2022年医学专题-胃癌免疫组化标记物介绍

胃癌(wèiái)免疫组化标记物介绍蚌埠医学院病理学教研室蚌埠医学院第一(dìyī)附属医院病理科冯振中第一页，共八十三页。肿瘤生物(shēngwù)标志物能解答的问题/wiki/Cancer_biomarkersIsitlikelytodevelopthiscancer？Whattypeofcancerisit？Isthistheoptimaldrugformycancer？What‘stheoptimaldoseformybody？Willthecancerreturn？PrognosticDiagnosticPredictivePharmacodynamicsRecurrence第二页，共八十三页。乳腺癌个体化治疗(zhìliáo)中的常见生物标志物检测1.NEnglJMed.2004Dec30;351(27):2817-26;2.NatMed.2011Mar;17(3):304-12;NatureMedicinePages:304–312Yearpublished:(2011)DOI:NatureMedicinePages:304–312Yearpublished:(2011)DOI:DNARNAProteinHER2ISHBRCA1/BRCAR2Mutations21-geneSignature(OncotypeDx)1ERPgRHER2Ki-67Ahypotheticalsituationispresentedinwhichcancertherapyisadaptedtocountertheemergenceofdrugresistance.2第三页，共八十三页。WHO(2010)消化系统(xiāohuàxìtǒng)肿瘤组织学分类

三、胃肿瘤上皮性肿瘤癌腺癌……………………8140/3乳头状腺癌…………8260/3管状腺癌……………8211/3黏液(niányè)腺癌……………8480/3低粘附性癌(包括印戒细胞癌和其他亚型)……8490/3混合性腺癌…………8255/3腺鳞癌…………………8560/3伴有淋巴间质的癌(髓样癌)………8512/3肝样腺癌………………8576/3鳞状细胞癌……………8070/3未分化癌………………8020/3第四页，共八十三页。神经内分泌肿瘤(zhǒngliú)神经内分泌瘤(NET)NETG1(类癌)……8240/3NETG2…………8249/3神经内分泌癌(NEC)…………………8246/3大细胞NEC………8013/3小细胞NEC………8041/3混合性腺神经内分泌癌………………8244/3EC细胞，5-羟色胺生成性神经内分泌瘤……………8241/3胃泌素生成性神经内分泌瘤(胃泌素瘤)…………8153/3第五页，共八十三页。分类目录中恶性上皮性肿瘤(癌)项下(xiànɡxià)有如下变动：分为腺癌、腺鳞癌、癌伴淋巴细胞间质(髓样癌)、肝样腺癌、鳞状细胞癌和未分化癌6大亚型。腺癌不再强调分为肠型和弥漫型，仅在其它分型小节中提及Lauren分型，而把乳头状腺癌、管状腺癌、黏液腺癌、低黏附性癌(包括印戒细胞癌和其它类型)和混合性腺癌列为腺癌下的5个变型。第六页，共八十三页。2000年版分类中的印戒细胞癌，新版分类中改为低黏附性癌，即指呈孤立分布或小簇状分布的低分化癌，包括原来(yuánlái)的印戒细胞癌、类似于组织细胞或淋巴细胞的癌、具有嗜酸性细胞质的癌以及具有不规则奇异性核的癌，上述几种成分可相互混合，也可几乎不出现印戒样细胞，同时又新增了绒癌、癌肉瘤、壁细胞癌、恶性横纹肌样肿瘤、黏液表皮样癌、潘氏细胞癌、内胚窦瘤、胚胎性癌以及嗜酸细胞腺癌等一些罕见的组织学类型第七页，共八十三页。胃神经内分泌肿瘤在新分类中此肿瘤被单独列出，分为5个类型，其中神经内分泌肿瘤(NET)又分为1级(NETG1即类癌)和2级(NETG2)，神经内分泌癌(NEC)又分为大细胞神经内分泌癌和小细胞神经内分泌癌、混合性腺癌(xiànái)—神经内分泌癌和产生特异激素的神经内分泌肿瘤(EC细胞生成5-HT的神经内分泌肿瘤，生成胃泌素的神经内分泌肿瘤（胃泌素瘤)第八页，共八十三页。内容(nèiróng)胃癌诊断相关标记物靶向治疗及化疗疗效预测相关标记物胃癌预后(yùhòu)及精细化病理报告相关标记物第九页，共八十三页。一.胃癌诊断(zhěnduàn)相关标记物10第十页，共八十三页。

