年来,我国新化学实体的发觉大多来源于植物。世界上自从长春花碱、青蒿素、紫杉醇等植物活性成分的开发成功,为植物新药研究展现了光明的前景。当前从植物中查找新的活性分子或先导化合物已成为世界大制药公司竞争的新目标。改善中药产品“粗、大、黑”的现状,全面提高中药产品在国际市场的竞争力,就必须全面创新、实现传统中药的现代化研究,提高其技术含量。阐明中药产生药效作用的物质基础,是实现中药现代化研究的关键。只有明确其活性成分或有效部位(群),才能对中药进行有效的提取、纯化、质控、制成现代化制剂。因此,科学地揭示中药对人体产生疗效的物质基础和作用机制,建立符合要求的现代化中药研究体系(包括物质基础研究、量化指标、信息工程等)是中药走向世界的基础。近十年来,药物研究水平的提高和植物分离手段的改进,为我们提供了大量生物活性分子。面对众多的信息资源,为有效地利用这些研究成果,天津药物研究院在科技部生命中心支持下,收集、整理了1982年以来分散在各书刊上的植物活性成分,建立了动态型的数据库。本库现收录植物活性成分3222个。每个成分由14项数据(中文名、英文名、异名、化学物质名、ＣＡＳ登录号、结构图形、分子式、分子量、化学分类、植物来源、物化性状、生物活性、专利状况及参考文献)、22个相关字段、1000余字符组成(且中、英文并录)。依照数据的特点,由一个主库和七个子库组成,通过ＣＡＳ号关联,用户能够通过ＣＡＳ号查到全部信息,也能够单途径或任意组合的多途径检索所需信息。中药有效成分三维结构数据库的开发和研究中医药各类资源纷繁复杂，中药信息的治理利利用是中药现代化的一项重要内容。国际上，各类结构数据库已成为新药开发的必备工具，各大制药公司都专门重视结构数据库的开发和研究。在国内，开发自己的结构数据库专门是中药有效成分三维结构数据库方面的工作进行得还专门少，开发中药有效成分三维结构数据库关于中医药现代化的研究，从分子水平动身去研究中药以及中药新药的开发都具有专门重要的意义。通过多年的努力，开发了包含6500个中药有效成分的二维结构数据库(3D—MSDT，3DMolecularStructureDatabaseofTraditionalChineseDrug),并配套开发了数据库检索和爱护系统以及二维和三维分子显示系统。整个数据库系统既可单独运行，也可和PKUDDS实现无缝连结。 中药有效成分的相关数据要紧从报道的文献中采集。文献的范畴包括重要的有关中草药有效成分的中医药典籍以及十余种与中药有关的中文杂志。从这些文献中，能够得到这些中药植物的不同用药部位所包含的有效成分分子结构、异名、化学名、物理性状、植物来源、药理药效、文献出处等等。把这些信息摘录并作成卡片，以便录入和以后的查验工作。对所有的结构，同时提供了二维结构和三维结构。所有的三维结构均采纳MMFF力场进行分子力学优化，优化工作在Cerius分子模拟软件包中进行。3D-MSDT的后端支持和前端开发3D-MSDT的后端支持选用关系数据库模型进行数据的描述和治理，具体的数据库治理支持系统则选用SQLSever。3D-MSDT以SQLSever为数据库治理系统建立了3个库用于存放中草药的结构和性质数据，2个库用于辅助数据库前端程序的检索，存放临时信息。DrugStruDB库用于存放中草药有效成分的所有结构有关的信息，DrugPropDB库用于存放中草药有效成分的所有与结构无关的性质信息；DrugNameDB库用于存放中草药有效成分的化合物名称信息；Stru3D字段存放着分子的三维结构，以mol文件格式储存；Image2D字段存放该化合物的标准二维结构。数据库的检索系统检索系统能够分成两个部分，一是在中草药有效成分库中进行的名称、分子式、活性等简单字符串匹配检索；二是带有初步药效团搜索色彩的子结构匹配检索(包含