帕金森病的诊断与治疗

帕金森病的诊断与治疗1常见的中老年人神经系统变性疾病，随年龄增长而发病率增高，两性分布差异不大。1817年，英国Parkinson首先描述，震颤的运动障碍患者，称之为震颤麻痹1889年，法国Charcot观察，还有肌强直，将震颤麻痹改称为帕金森病。1929年，Wilsion等补充了运动减少的特点以后又陆续观察到姿势反射消失、自主神经功能障碍等征象。2帕金森病(Parkinson’s

Disease，PD)

又名震颤麻痹，是一种老年人较常见的慢性进行性神经系统变性疾病，隐匿起病，慢性进展，临床上以锥体外系运动障碍为特征，其临床表现以静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势反射障碍为特征。此外，病人还可以出现吞咽困难，自主神经功能障碍和痴呆。3一、流行病学

该病随年龄增加而发病率增高。

30-60岁以上的发病率约为500/10万，＞60岁为1000/10万。约2/3的PD发生在50-60岁。男女之比为2:1，本病为全球性疾病我国有170万PD患者，其中55岁以上的人群中每100人就有１个帕金森病人，估计每年新增帕金森病人约10万人。4二、病因病因未明，是综合性的。可能有关因素：1.年龄:老年变性为主要因素年龄↑→黑质DA能神经元↓

纹状体DA递质↓2.环境：毒素(MPTP-阿片类镇痛剂的衍生物，对黑质细胞有特异性毒性、杀虫剂)3.遗传：易感性5

综上所述，任何单一的因素均不能完满的解释PD的病因。多数研究者倾向于帕金森病的病因是上述各因素共同作用的结果。即中年以后，对环境毒素易感的个体，在接触到毒素后，因其解毒功能障碍，出现亚临床的黑质损害，随着年龄的增长而加重，多巴胺能神经元渐进性不断死亡变性，最终失代偿出现帕金森病的临床症状。6

其病变主要见于黑质，典型的病理改变是中脑黑质多巴胺（dopamine）神经元的缺失，在黑质纹状体变性的残留神经元胞浆内出现特征性的嗜酸性包涵体，即Lewy小体。三、病理7病理改变（黑质神经元）黑色素沉着8病理变化1、黑质神经元胞浆内出现特征性嗜酸性包涵体--Lewy小体，HE染色中呈圆形，周围有一淡染的空晕，中央为玻璃样变的核心。2、类似改变也见于蓝斑、中缝核、迷走神经背核等，程度较轻。

9黑质：DA能神经元↓(变性、缺失50%)黑质–纹状体通路：DA↓(<80%)

病理及生化病理肌张力↑、动作↓ACh相对亢进10四、发病机制人脑老化加速遗传因素MPTP、环境因素多巴胺的代谢异常

线粒体功能缺陷黑质部还原型谷胱甘肽（GSH）降低兴奋性氨基酸（谷氨酸）的毒牲作用免疫因素：脑脊液发现抗DA能神经元抗体

11多巴胺的代谢异常

黑质致密部DA能神经元左旋酪氨酸酪氨酸羟化酶（TH）L-Dopa多巴脱羧酶（DDC）壳核、尾状核突触后神经元单胺氧化酶（MAO

）(神经元内)儿茶酚-O-甲基转移酶

（COMT）(胶质细胞内)HVA(高香草酸)DA血液摄入细胞内通过黑质-纹状体束（PD，TH↓）（PD，DDC↓）MAO–B抑制剂抑制神经元内DA分解代谢，增加脑内DA含量COMT抑制剂抑制L-Dopa在外周代谢，维持L-Dopa血浆浓度稳定12五、临床表现13帕金森病的主要症状:TRAP四大症状：静止性震颤(restingTremor)肌强直(Rigidity)运动不能(Akinesia)姿势反射障碍(Posturalinstability)初发症状：震颤最多(60-70%)

步行障碍(12%)

肌强直(10%)

运动迟缓(10%)常呈“

N”字形进展（65-70%）14非运动症状(累及非DA神经元-胆碱能、肾上腺素能、五羟色胺、GABA)1.认知、记忆障碍、痴呆2.眼运动、声音

3.睡眠时的异常行动4.自主神经功能障碍5.精神症状：抑郁、反应迟缓、焦虑、激动、淡漠、瞻妄－错乱状态15临床表现（1）震颤：静止性震颤、4-6Hz安静出现，隨意运动↓，紧张↑，睡眠消失部分合并姿势性震颤搓丸样动作16临床表现（2）肌强直：肌张力↑（铅管样、齿轮样）

