细胞疗法行业专题：新起步快发展大未来

报告细胞疗法行业专题摘要。•细胞治疗行业快速增长。行业2019-2021年全球销售额复合增长率约53%。未来市场增长主要取决于产品渗家、各技术路线的差距将拉大。。121122是增长核心动力33抗肿瘤药物3用需严格监控。图表1.细胞疗法概念资料来源：方正证券研究所4为主。T细胞疗法临床开发适应症中85%为肿瘤、7.8%为移植相关NK94.8%为肿瘤、4.3%为传染病。图表2.T细胞疗法适应症统计85%85%癌症非自身免疫炎症退行性疾病传染病自身免疫病移植相关病血液病其它oengTranslMed图表3.NK细胞疗法适应症统计994.8%肿瘤传染病其它5每10万人发病率0-45-920-2425-293每10万人发病率0-45-920-2425-2930-3435-3940-4445-4950-5455-5960-6465-6970-7475-7980-84图表4.中国人均预期寿命图图表4.中国人均预期寿命25008020001500男性20001500男性女性1000706560555005045405019605019601970198019902000201020202030和肿瘤控制。图表6.两名患者的CAR-T细胞的扩增和维持情况77靶点开发前体药物临床前研究临床临床临床靶点开发前体药物临床前研究临床临床临床上市审批上市及上市后研究购等方式入局本行业。图表7.细胞治疗行业产品开发流程 基础和转化研究产品开发和验证上市及上市后管理生产生产研究机构研究机构小-中型biotech 中-大型biotech小-中型biotechbigpharm资料来源：方正证券研究所89市场空间广阔行业保持高速增长年销售额(MUSD)年增长率批准专利数业前景广阔，销售额和技术专利数量不断攀升年销售额(MUSD)年增长率批准专利数18001600140012001000800600400200图表8.细胞治疗行业年销售额1709FY2017FY2018FY2019FY2020FY2021销售额增长率120%100%80%60%40%20%0%9000800070006000500040003000200010000图表9.2012-2021公开的专利数量2012201320142015201620172018201920202021专利公开数11业前景广阔，销售额和技术专利数量不断攀升B(B-ALL)、多种类型的B细胞淋巴瘤(BCL)、以及多发性骨图表10.上市产品2021年销售额及销售量推算产品研发企业靶点适应症首次上市日期2021年销售额 (亿美元)单价 (万美元)Kymriah诺华CD192017-9-305.8747.5Yescarta吉利德CD192017-10-186.9537.3Tecartus吉利德CD192020-10-2837.3Breyanzi施贵宝CD192021-2-050.8441.03Abecma施贵宝/蓝鸟生物BCMA2021-3-2643.8合计17.09、方正证券研究所12于发快速增长。传奇生物为代表的国内龙功布局全球市场。图表11.国内厂家已经批准上市产品药品名称靶点研发企业适应症首次上市时间2021年销售额 (亿人民币)奕凯达 (Yescarta)CD19复兴凯特DLBCL2021-6-22倍诺达CD19药明DLBCL2021-9-030.3CARVYKTIBCMA传奇2022-2-28T报销费用。图表12.根据不同AE发生率估计的围治疗期费用，不包含细胞治疗产品本身费用JAMANetwOpen券研究所13。图表13.