1、少见类型胃癌鉴别诊断

及其相关(xiāngguān)标记物第十一页，共八十三页。第十二页，共八十三页。第十三页，共八十三页。第十四页，共八十三页。上皮细胞EBER+第十五页，共八十三页。您的诊断(zhěnduàn)？第十六页，共八十三页。1.1胃癌(wèiái)伴淋巴样间质

gastriccarcinomaswithlymphoidstroma，GCLs比例：8%。别名：淋巴上皮瘤样癌，髓样癌。>80%与EBV感染有关，男性患者*、近端胃或残胃多见。其余与MSI有关（远端胃癌、老年患者多见）。肿瘤细胞示推挤性边缘(biānyuán)，多呈不规则片状分布，合胞体状和多角形细胞伴大量淋巴细胞浸润，有时可见淋巴滤泡，偶见肉芽肿和破骨样巨细胞。淋巴细胞以CD8+的T细胞为主，进展期可出现较多B淋巴细胞和浆细胞*。该亚型胃癌预后比普通腺癌较好*，复发率低，淋巴结转移率低，5年存活率77%。*JSurgOncol.

2013Apr;107(5):523-8.**PatholInt.

2010Aug;60(8):551-8.第十七页，共八十三页。建议鉴别(jiànbié)诊断标记物：

EBERCKpan，CEA，EMA，CD3,CD4,CD8,CD2018第十八页，共八十三页。第十九页，共八十三页。第二十页，共八十三页。IHC:Heppar-1第二十一页，共八十三页。IHC：AFP第二十二页，共八十三页。IHC：CK19，CDX-2，GPC3，GS第二十三页，共八十三页。您的诊断(zhěnduàn)？第二十四页，共八十三页。1.2肝样腺癌(xiànái)

hepatoidadenocarcinoma(HAC)

比例：1.3%-15%，中国6.63%（317/4779）*。形态学：肿瘤由两种成分（肝样分化区＋普通腺癌区）组成，之间可见(kějiàn)移行，肝样分化区癌细大、多角形，胞质丰富嗜酸，核大而不规则，居中，核仁明显，间质富于血窦，类似HCC肝样分化区癌细胞胞质内或胞外可见胆汁或PAS/PAS-D染色阳性嗜伊红玻璃样小球目前多数观点认为，并非所有HAC中的AFP均为阳性，诊断HAC必须见到类似HCC组织学特征的肝样分化区。对于那些AFP阳性、组织学无肝样分化区的胃癌归为产生AFP的胃癌主要与HCC鉴别。WorldJSurgOncol.

2013Oct1;11:246.第二十五页，共八十三页。建议(jiànyì)鉴别诊断免疫标记物肝细胞癌肝样腺癌Heppar-1+/-+/-α-AFP++CK19-+CK20-+/-CDX-2-+/-GPC3++GS++AFP-胃癌--+/--/++/---第二十六页，共八十三页。第二十七页，共八十三页。IHC:CK5/6第二十八页，共八十三页。IHC:P63第二十九页，共八十三页。您的诊断(zhěnduàn)？第三十页，共八十三页。1.3腺鳞癌

Adenosquamouscarcinoma占所有胃癌的比例：0.5%。每种成分要求比例>25%；该类型癌常与深部浸润、淋巴结转移和患者较差预后(yùhòu)有关。建议免疫标记物：CK5/6（或加做34βE12、P63、P40）和CK8/18，CK7等。第三十一页，共八十三页。第三十二页，共八十三页。IHC:Syn第三十三页，共八十三页。第三十四页，共八十三页。IHC：CgA第三十五页，共八十三页。IHC：CD56第三十六页，共八十三页。IHC:Ki-67第三十七页，共八十三页。您的诊断(zhěnduàn)？第三十八页，共八十三页。1.5神经(shénjīng)内分泌癌（大或小细胞）