特殊姿势（站立时头部前倾低头，躯干俯屈，肘关节屈曲，前臂内收，双手置于躯干前方，下肢之髋及膝关节略为弯曲）

路标现象（手指间关节伸直，指掌关节屈曲，手指内收，拇指对掌的特殊姿势）17181920临床表现（3）运动迟缓、运动减少：随意动作↓始动困难：坐时不能起立，卧床时不能自行翻身精细动作困难：手指精细动作(扣纽、系鞋带等)困难“面具脸”：面部无表情，不眨眼，双目凝视，流涎“小写征”：臂肌及手指肌的强直运动减少涉及动作的始动以及运动的执行两个方面21临床表现（4）姿势步态异常：屈曲体态、慌张步态

起步慢，碎步前冲，失去联合运动上肢摆动↓，转身不灵，停步困难

22临床表现（5）其他：言语：缓慢、顿挫不流利、发音单调低沉自主神经症状：流涎、脂颜、多汗、便秘、直立性低血压睡眠障碍、静坐不能精神症状：激动、焦虑、抑郁晚期出现轻度认知功能减退，痴呆常诉肌肉酸痛（下肢多见）、夜间肌肉痉挛和内脏不适眼睑阵挛（闭合的眼睑轻度颤动）、反复叩击眉弓上缘产生持续眨眼反应（Myerson征），正常人反应不持续。23临床表现（6）应无：失语、瘫痪、感觉麻木共济失调、深浅反射异常病理征、大小便失禁24六、辅助检查

一般常规及脑脊液常规检查无异常。颅脑CT、MRI无特征性改变。脑脊液、尿，多巴胺代谢产物（HVA）↓功能显像：单光子发射计算机体层扫描-SPECT及正电子发射体层扫描-PET，对诊断早期PD甚有帮助，因其价格昂贵，目前尚很少用于临床。迄今为止，还没有一种特异性的仪器或化验检查能直接确诊帕金森病。25七、临床分型原发性帕金森病约75-80％

继发性帕金森综合征约8％帕金森综合征

症状性帕金森综合征约10-15％26继发性帕金森综合征感染性：慢病毒感染、嗜睡脑炎、乙型脑炎等中毒性：CO、锰、二硫化碳、氰化物、甲醇等药物性：吩噻嗪类、丁酰苯类、脑益嗪、氟苯桂嗪等脑血管性病变脑肿瘤：特别是脑中线肿瘤脑外伤：拳击中脑空洞症代谢性：甲状旁腺功能减退、基底节钙化、慢性肝脑变性27症状性帕金森综合征

(帕金森叠加综合征)进行性核上性麻痹（PSP）纹状体黑质变性（SND）Shy-Drager综合征（SDS）多系统萎缩橄榄-桥脑-小脑萎缩症（OPCA）皮质-齿状核-黑质变性痴呆：关岛帕金森－痴呆肌萎缩性侧索硬化综合征、皮质-基底节(纹状体)-脊髓变性、Alzheimer病、pick病、正常压力脑积水遗传性疾病：肝豆状核变性、弥漫性路易体病、脊髓-小脑-黑质变性病、Huntington病等28八、帕金森病的分级（Hoehn-Yahr分级）I级：单侧身体受影响，功能减退很小或没有减退。II级：身体双侧或中线受影响，但没有平衡功能障碍。III级：受损害的第一个症状是直立位反射，当转动身体时出现明显的站立不稳或当患者于两脚并立，身体被推动时不能保持平衡。功能方面，患者的活动稍受影响，有某些工作能力的损害，但患者能完全过独立生活。IV级：严重的无生活能力，但患者仍可自己走路和站立。V级：除非得到帮助只能卧床或坐轮椅。早期PD：I-II级中期PD：III级晚期PD：IV-V级29九、诊断发病年龄：中年以上病程：逐渐起病、缓慢加重临床特点：典型症状和体征左旋多巴都有不同程度的疗效应无：眼外肌麻痹、小脑体征、体位性低血压、锥体系损害和肌萎缩等303132十、鉴别诊断（一）特发性震颤特征是姿势性或运动性震颤发病年龄早点头、摇头饮酒或服心得安后震颤显著减轻无肌强直和运动迟缓1/3患者有家族史33（二）继发性帕金森综合征即由于各种明确病因引起类似帕金森病临床表现的一组疾病。感染：脑炎后等药物：酚噻嗪类，利血平、氟桂利嗪、抗精神病药等毒物：MPTP，一氧化碳，锰，汞，乙醇等.脑血管病：多发性脑梗死等外伤：拳击性脑病等继发性帕金森综合征特点是，有明确的病因，根据不同病因可以有不同临床表现，对因治疗后，病情可以好转和痊愈，而用多巴替代治疗则效果不佳。34（三）症状性帕金森综合征（帕金森叠加综合征）

