内科学教学课件：慢性髓系白血病

慢性髓系白血病(简称慢粒白血病CML)是一种造血干细胞恶性疾病，外周血粒细胞显著增多并有不成熟性，在受累的细胞系中，可找到ph染色体和（或）BCR/ABL融合基因，病程发展缓慢，脾大，分为慢性期（CP）、加速期（AP）、和急变期（BP/BC）。特征：

1.病程发展缓慢2.脾大显著3.外周血粒细胞显著增多，有不成熟粒细胞4.有Ph标记染色体和(或)bcr/abl基因重排5.大多数患者因急变而死亡1.各种年龄均可发病：以中年最多见，男性略多于女性2.起病缓慢：早期常无自觉表现3.代谢亢进表现：乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻4.脾大：巨脾、质地坚实、无压痛、脾梗塞发生时、压痛明显，并有摩擦音5.白细胞淤滞症：呼吸窘迫、头晕、言语不清、中枢神经系统出血、阴茎异常勃起6.病程：慢性期1-4年，现在TKI的应用明显延长。7.疾病演变：慢性期→加速期→急变期临床表现一、血象1.白细胞明显增高，常>30×109/L2.血涂片可见各阶段粒细胞，以中幼、晚幼、杆状核粒细胞居多，嗜酸嗜碱性粒细胞增多3.血小板增多或正常，晚期减少4.红细胞正常、晚期出现贫血5.组化检查中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)活性减低或阴性实验室检查中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)二、骨髓象：

1.骨髓增生明显至极度活跃，以粒细胞为主。2.以中幼、晚幼及杆状核粒细胞明显增多3.原始粒细胞<10%4.嗜酸嗜碱粒细胞增多5.红系细胞相对减少6.巨核细胞正常或增多CML血像和骨髓像三、细胞遗传学及分子生物学改变

1.Ph染色体：t(9:22)(q34;q11)95%阳性2.大部分CML患者bcr/abl融合基因，5%的CML有BCR/ABL融合基因阳性而ph染色体阴性。3.其他染色体异常：+8、i(17q)、2Ph、+21等BCR/ABL基因：9号染色体长臂上C-ABL原癌基因易位至22号染色体长臂的断裂点簇集区（BCR）形成BCR/ABL融合基因，其编码的蛋白主要为P210，P210具有络氨酸激酶活性，导致CML发生。其他白血病也可见该融合基因。Ph染色体染色体诊断：慢性期（CP）：1.脾大和(或)贫血2.血象及骨髓象3.NAP活性减低或消失4.Ph染色体阳性和（或）BCR/ABL融合基因阳性加速期（AP）：具有下列之一或以上者

1.血或骨髓原始细胞10-19%

2.外周血嗜碱性粒细胞>20%

3.与治疗无关的持续血小板降低（˂100X109/L）或治疗无效的血小板增加（˃1000X109/L）。4.治疗无效的进行性WBC数增加和脾大。

5.细胞遗传学示有克隆性演变。急变期（BP/CP）：具有下列之一或以上者

1.外周血或骨髓中原始粒细胞或原淋、幼淋或原单+幼单≥20%

2.有髓外浸润3、骨髓活检示原始细胞大量聚集或成族一、其他原因引起脾肿大

1.有原发病如血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化等2.无慢粒血象及骨髓象改变3.Ph染色体阴性鉴别诊断二、类白血病反应：

1.有原发病存在，如严重感染，恶性肿瘤等2.白细胞数增高，有中毒颗粒及空泡改变3.NAP反应(+++)，嗜碱、嗜酸性粒细胞不增多4.Ph染色体(-)5.原发病控制后类白反应消失三、骨髓纤维化

1.白细胞增高不显著一般<30×109/L2.RBC形态异常，泪滴状红细胞易见3.Ph染色体(-)4.病程较长治疗

治疗目标：达到血液学、细胞遗

传学和分子生物学三个层次的缓

解，避免疾病进展。

CML疗效判断标准

血液学缓解细胞遗传学缓解（至少检测20个中期分裂象）分子生物学缓解完全缓解（CHR）1、wbc˂10、plt˂4502、外周血无髓性不成熟细胞3、无症状及体征，脾不可及部分缓解（PHR）1、wbc˂10、plt˃450但较前下降50%2、外周血有不成熟细胞3脾脏持续肿大，但较治疗前缩小50%完全缓解（CCyR）：Ph=0部分缓解（PCyR）：Ph=1-35%主要缓解（MCyR）：CCyR+PCyR微缓解（minorCyR）:Ph=36-90%完全缓解（CMoR）:测不到BCR/ABL转录子主要缓解（MMoR）:较治疗前≥3log一、一般治疗：

1、WBC增加的处理2、巨脾：可以放疗，但是不能改变疾病转归二、化学治疗

治疗(一)甲横酸尹马替尼(IM)

1、是酪氨酸激酶抑制剂（TKI）

2、TKI通过阻断A抑制细胞增殖ATP结合位点，选择性抑制BCR/ABL担保的酪氨酸激酶活性，抑制细胞增殖并诱导其凋亡。CP、AP和BPIM分别用600、800和600-800mg/d

3、各期均可用，越早用效果越好，目前8年生存率97%

4、目前也有二代产品，甚至三代。

4、不良反应：恶心、呕吐、腹泻、水肿、血小板减少、贫血。

IM耐药定义:

1、3个月后未获CHR

2、6个月未获MCyR或12个月未获CCyR

3、先前获得的血液学或细胞遗传学缓解丧失

耐药可能原因：

1、激酶结构区基因点突变

2、BCR/ABL基因扩增和表达增加

3、P糖蛋白过度表达

应对措施：

1、加量至800mg/d

2、改用新型TKI

3、或接受allo-HSCT

(二)、羟基脲(HyhroxycarbamideHu)不能改变细胞遗传学异常，所以一般。用于早期控制血象和不能耐受TKI又无条件移植患者。常用剂量：3g/d分二次口服白细胞减至20×109/L剂量减半白细胞减至10×109/L小剂量0.5～1g/d维持。优点：副作用较少，起效快，急变率较低缺点：作用持续较短

(三)干扰素α(IFN-α)

300-900万单位/d，皮下或肌注，每日或隔日一次，持续数月至2年不等(四)干扰素+小剂量阿糖胞苷可提高疗效(五)白消安(busulfan马利兰)4-6mg/d，口服(六)靛玉红(indirubin)中药大青叶、青黛中提取，150~300mg/d

二、骨髓移植

不作为首选治疗，但AP、BP患