主要获批适应症的前线疗法和R/R比例主要获批适应症前线治疗方法难治或复发比例其它后线疗法B-ALL化疗组合儿童及青年患者为主，约20%为R/R成人患者约50%为R/RTKI、ADC、T-细胞衔接器BCLRCHOP (利妥昔单抗联合多药化疗)约30-40%患者为R/RCTADC胞核输出抑制剂(小分子)anti-CD38单抗、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂除少数接受干细胞移植的患者，目前认为不可治愈ADC、细胞核输出抑制剂 (小分子)1414ASCO15个方向突破图表14.Kymriah及Yescarta的药物经济学测算结果资料来源：方正证券研究所162.4渗透率提升和新适应症拓展是增长核心驱动力2.4渗透率提升和新适应症拓展是增长核心动力CAR-T产品的新适应症开发会极大地增加适应Gilead的Yescarta用于DLBCL前线适Carvykti开展了MM前线适应症的临床有望进一步扩大行业的市场.图表15前线适应症的临床试验数据.产品YescartaCARVYKTI公司KITE/Gilead传奇生物/JNJ适应症2LDLBCL1LDLBCLhighrisk2-4LR/RMM2LearlyR/RORR83%v.s.50%89%95%%CR65%v.s.32%78%90%90%PFS24-mo46%v.s.27%12-mo75%15-mo70%12-mo90%OS24-mo61%v.s.52%12-mo91%≥3CRS6%8%5.3%≥3CNS21%23%5%0%Ø3.1产品竞争格局Ø3.1产品竞争格局床效果差异品管线布局Ø3.2现有产品局限性与新技术开发方向及性方面仍有望显著扩大市场空间龙头企业有优势18行业竞争格局：研发靶点相对集中新兴技术未来可期龙头公司竞争优势明显193.1.1自体细胞治疗生产流程相似图表16.自体细胞治疗产品生产流程概览3.1.1已上市产品靶点集中，人源化设计是新趋势D图表17.上市产品CAR结构设计靶点产品企业scFv铰链区跨膜区共刺激域信号转导域CD19Kymriah诺华鼠源FMC63CD8αCD8αCD3ζYescarta吉利德鼠源FMC63CD28CD28CD28CD3ζTecartus吉利德鼠源FMC63CD28CD28CD3ζBreyanzi施贵宝鼠源FMC63CD28CD28CD3ζ倍诺达药明巨诺鼠源FMC63CD28CD28CD3ζBCMAAbecma施贵宝鼠源CD8αCD8αCD3ζCARVYKTI传奇双人源VHCD8αCD8αCD3ζDrugBank20、方正证券研究所213.1.2差异化的设计和工艺优化带来临床效果差异图表18.已经上市产品(部分)临床数据靶点CD19BCMA产品KymriahYescartaTecartusBreyanzi倍诺达AbecmaCARVYKTI适应症3LR/RB-ALL3LR/RLBCL，DLBCL2LDLBCLR/RB-ALL3LR/RLBCLR/RLBCL4-5LR/R4-5LR/RMMORR83%53%74%83%v.s.50%71%73%77.6%73%97.9%CR81%39%54%65%v.s.32%63%53%53.5％33%(CR+sCR)80.4%(sCR)3.1.2差异化的设计和工艺优化带来临床效果差异得竞争优势。图表18(续).已经上市产品(部分)临床数据产品KymriahYescartaTecartusBreyanzi倍诺达AbecmaCARVYKTI适应症3LR/RB-ALL3LR/RLBCL，DLBCL，HGBL，FL3LDLBCL2LDLBCLR/RB-ALL3LR/RLBCLR/RLBCL4-5LR/RMM4-5LR/RMM24-mo62%24-mo33%24-mo40%24-mo46%v.s.27%12-mo63%12-mo44%24-mo38.8%12-mo40%12-mo77%OS24-mo66%24-mo40%24-mo50.5%24-mo61%v.s.52%12-mo71%12-mo58%24-mo69%12-mo78%12-mo89%48%23%%6%24%2%5.1%5.5%4%%%32%21%25%%3.4%%%、方正证券研究所22、方正证券研究所233.1.3全球细胞治疗药物主要企业与产品管线布局达到国际水平。图表19.