1、进行性核上性麻痹肌强直、运动减少、面具脸，少有静止性震颤。垂直性的眼球凝视麻痹，向下凝视困难。头颈过伸后仰，躯体向后屈。

假性球麻痹姿势不平衡较帕金森病明显

病程进展也较快

352、纹状体黑质变性中年发病强直、运动减少、前冲步态静止性震颤不明显构音障碍和吞咽困难。小脑性共济失调症状和体征括约肌功能、性功能障碍少数可伴锥体束征病程进展较帕金森病快。左旋多巴治疗效果不佳363、Shy-Drager综合征

中年起病，男性多于女性肌强直，震颤和动作减少可伴有小脑和锥体系体征自主神经功能障碍

直立性低血压性功能减退括约肌功能障碍-尿失禁、尿潴留、便秘、腹泻出汗障碍瞳孔不等大体表温度异常等严重者可出现心脏停搏374、橄榄桥脑小脑萎缩

可有家族史进行性小脑性共济失调构音不清和眼球活动障碍可伴有帕金森综合征可有锥体束征植物神经功能障碍CT和MRI可见小脑和脑干萎缩

385、皮质基底节变性大脑皮质额顶叶及基底节黑质非对称性萎缩变性一侧发展到对侧，肌强直、运动减少、动作缓慢、姿势反射障碍，平衡不稳而易跌倒额顶叶高级神经功能障碍，失用，失语及认知功能障碍额叶释放症状可有摸索、强握反射，一侧肢体忽略，常有皮质性感觉障碍垂直性及水平性核上性眼肌麻痹锥体束损害征、植物神经功能障碍本病多巴治疗无效，也无其它有效的治疗方法无植物神经功能不良396、弥漫性路易体病（DLBD）多见于60-80岁进行性皮层性痴呆帕金森综合征植物神经功能紊乱器质性精神障碍-幻觉（早期）对左旋多巴反应不佳一般认为，如果帕金森综合征和痴呆，先后一年之内出现，则可能是DLBD，如果超过一年则宜诊断帕金森病合并痴呆。407、肝豆状核变性发病年龄5-40岁缓慢起病锥体外系症状及体征有肝脏损害角膜K-F环血清铜、铜蓝蛋白、铜氧化酶活性降低，尿铜增加4142十一、治疗（一）、综合治疗药物治疗：首选且是主要的治疗手段心理治疗康复治疗手术治疗无论药物或手术治疗，只能改善症状，不能阻止病情的发展，更无法治愈。因此，治疗不能仅顾及眼前，而不考虑将来。43（二）、用药原则应坚持“剂量滴定”、“细水长流、不求全效”的用药原则最小剂量，最佳效果遵循一般原则，又应强调个体化特点病情、年龄、就业状况、经济承受能力等因素药物治疗的目标是延缓疾病进展、控制症状，并尽可能延长症状控制的年限尽量减少药物的副作用和并发症441、抗胆碱能药

作用：抑制乙酰胆碱的活力，相应提高脑内多巴胺的效应和调整纹状体内的递质平衡适应症：早期轻症患者、左旋多巴的辅助药物。年龄<60岁、静止性震颤为主要的症状（对强直、少动、步态和姿势障碍无明显疗效）、认知功能正常副作用：口干、瞳孔散大、眼花、恶心、面红出汗减少、顽固性便秘、排尿困难，严重者幻觉、妄想等禁忌症：青光眼、前列腺肥大