LARGE/SMALLCELLCARCINOMA少见。诊断(zhěnduàn)时常为进展期，预后非常差，常在1年内死亡。形态学非常类似肺大或小细胞神经内分泌癌。建议免疫标记物：Syn，CgA，CD56，Ki-67，TTF-1，Ckpan，LCA。第三十九页，共八十三页。1.6癌肉瘤(ròuliú)

carcinosarcoma少见，预后差。多表现(biǎoxiàn)为大息肉样肿物。比例不一的腺癌样和肉瘤样成份，肉瘤样成份如骨肉瘤、软骨肉瘤、横纹肌肉瘤和平滑肌肉瘤等。有时也可见腺鳞癌和神经内分泌肿瘤成份。建议免疫标记物：Ckpan（上皮），CK8/18（上皮），CDX-2（上皮），Vimentin（间叶+），S100（软骨样分化），Des（肌源性分化），SMA（平滑肌分化），Myogenin和MyoD1（横纹肌分化）等。第四十页，共八十三页。2转移(zhuǎnyí)癌不常见，病变多表现为大溃疡（39%，类似(lèisì)原发癌）、黏膜下肿块（51%）或无症状，胃镜下多为孤立性病变，常累及近端胃和胃体。最常见起始部位肺（CK7+,CK20-,TTF-1+/-,NapsinA+/-）乳腺（GCDFP-15+、MammaglobinMammaglobin+，ER+,PR+,CK7+,DAS-1+,CDX2-,MUC2-,MUC5AC-,MUC6-）转移性黑色素瘤（CK-,S-100+,HMB45+,MelanA+）第四十一页，共八十三页。二.胃癌治疗相关免疫(miǎnyì)标记物421.靶向治疗相关(xiāngguān)：HER2，c-met,EGFR(HER1)2.化疗疗效相关：第四十二页，共八十三页。1.1HER2与胃癌(wèiái)

HER2蛋白是一种跨膜酪氨酸激酶受体，属于EGFR家族尚未发现与HER2直接结合的配体，HER2通过与其他EGRF受体结合成异二聚体发挥作用HER2表达(biǎodá)与部分重要的临床病理特征相关肿瘤侵犯深度、受累淋巴结、肠型胃癌和肿瘤分期HER2是靶向治疗的预测因素，即HER2阳性的患者才适应靶向治疗IHC检测HER2阳性率为6.8%~34.0%；FISH阳性率为7.1%~42.6%；而显色原位杂交（CISH）阳性率为12.2%~24.0%第四十三页，共八十三页。各地区(dìqū)HER2阳性率比较国家入组例数中国734西班牙2001法国267ToGA3807LourdesGomez,etal,2012ASCO,GeneralPosterSession,#4089HER-EAGLEStudyinChina,November2013|Volume8|Issue11|e80290Bangetal;Abstract4556,ASCO2009第四十四页，共八十三页。标本(biāoběn)类型与HER2阳性率第四十五页，共八十三页。肿瘤(zhǒngliú)部位与HER2阳性率第四十六页，共八十三页。Lauren分型与HER2阳性率%肠型胃癌(wèiái)的HER2阳性率较弥漫型和混合型高第四十七页，共八十三页。ToGA试验证实人源化抗人类表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactor

receptor-2,HER2)单克隆抗体曲妥珠单抗能够有效延长HER2阳性胃癌、胃食管连接部腺癌患者的生存期，并将曲妥珠单抗联合化疗作为胃癌、胃食管连接部腺癌的标准化治疗(zhìliáo)方案。因此，