主要企业产品管线统计企业I期数量II期数量III期数量上市产品数主要靶点代表产品诺华2121Kymriah吉利德2422CD19Yescarta、Tecartus施贵宝6922Breyanzi、AbecmaAllogene6000ALLO-501、ALLO-715Autolus5100obe-cel、AUTO4BioNTech2000CLDN6BNT211传奇生物4331Claudin18.2Carvykti科济药业4300Claudin18.2驯鹿医疗4100CT103A资料来源：方正证券研究所243.2现有产品局限性与新技术开发方向3.2.1现有产品在安全性、有效性、可及性方•细胞治疗可能引起严重的细胞因子释放综合估和治疗标准的提出有助于改进临床应对果。•细胞治疗产品需通过设计优化解决肿瘤耐药适应症。肿瘤异质性及肿瘤微环境问题解决。•生产工艺复杂导致成本和生产时间居高不下。广泛应用。重点。•细胞来源拓展和设计优化有助于新产品研的最终验证资料来源：NatMed、BiomarkRes、方正证券研究所25产品设计优化及临床处置经验积累有助于减少严重CRS和神经毒性。图表20.CAR-T引起CRS的可能原因M1和血管内皮细胞M1和血管内皮细胞成正反馈激活M1、血管内皮细胞等释放细胞因子CRS准图表21.ASTCT标准下的CRS评估压氧法1+--用抗生素2++压药±需要低流量鼻导管(氧气≤6L/min)或blow-by供氧系统需要时补充氧气、托珠单抗±地塞米松(或相当的甲基强的松龙)3++需要一种加压药w/o加压素(抗利尿激素)±需要高流量鼻导管(氧气＞6L/min)、供氧面罩、非循环呼ICU监控、血管升压药支持、非入侵式呼吸支持、托珠单抗+地塞米松(或相当的甲基强的松龙)4++需要多种加压药(不包括抗利尿激素)±呼吸系统ICU支持、正压呼吸支持、托珠单抗+高剂强的松龙ASTCT263.2.1安全性问题：ICANS的评价标准图表22.ASTCT标准下的ICE(ICANS)评估评价项目描述得分定向(orientation)医院定向4叫出名称(naming)能叫出三个物体的名称3遵循指令能遵循简单的指令1写作能写出标准的句子1注意力能以10为间隔从100倒数数字1评分方法10:无ICANS损伤7-9:Grade1ICANS3-6:Grade2ICANS0-2:Grade3ICANS由于患者无意识或不能进行ICE评价:Grade4ICANS27273.2.1安全性问题：ICANS的评价标准图表22(续).ASTCT标准下的ICE(ICANS)评估Grade10觉醒(对刺激的反应)音有反应对触觉刺激有反应对强或反复的物理刺激有反应或昏迷无。否否迅速缓解的临床癫痫；或缓解的有脑电图的性癫痫的、中途无法恢复到正常状态的癫痫碍否否否灶性障碍(如某一肢体)肿否否像中局灶或局部的神经影像上弥散性的脑水肿；去大脑或去库欣三联征(血压升高、心动过缓、呼吸深漫或不规则)法支持性护理包括：呼吸预防措和静脉输液癫痫发作预防可西坦脑电图和神经影抗同Grade1考虑地塞米松(或相当的甲基强的松龙)同Grade2控制癫痫发作使用苯二氮卓类(急性管理)+抗癫痫药物治疗高剂量甲泼尼龙用于局灶性/局部同Grade3灶性运动障碍时行脊髓CT/MRI检查控制颅内压：甘露醇高渗疗法或高渗氯化钠(3%-23.4%)；短期过度换气脑水者请神经外科会诊ASTCT28肿瘤异质性免疫活性抗原逃逸肿瘤突变、抑制性环境3.2.1肿瘤异质性免疫活性抗原逃逸肿瘤突变、抑制性环境的耗竭、活性抑制、持久性抑制等因素可能导致肿瘤耐药。免免疫持续性细胞细胞耗竭资料来源：方正证券研究所29抗原异质性物理屏障低氧低pH抗原丢失代谢异常代谢竞争实体瘤肿瘤微环境缺乏APC缺乏调节细胞缺乏合适抗原缺乏炎症环境缺乏趋化缺乏辅助抗原异质性物理屏障低氧低pH抗原丢失代谢异常代谢竞争实体瘤肿瘤微环境缺乏APC缺乏调节细胞缺乏合适抗原缺乏炎症环境缺乏趋化缺乏辅助因素缺乏抗原因子资料来源：方正证券研究所30环境阻碍了细胞疗法起效。抑制性抑制性细胞基质抑制性分子抑抑制性环境异质性异质性利于肿瘤利于肿瘤进化、降低生产成本、提高供应速度图表23.CAR-T产品生产周期约约1个月31资料来源：方正证券研究所32保/患者的支付意愿和能力疗的不良反应。