45常用药物安坦

(Artane),又名苯海索(Benzhexol)：每次1-4mg，3次/d东莨菪碱（scopolamine）：0.2mg，3～4

次/d苯甲托品（Benzatropine）：1～3mg，2～

3次/d开马君：2.5～5mg，3/d46

2、多巴胺替代疗法

作用：补充脑内多巴胺的严重不足外源性多巴胺不能透过血脑屏障,其前体左旋多巴能通过血脑屏障进入脑内，经多巴脱羧酶脱羧转变成多巴胺,从而起到补充脑内多巴胺的作用适应症：年龄≥65岁，或伴智能减退，首选年龄<65岁，且不伴智能减退，在DR激动剂、司来吉兰、金刚烷胺和/或抗胆碱能药治疗效果不佳时。年龄<65岁，出现认知功能减退，或因特殊工作之需，需要显著改善运动症状，复方左旋多巴也可作为首选。47副作用：周围性-多发生在服药后近期，恶心、呕吐、厌食、腹痛、心悸、心律不齐、位置性低血压、尿失禁、尿潴留、血尿素氮增高等。

中枢性-失眠、不安、抑郁、幻觉、妄想等精神症状；迟发性运动障碍和行为异常。禁忌症：凡有严重肝、肾、心脏功能障碍、精神病患者、青光眼、溃疡病、糖尿病或体位性低血压时忌用。注意事项：不宜与维生素B6、A型单胺氧化酶抑制剂如吩噻嗪类、萝芙木类以及利眠宁、安定等药合用。服用美多巴或息宁时不能食乳制品。48常用药物L-多巴（左旋多巴）：只有1％进入脑内，绝大部分在外周脱羧成DA，易产生外周和中枢的副作用，目前很少用。300-600mg/d

美多巴（Madopar）：系苄丝肼与L-多巴按

1∶4(50/200)的比例合制而成。初始用量，62.5-125mg,2-3次/d,餐前1小时或餐后1.5小时服药。渐增至最低有效量通常不超过4片/日49帕金宁（Sinemet）：系卡比多巴与L-多巴按1∶10的比例合制而成。原则：小剂量开始，缓慢递增，以较小剂量取得较好疗效息宁控释片（SinemetCR）：系卡比多巴

50mg与L-多巴200mg组成的聚合体，相对药效时间长，用于症状波动的晚期PD，生物利用度低，只相当于美多巴的70%。

50

多巴脱羧酶抑制剂的临床应用对减少

L-多巴的用量，减轻其副作用，增强其疗效起了很大的作用，但长期应用仍不可避免地出现运动波动等症状。现已发现除了由于PD病情进展而使脑内贮存和释放DA的能力下降以外，中枢及外周多巴血药浓度不稳是导致PD患者运动症状波动的主要原因。51后期L-Dopa迟发合并症52症状波动“清晨运动不能”，又称“晨僵”：处理：晚，将左旋多巴改用息宁控释片早，提前服用第一次左旋多巴制剂效果不佳，协良行，该药的半衰期长疗效“耗尽”现象，又称剂末现象：处理：增加左旋多巴的给药次数、息宁控释片、多巴胺受体激动剂、司兰吉林、

COMT抑制剂53“开-关”现象：运动不能和运动改善之间交替变化，不能预测，机理不十分清楚。处理：多巴胺受体激动剂、丙炔苯丙胺可改善症状，实施左旋多巴“假日疗法”，不到万不得已不要轻易尝试。“午后运动不能”，又称午后“关闭”：正常情况下有效的左旋多巴剂量却不能产生预期疗效，午睡后起不来。由于午饭后影响胃排空，药物不能吸收发挥作用。很多学者证实，左旋多巴片剂可在胃内滞留达4小时之久，而未发挥任何临床效应。提前半小时服用马丁啉。54异动症又称运动障碍（dyskinesia）剂峰运动障碍（peak-dosedyskinesia）出现在血药浓度高峰期（用药1-2小时），与用药过量或DA受体超敏有关，减少复方L-Dopa单次剂量可缓解，晚期患者需合用DA

