骨髓增生异常综合征的中西医结合治疗

骨髓增生异常综合征的中西医结合治疗第1页/共31页骨髓增生异常综合征的中西医结合治疗第2页/共31页一、概述定义：骨髓增生异常综合征（myelodysplasticsyndrome，MDS）是一种源于造血干/祖细胞水平损伤而产生的克隆性疾病，常同时或先后累及红细胞、粒细胞及巨核细胞系造血祖细胞，并伴有病态和无效造血，导致周围血红细胞、粒细胞及血小板减少。主要临床表现贫血出血感染第3页/共31页命名1976年由法、美、英（FAB）协作组命名为骨髓增生异常综合征（myelodysplasticsyndrome，MDS）1997年，血液病理学会和欧洲血液病学家协会联合世界卫生组织(WHO)提出新的分型标准，明确将MDS归入髓系造血系统恶性肿瘤。第4页/共31页1976～1980年

1986～1990年

2008年1.3/10万4.1/10万5/10万MDS的发病率呈上升趋势发病率第5页/共31页4.9/10万22.8/10万≤49岁50～69岁≥70岁年龄年发病率0.22/10万MDS在老年人群的发病率高第6页/共31页FAB分型1982年FAB协作组以MDS细胞形态学的变化为依据，将MDS分为（RA、RARS、RAEB、RAEB-t、CMML）WHO分型2001年WHO分类结合细胞遗传学的分析，进一步完善了MDS的分类2008年WHO分类又进行了若干补充和修改。分型第7页/共31页病程年龄外周血细胞减少系列数骨髓原始细胞水平细胞遗传学异常预后由于MDS的异质性及临床表现多样性，MDS患者的生存率变化大第8页/共31页

二、病因和发病机制——现代医学病因MDS的病因尚不明确接触放射线（放疗）、电离辐射、高压电磁场接受烷化剂等化疗药治疗、接触工业反应剂（如苯、聚氯乙烯）、氯霉素、石油产品、有机溶剂、重金属、杀虫剂、染发剂、烟尘、吸烟和酗酒等第9页/共31页根据分子流行病学方法，较为肯定的易感人群：某些遗传性疾病，如Fanconi贫血、Ⅰ型神经纤维瘤病（NF-1），其家系中MDS/AML发生率明显高于一般人群家族性血小板病伴发白血病（FPD/AML）家系中易发生MDS/AML，其易感位点已被定位于21q22，累及CBFA2（AML1）基因自然发生的基因多态性与MDS易感，可能的MDS遗传易感基因有遗传易感基因GSTT1、GSTM1和苯醌氧化还原酶（NQO1）等第10页/共31页病理机制（尚未完全查明）MDS的细胞遗传学异常MDS骨髓细胞凋亡MDS免疫发病机制

第11页/共31页MDS的细胞遗传学异常染色体异常——大约40%-70%的原发性MDS患者有获得性克隆性染色体异常以数目异常最为常见，其次为染色体长、短臂增加或缺失。MDS异常核型可以分为两大类：一类与AML的染色体改变相似，如1q三体、t(1;3)(p36;g21),t(1;7)(g10;p10),t(2;11)(p21;q3)、-5,-7,-Y,+8,+11、(17q)等。一类为单纯性染色体缺失，如lp,lq,5q-,7q-,llq-,12q-,13q-,18q,20q-等，约见于50%染色体异常的MDS病例。第12页/共31页多种基因的异常——MDS疾病进展与基因RSA、p53和FLT3突变，特殊基因启动子的进行性甲基化有关。p15INK4b基因:近61%（25/41）的MDS患者存在p15INK4b基因的甲基化，该基因的甲基化与骨髓存在原始细胞数量明显相关，序贯分析表明甲基化随着疾病向AML转化而增加。在MDS诊断早期及疾病发展过程中均可发现p15INK4b甲基化，且与MDS的AML转化有关。近年来越来越多的基因被发现与MDS的发病有关。但对哪些基因改变是导致MDS发生的初始事件、MDS病情进展中又伴随哪些基因异常等尚未明确。MDS的细胞遗传学异常第13页/共31页MDS骨髓细胞凋亡用单克隆抗体免疫标记三系细胞，分别测定凋亡率，结果发现，无论是总的凋亡率还是红系、粒系、巨核系的凋亡率均明显增高。Fas/FasL系统及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在骨髓细胞凋亡过程中起重要作用。第14页/共31页MDS骨髓细胞“凋亡差异”第15页/共31页MDS免疫发病机制体液免疫和细胞免疫均受累部分患者可产生异源抗体或自身抗体患者体内存在T细胞的克隆性扩增，效应性CD8+T细胞数量增多，且T细胞受体Vβ有显著增多的异常Vβ谱系第16页/共31页中医病名MDS主要有贫血、出血、发热等临床表现以贫血为主者以出血为主者以发热为主者虚劳血证内伤发热外感发热积聚痰核部分患者有肝脾肿大、淋巴结肿大病因和发病机制——中医学第17页/共31页脾肾亏虚为本肾为先天之本，主骨生髓、主藏精。脾为后天之本、气血生化之源。