死亡、退出治疗。者的免疫细胞长期对抗处于耗竭状态。难以改造到进一步的发展和应用。图表24.主要转染技术优劣势总结逆转录病毒转座子CRISPRmmRNAγ-逆转录病毒慢病毒优势技术成熟可用于非分裂期细胞；商业化技术成熟；致癌风险较低量大；非病毒体系因编辑对简单、快速、便宜劣势只能用于分裂期细胞；基因毒性和致癌风险大病毒质粒体系价格较贵、生产周期长，要求高致癌性风险报道商业化技术还有待发险性存疑目前应用状况有产品应用已获批产品和研发中产品均有广泛应用Poseida应用开发中Caribou研发中有应用Cartesian，BioNtech应用开发中未来发展趋势逐渐淘汰主流技术证明安全性前存疑有望进一步发展不看好在肿瘤细胞治疗中的应用资料来源：方正证券研究所33力等都提出了更高的要求。图表25.监管机构对于基因改造的细胞产品的安全性要求机构要求出处慢病毒要求self-inactivating设计;限制每个细胞平均质粒拷贝数;上市后临床跟踪至少15年Kymriah审评报告CDE专家在缺乏充足长期随访数据前，应对受试者的致瘤性进行终身随访或至少持续15年《CAR-T细胞治疗淋巴造血系统恶性肿瘤临床试验设计相关问题的考虑》CDE“八、非临床安全性”和“九、对特定类型基因修饰细胞产品的特殊考虑”中均提及了临床前插入位点研究相关的要求《基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则(试行)》资料来源：方正证券研究所35αβTγδT应用最多直接杀伤为αβTγδT应用最多直接杀伤为主兼具免疫调节能力尚不成熟特殊的组织分布可能免疫调节为主成长期兼具直接杀伤与免疫调节异体使用潜力•细胞产品的细胞种类选择对于产品的安全性、有效性、甚至可及性都有深远的影响。尚不成熟尚不成熟同时具有T和NK的受体调节为主•CD8α•CD•CD8α•CD28•CD4•ICOS•CD8•CD28•IgG1•IgG4图表26.CAR结构设计概览 结合域铰链跨膜区共激活域激活域辅助分子•scFv•纳米抗体•配体•细胞因子资料来源：NatRevClinOnco、方正证券研究所•4-1BB•CD28•ICOS•OX40•CD27•CD3ζ•细胞因子和趋化因子•细胞因子和趋化因子受体•配体和受体•mAbs•BiTEs363.2.2快速生产技术降低生产时间，提高产品性能CAR-T领域将成为主流。eplatformCARTh时间＜2d。目前公司已全力转向T-Charge平台技术，该改进目的是维持所用T细胞的干细胞特性。这种工艺改进在减少生产时间的同时提高了产品有效性。TEGileadTTnaveTCM更强。资料来源：方正证券研究所383.2.2通用型产品是大势所趋 资料来源：FrontImmunol、方正证券研究所393.2.2异体T细胞的基因改造图表27.异体T细胞的改造策略策略减轻GvHD敲除细胞产品的TRCA基因减轻HvGD细胞产品免疫源性，敲除B2M抗患者免疫细胞改造等3.2.2NK细胞有潜力用于异体细胞治疗NK细胞的生物学特征有利于异体细胞治疗的性受体共同调节。床测试的产品均未针对异体使用进的基因编辑。vGD资料来源：CelDeathDifer、方正证券研究所图表28.NK细胞受体概览，其综合信号决定NK细胞状态40资料来源：方正证券研究所41生产及商业化、以及上市后研究几个部分。要求较高。作提出了更高的要求。资料来源：方正证券研究所42靶点开发产品设计临床前研究靶点开发产品设计临床前研究研究上市生产商业化式获取。上上市后研究资料来源：方正证券研究所43靶点开发产品设计临床前研究靶点开发产品设计临床前研究研究上市生产商业化产品的体外体内安全性、有效性进行测试。上上市后研究资料来源：方正证券研究所44靶点开发产品设计临床前研究靶点开发产品设计临床前研究研究上市生产商业化s允许产品上市。市场所在国家的法律法规、药物审查机构规章要求、审查机构的各类监管路径申报条件等有期。上上市后研究资料来源：方正证券研究所45靶点开发产品设计临床前研究靶点开