受体激动剂；双相运动障碍（biphasicdyskinesia）：剂初和剂末均可出现，机制不清，治疗较困难；可用弥散型美多巴、增加服药次数或加用DA受体激动剂；肌张力障碍（dystonia）：表现足或小腿痛性痉挛，多发生于清晨服药前，可在睡前服用控释型息宁或长效DA受体激动剂，或起床前服用弥散型美多巴或标准剂；肌张力障碍发生于剂末或剂峰时可对复方L-Dopa用量相应增减。55精神症状精神症状主要表现为幻觉，通常是药物过量所致。停抗胆碱药减少金刚烷胺减少或停用多巴胺受体激动剂减少左旋多巴到最低有效剂量必要时加用抗精神病药物如奥氮平或氯氮平。56左旋多巴的临床使用经验“细水长流,不求全效”，争取做到以最小的剂量获得最好的疗效。治疗过程中应从小剂量开始，缓慢增加剂量，进行滴定。药物治疗应个体化，不宜多加品种，也不宜突然停药。出现严重精神症状时，撤药原则是“后上，先撤”，具体撤药顺序为：抗胆碱能药物→丙炔苯丙胺→金刚烷胺→多巴胺能激动剂。左旋多巴在开始使用时即有效，需要一段时间以调整到最适宜剂量。左旋多巴撤药后，疗效仍可持续10天。增加左旋多巴的剂量可以延长疗效，但不增加作用强度。左旋多巴疗效越明显提示发生运动波动的可能越大左旋多巴对开期的运动障碍疗效不大药物效应维持时间短的患者开期时间不会随着治疗有很大改变无症状波动的患者使用左旋多巴治疗，其轴性症状改善不明显。左旋多巴是最有效的症状治疗药物，提高了病人的生活质量；所有病人都会需要左旋多巴的治疗；随着病程的进展，左旋多巴可以持续提供抗帕金森的益处，而且耐受性好。57PD对左旋多巴的反应分五个阶段第一阶段：“蜜月期”，疗效稳定而持久；第二阶段：中午药效减退；第三阶段：睡眠受到影响，有“晨僵”现象，可能有脚的痉挛或肌张力的异常，通常在症状严重的一侧；第四阶段：可预测的剂末现象出现；第五阶段：频繁发生的药效减退，出现：“开关现象”，并伴有明显的“异动症”。一般来讲，左旋多巴的“蜜月期”为5年左右，此后便出现疗效减退、症状波动和异动症等并发症58迄今最有效的治疗帕金森病的药物一金标准延长了患者的寿命，提高了患者的生活质量没有明确的证据证明左旋多巴对多巴胺神经元具有毒性作用左旋多巴593、多巴胺能受体激动剂（DARA）

DA受体激动剂直接作用于纹状体上的多巴胺受体而起到治疗作用适用于：年轻的早期患者国内上市的药物

溴隐亭：0.625mg/日,每隔5天增加0.625mg，有效剂量

3.75～15mg/日，分3次口服。

培高利特（协良行）：0.025mg/日，每隔5天增加0.025mg，有效剂量0.375～1.5mg/日，分3次口服。吡贝地而缓释剂（泰舒达）二轻麦角隐亭（克瑞帕）价格昂贵，国内患者较难接受60DA受体激动剂副作用急性副作用与左旋多巴类似易引起精神症状（幻觉和精神病）红斑性肢痛症肺或腹膜纤维化雷诺现象突发睡眠发作限制性瓣膜心脏病（培高利特）614、DA降解酶抑制剂

MAO-B抑制剂：目前国内有司来吉兰（丙炔苯丙胺），用法为2.5-5mg,每日2次，应早、中午服用，勿在傍晚应用，以免引起失眠。胃溃疡者慎用，禁与5-羥色胺再摄取抑制剂（SSRI）合用。国内尚未上市的药物有拉扎贝胺（lazabemide）雷沙吉兰(rasagiline)62DA降解酶抑制剂儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂：恩托卡朋（entacapone）：每次100-200mg，随左旋多巴制剂同时服用，每日最多1600mg托卡朋(tolcapone)：每次100-200mg，每日3次口服，须与复方左旋多巴合用，单用无效。副作用有腹泻、头痛、多汗、口干、转氨酶升高、腹痛、尿色变浅等。托卡朋友可能导致肝功能损害，需严密监测肝功能。635、多巴胺能增强剂金刚烷胺

：1、作用强度弱于左旋多巴，强于中枢抗胆减药。与左旋多巴合用可增强疗效，降低左旋多巴的不良反应。2、机理：促使多巴胺能神经元释放多巴胺抑制多巴胺的再摄取直接激动多巴胺受体3、起效快、维持时间短，用药数天即可获最大疗效644、对少动、强直、震颤均有改善5、副作用：大腿部可在出现网状青斑和踝部水肿恶心、失眠、头痛、精神错乱肾功能不全、胃溃疡、肝病、癫痫忌用6、用法：常用量为100～150mg，2次/d，末次应在下午4时前服用。65睡眠障碍（失眠）与夜间的PD症状相关加用左旋多巴控释片长效DA受体激动剂

CONT抑制剂