精准的筛选HER2阳性的胃癌患者至关重要。（ToGA试验是一项国际多中心(zhōngxīn)随机对照Ⅲ期临床研究）第四十八页，共八十三页。《比较曲妥珠单抗联合化疗与单纯化疗在HER2阳性晚期胃癌或胃食管结合部癌患者中的应用(yìngyòng)（ToGA）：一项Ⅲ期、开放式、随机对照研究》Lancet2010;367:687-97(影响因子：38.28）ToGA试验是第一个使晚期胃癌患者生活质量提高，且生存期超过1年的临床试验，体现了个体化治疗的优势，在胃癌靶向治疗中具有里程碑意义第四十九页，共八十三页。何时进行胃癌(wèiái)的HER2检测？所有的胃或胃食管结合部癌患者初次诊断都应明确肿瘤(zhǒngliú)的HER2状态第五十页，共八十三页。HER2阳性(yángxìng)定义：HER2阳性(yángxìng)肿瘤是IHC3+或IHC2+/FISH+(HER2:CEP17比≥2)根据肿瘤染色面积与细胞膜染色强度，IHC的评分体系为0-3+分IHC0IHC1+IHC2+IHC3+肿瘤细胞肿瘤细胞正常细胞染色体的着丝粒探针HER2基因通过IHC评估的HER2蛋白通过FISH检测的HER2基因扩增HercepTest®PI.3rded.第五十一页，共八十三页。HER2蛋白表达和基因(jīyīn)扩增不一致第五十二页，共八十三页。53第五十三页，共八十三页。54第五十四页，共八十三页。诊断印戒细胞(xìbāo)癌（Lauren分型：弥漫型；WHO2010：poorlycohesivetype,)Her2Status:contradictoryIHCfocal3+(ca.1%)negativeSISHRatio10.5(ca.200Cells)positive第五十五页，共八十三页。原因有以下几点:(1)组织固定处理、抗体批次不同及观察者之间的判读差异(2)胃癌HER2表达的高度(gāodù)异质性（5%-30%），选择组织切片不同、观察的肿瘤区域不同(3)17号染色体多倍体(4)HER2点突变，这种病例少见第五十六页，共八十三页。0FISH/SISH*+–Eligiblefortrastuzumab+1+3IHCPatienttumoursample+2*cutoffforFISH,SISH=HER2:CEP17ratio≥2retest推荐(tuījiàn)的胃癌HER2检测流程57第五十七页，共八十三页。1.2cMET过表达(biǎodá)与胃癌MET：原癌基因，位于7q31编码一种跨膜酪氨酸激酶受体，与肝细胞生长因子(HGF)具有高亲和力MET自磷酸化可激活多个信号转导级联，导致癌细胞增殖、血管新生、侵袭和转移胃癌中MET过表达率：18%-68%METMET阳性肿瘤(zhǒngliú)常伴有浆膜侵犯和其他不利的特征cMET过表达与晚期疾病和预后不良显著相关PietrantonioF,etal.AnticancerRes2013;33:1257-66.第五十八页，共八十三页。MET扩增与胃癌(wèiái)术后生存不佳相关482例行(lìxínɡ)根治性手术的胃癌患者的组织标本MET扩增*的患者比例：21.2%术后生存不佳与MET扩增相关*拷贝数>4.0LeeJ,etal.OncolRep2011;25:1517-24.OS

040801201600.00.81.0P=.0134时间(月)040801201600.00.81.0P=.0409时间(月)MET基因(-)/c-MET活化(-)MET基因(+)/c-MET活化(+)MET扩增(-)MET扩增(+)50.0%59.1%OS

53.8%75.9%第五十九页，共八十三页。MET扩增和cMET蛋白活化可预测：

胃癌(wèiái)患者生存不佳多变量分析(fēnxī)显示，MET扩增和cMET蛋白活化可预测胃癌患者生存不佳变量HR(95%CI)P值MET扩增1.601(1.078-2.380)0.022cMET蛋白活化2.173(1.098-4.301)0.013晚期2.871(1.905-4.327)≤0.0001LeeJ,etal.OncolRep2011;25:1517-24.第六十页，共八十三页。C-met61第六十一页，共八十三页。MET/HGF抑制剂临床(línchuánɡ)研究进展所处研究阶段单克隆抗体

Rilotumumab(AMG102)正在进行胃癌III期研究和SCLCII期研究Ficlatuzumab正在进行NSCLCIb/II期研究Onartuzumab(MetMAb)正在转移性HER2阴性和MET阳性胃食管癌患者中进行III期研究METTKIs

Cabozantinib(XL184)已在进行针对9种晚期实体瘤的II期研究以及针对CRPC的III期研究

Tivantinib(ARQ197)已在进行针对NSCLC患者的III期研究以及针对不同肿瘤的II期研究

Crizotinib(PF-02341066)在其他实体瘤中进行I期研究第六十二页，共八十三页。二.胃癌治疗相关免疫(miǎnyì)标记物631.靶向治疗(zhìliáo)相关：

2.化疗疗效相关：TS，TP，ERCC1，β-tubulinIII第六十三页，共八十三页。目前胃癌(wèiái)常用化疗药物氟脲嘧啶类：5-FU,capecitabine,S-1紫杉醇类：紫杉醇、多西紫杉醇铂类：DDP、OXA（oxaliplatin）拓扑(tuòpū)异构酶I抑制剂：Irinotecan(CPT-11)蒽环类：EPI第六十四页，共八十三页。氟脲嘧啶类与TS胸苷酸合成酶(thymidylatesynthase,TS)TS是5-FU发挥细胞毒作用的主要靶酶,5-FU的代谢产物dUMP与TS结合形成复合物,干扰dUMP与TS结合,由此抑制(yìzhì)胸腺嘧啶合成,造成细胞周期阻滞,并诱导细胞凋亡.第六十五页，共八十三页。胸苷酸合成酶（TS）表达(biǎodá)与Lauren分型有一定相关性。