瘀毒内停为标邪气乘虚入侵，蕴而化热，久而成毒。热毒耗气伤精，气不行血而血停，血枯不荣终致血瘀。瘀毒化热动血，离经之血成瘀。中医病因病机

——“正虚”、“邪实”两端第18页/共31页正气亏虚正虚为主邪实为主邪实壅盛虚实夹杂

多态性发展过程

正虚邪实病性贯穿疾病转变与发展的过程中医对MDS的病机演变规律认识第19页/共31页正虚邪实正虚邪微

邪实正微

初期正盛毒微，邪毒未能嚣张，只暗耗精血毒邪在骨髓缓增渐进，毒痼瘀深，正气渐衰，疾病恶化“虚劳”征候为主

RA、RAS型

“毒瘀”征候为主RAEB、RAEB-T型第20页/共31页三、诊断标准临床表现以贫血为主，可兼有出血和发热。初期可无症状；外周血一系或多系减少，有巨大红细胞、巨大血小板、有核红细胞等病态造血情况；骨髓为增生性骨髓象，红系比例明显增加，有一系或多系血细胞的病态造血；能除外叶酸或维生素B12缺乏、重金属中毒、微小病毒B19或HIV病毒感染、应用粒细胞集落刺激因子等引起的非克隆性血细胞发育异常。以下实验室检查结果有助于诊断本病：①骨髓切片显示造血细胞空间定位紊乱，或ALIP（+）。②有非随机性—5/5q-、—7/7q-、+8、20q-等常见核型异常。③血细胞克隆分析提示单克隆造血。④姊妹染色单体分化试验延迟，或有其他造血细胞，细胞周期延长的证据。⑤造血细胞有ras或fms等癌基因异常。第21页/共31页骨髓增生异常综合征的FAB分型及主要诊断标准MDS分型血象骨髓象难治性贫血（RA）难治性贫血伴环状铁粒幼细胞（RARS）难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB）难治性贫血伴原始细胞增多-转变型（RAEB-t）慢性粒-单核细胞白血病（CMML）原始细胞<1%原始细胞<1%原始细胞<5%原始细胞≥5%原始细胞<5%单核细胞>1×109/L原始细胞<5%原始细胞<5%，环状铁粒幼细胞>15%原始细胞5%-20%原始细胞20%-30%可有Auer小体原始细胞5%-20%第22页/共31页WHO的分类及其标准疾病类型外周血骨髓难治性血细胞减少伴单系发育异常（RCUD）RA、RN、RT难治性贫血伴环状铁粒幼细胞（RARS）难治性血细胞减少伴多系发育异常（RCMD）难治性贫血伴原始细胞增多-1（RAEB-1）难治性贫血伴原始细胞增多-2（RAEB-2）MDS未能分类（MDS-U）MDS伴单纯del（5q）（5q-综合征）单系或两系血细胞减少原始细胞<1%贫血无原始细胞血细胞减少,原始细胞<1%无Auer小体，单核细胞<1×109/L血细胞减少,原始细胞<5%无Auer小体，单核细胞<1×109/L血细胞减少,原始细胞5%-19%,单核细胞<1×109/L有或无Auer小体血细胞减少原始细胞≤1%贫血，血小板计数正常或增高，原始细胞<1%单系发育异常(≥10%一系髓细胞)原始细胞<5%环状铁粒幼细胞<15%(幼红细胞)仅红系发育异常，原始细胞<5%，环状铁粒幼细胞≥15%髓系中≥2细胞系发育异常的细胞≥10%,原始细胞<5%,无Auer小体,环状铁粒幼细胞<15%单系或多系发育异常原始细胞5%-9%,

无Auer小体单系或多系发育异常原始细胞10%-19%,

有或无Auer小体单系或多系髓细胞发育异常而具有遗传学异常，原始细胞<5%巨核细胞数正常或增加，伴有核分叶减少，原始细胞<5%，无Auer小体，单纯del（5q）第23页/共31页MDS国际预后积分系统（IPSS）积分00.5123预后因素

原始细胞比例

核型**

血细胞减少系数#

<5%好0-1

5-10%中2-3

差

11-19%

20-30%**WHO分型将此组归入AML**核型：好=正常，-Y，5q-,20q-

差=复杂核型（≥3种异常）或7号染色体异常

中=其它异常#血细胞减少：Hb<100g/L,中性粒细胞（ANC）<1.8×109/L,血小板（PLT）<100×109/L第24页/共31页对症支持治疗免疫抑制剂造血干细胞移植诱导分化及化疗治疗四、中西医治疗——现代医学治疗第25页/共31页对症支持治疗严重贫血，HB<60g/L，输注去白红细胞悬液以改善贫血，血小板极度低下或有明显出血倾向者，输注血小板悬液。合并感染，尤其中性粒细胞缺乏者，应积极进行广谱抗生素治疗，控制感染。长期输血患者存在铁过载，需进行祛铁治疗第26页/共31页常用免疫抑制药

甲泼尼龙、环孢素A（3～5mg/Kg/d)、抗胸腺细胞球蛋白(40mg/kg.dx4d)，抗血管增生药沙利度胺雷利度胺DNA甲基化抑制剂

5-氮杂胞苷和5-氮杂-2’-脱氧胞苷（地西他滨）氨磷汀

TNF-α拮抗剂免疫抑制剂第27页/共31页造血干细胞移植异基因造血干细胞移植(Allo-HSC