IchikawaW等报道TS在肠型胃癌表达高于弥漫型胃癌，而TS高表达与以5-FU为主化疗敏感性下降有关，TS低表达患者的5年生存率和对含5-FU化疗方案的效果要优于TS高表达者.IchikawaWetal.IntJCancer.2006第六十六页，共八十三页。67TS第六十七页，共八十三页。铂类与ERCC1ERCC1（核苷酸切除修复交叉互补基因1）是第一个被发现的人类DNA损伤修复基因，位于19号染色体长臂，其编码产物(chǎnwù)是高度保守的单链DNA核酸内切酶，参与DNA链的切割和损伤识别。第六十八页，共八十三页。已证实ERCC1参与铂类化疗耐药发生(fāshēng)，其表达水平与多种肿瘤铂类化疗疗效和生存期呈负相关，即表达水平低的患者对铂类药物敏感，反之表达水平高的患者表现耐药。一项2期临床试验结果表明免疫组化联合检测ERCC1预测铂类耐药的准确度达82.5%Hirakawaetal.CancerChemotherPharmacol.2013第六十九页，共八十三页。70ERCC1第七十页，共八十三页。紫杉(zǐshān)类与β-微管蛋白III紫杉醇类药物能促进微管的聚合，抑制微管解聚，使细胞的有丝分裂停止，导致细胞凋亡Panda等对表达不同(bùtónɡ)β微管蛋白亚型的细胞进行研究，发现β-tubulinIII高表达的细胞，其微管蛋白的动力学活性最高，以至于在紫杉醇作用的情况下，微管蛋白仍有足够的动力完成细胞的有丝分裂，从而在β-tubulinIII高表达的细胞中表现出对紫杉醇的耐受。Pandaetal.JMedChem.2011第七十一页，共八十三页。Urano等研究表明，β-tubulinIII在36.4%

的胃癌患者中表达阳性，并且β-tubulinIII表达水平与紫杉醇疗效及患者预后呈负相关。TP高表达和β-tubulinIII低表达的胃癌患者对卡培他滨联合紫杉醇疗效明显提高，可以达到80%以上，OS也明显(míngxiǎn)延长。Uranoetal.IntJOncol.2006LuM,GaoJ,WangXC,ShenL.ChinJCancerRes.2011第七十二页，共八十三页。73β-tubulin第七十三页，共八十三页。三.预后(yùhòu)相关标记物及其他74第七十四页，共八十三页。1.精细化病理报告(bàogào)所需诊断标记物明确浸润深度或怀疑切端/吻合圈+：CKpan疑有脉管癌栓：CD31和D2-40疑有神经侵犯：S100、CD56、NF等疑有淋巴结微转移：CKpan注：尤其(yóuqí)是当组织学类型为低黏附性癌时。第七十五页，共八十三页。2、预后(yùhòu)相关细胞周期调节相关蛋白：P53/P21/P27细胞增殖(zēngzhí)：Ki-67，PCNA细胞黏附分子：E-cadherin,CD44其它第七十六页，共八十三页。细胞周期调节(tiáojié)：P53/P21/P27P53可能是癌发生的早期事件,能否作为一个胃癌预后标志还存在(cúnzài)争议，但P53-/P21+状态或P53-/P21+/P27+状态能够预测胃癌患者预后：存活时间更长。P21和P27是肿瘤抑制基因表达蛋白，由肿瘤抑制基因野生型P53激活，通过抑制cyclin/CDK激酶复合物活性，调节细胞周期。其表达是独立的胃癌患者预后因素，失表达与胃癌进展、浸润深度以及淋巴结转移有关。

/pubmed/9590408

1998May;43(5):964-70.Oncology.

2002;63(4):353-61.第七十七页，共八十三页。细胞黏附(niánfù)分子:CDH1/E-cadherinE-cadherin失表达是独立预后(yùhòu)因素。原发癌+/转移癌-者比二位点均+者预后更差。E-cadherin-/β-catenin核阳性：分化差、黏附丢失、浸润能力强、肿瘤进展、预后差。第七十八页，共八十三页。细胞(xìbāo)黏附分子:CD44细胞膜内糖蛋白，参与与内皮细胞之间的黏附。胃癌阳性率：19-84%