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文档简介
第四章药用海洋生物资源
总述人类利用海洋生物作为药品历史悠久。在中国《黄帝内经》、《神农本草》、《本草纲目》中都有海洋药用生物记载。比如,海带治疗甲状腺肿大、石药利尿、乌贼墨囊治疗妇科疾病、鲍鱼石决明明目、鹧鹕菜驱烟虫。海蛰能"消疾引积,止带祛风",可治"妇人劳损,积血带下,小儿风疾丹毒"。海龙、海马对身体有滋补强壮作用等。药用海洋生物资源第1页伴随人类对海洋药用生物资源研究,新海洋生物药源不停被发觉。海洋生物中有许各种类含有毒素,临床上可作为肌肉松弛剂、镇静剂和局部麻醉剂。现在已经有些人把当代海洋药品发展与海洋生物毒素研究联络在一起,使药用海洋生物研究与开发愈加广泛。从海产粘盲鳗中提取盲鳗素
,是一个强效心脏兴奋剂和升血压剂。鳖鱼肝可提取肝油,肝油内含有大量鳖肝烯,可作为皮肤润滑剂、脂肪性药品携带剂。鲨鱼软骨中有一个抑制因子,它能阻止肿瘤周围毛细血管生成,从而到达抑制肿瘤生长作用。在深海环境中栖息巨型鲨,它肝脏中还有一个叫角鲨烯生化物质,用它做成药品,除了治疗癌症以外,对肝炎、心脏病、高血压等疾病,也有显著临床效果。药用海洋生物资源第2页鳝鱼肝油是治疗维生素
A\D缺乏症良药,还能够治疗伤口、烧伤和脓疮;乌贼内壳即海螺鞘可治疗胃病,用作止血剂,还能治疗皮肤、耳朵、面部神经痛等,还能够治疗气喘、心脏病、疟疾等;贝类中碎碟壳则有镇静、安神、解毒等功效。
药用海洋生物资源第3页一我国海洋生物药用类型第1类是传统中药对海洋生物使用,单方使用或与其它药品配合使用或制成中成药;第2类是在传统中药基础上用当代科学方法进行成份和药理等一系列分析测试,用价廉而药源丰富海洋生物替换宝贵而药源稀少动、植物,拓展药源,变单一药源为各种药源,如用珍珠层粉替换珍珠,效果很好;药用海洋生物资源第4页第3类是新开拓药源,即从药用生物中提取有效成份,作为医药制剂或医药与保健食品工业原料。
在海洋药品研究开发方面,我国依靠传统中医中药经验,于临床实际应用中,处于世界领先地位。20世纪80年代以前,我国海洋中药已超出100味。据1977年版《中华人民共和国药典》记载,海洋生物药品有16项,海洋药品与其它药品配合制成中成药有23项,由海洋生物提炼而成西药有鱼肝油、琼脂、鱼精蛋白等6项。据1977年版《中药大辞典》记载,1974年仅前记述海洋中药已达128味。20世纪80年代以来,我国海洋中药研究和开发有了新进展,涌现了一批新一代海洋中成药和保健滋补品。我国药用海洋鱼类有200各种,已知我国海洋鱼类能够防治130各种疾病,利用鱼类或与中药配合,能够防治更多病症,不过用鱼类制成中药并不多。多年来,用鱼类提制药品治病已取得较大进展。药用海洋生物资源第5页20世纪80年代以来,我国学者己对100种海洋生物进行超氧化物歧化酶(SOD)
调查,己查明其中有14种生物体
SOD含量较高,为提取
SOD提供了依据;己生产出一批药品,如河豚毒素(TTX)、鲎试剂(LAL)、藻酸双酶钠(PSS)、甘露醇烟酸脂、藻酸丙二酯、人造皮肤、海星胶代血浆、角鲨烯、石房蛤毒素、西加毒素、珍珠精母注射液、褐藻淀粉硫酸脂、刺参多糖钾注射液等。我国在海洋中成药研究方面取得了许多突出成绩,在全国40多个中成药剂型中,海洋中成药大约占30%,
如用牡蛎为主要原料春血安、妇科止血灵、血牡片、海珍宝口服液、活力钙、金牡蛎、海力宝,含有乌贼原料乌贝散、海墨素片,
含海蛇成份海蛇追风酒、海蛇酊,还有深海龙、海维特、海力特、海康通、海尔滋、海力胃宝、金海宝、安脑、生命王口服液、降脂安、佳钙宝等等(见附表)。这些中成药对防治人民疾病,提升健康水平起到了很大作用。药用海洋生物资源第6页附表1:部分海洋抗癌药品和保健品
药用海洋生物资源第7页附表2:部分防治心脑血管病海洋药品和保健品(1)药用海洋生物资源第8页附表2:部分防治心脑血管病海洋药品和保健品(2)
药用海洋生物资源第9页国内鱼油制品种类很多,大多是软胶囊形式,有忘不了
DHA、小聪聪、鸿洋神深海鱼油、巨人脑黄金、海墨特脑黄金、多灵多鱼脑精、海盗DHA鱼精、精灵鱼DHA、海洋宝等,国外阿拉斯加、康威、维兹格等鱼油或鱼油制品也已进入我国市场。
药用海洋生物资源第10页二国际上海洋药品开发主要方向
目前在海洋生物中发觉可作为药品和制药原料已达千余种。从微生物到鲸类都有,最主要有海洋微生物,各种藻类、腔肠动物、海绵动物、软体动物、棘皮动物、被囊动物以及各种鱼类等。其中一些食用价值低生物类群,其药用价值往往更高。据研究已知有
230种藻类含有各种维生素,246种海洋生物含有抗癌物质。20世纪90年代以后,利用高新技术研制海洋新药品已成为药用海洋生物资源开发主流。药用海洋生物资源第11页当前国际上海洋药品开发主要方向有以下几个方面:(1)增强机体免疫功效药品;(2)抗心脑血管疾病药品;(3)抗风湿、类风湿方面药品;(3)抗肿瘤药品;(4)抗过敏药品;(5)抗病毒类药(包含艾滋病药品);(6)防治肥胖和有益健美药品(7)抗衰老和妇幼保健药品;(8)身体机能紊乱调整药品(包含抗抑郁、内分泌失调、性功效障碍等);(9)补益类营养保健药。药用海洋生物资源第12页三海洋生物活性物质
1什么是海洋生物活性物质?
海洋生物活性物质是存在于海洋生物体内海洋药用物质、生物信息物质、海洋生物毒素和生物功效材料等对生命现象含有影响物质,普通都以微量形式存在。包含几丁聚糖、鱼油中
EPA和
DHA等。现已知海洋药品活性成份主要类别有:脂质、醣类、苷类、氨基酸、多肽、酶、萜类、类胡萝卜素、甾类、非肽含氮类化合物等,还有许多未知活性成份有待发觉;
因为其含量通常较少,怎样取得足够量是这类天然产物能否被人类利用关键。海洋生物活性物质研究与开发,也就是对上述天然产物研究与开发。
药用海洋生物资源第13页2含有药用价值活性物质
在海洋生物中存在大量含有药用价值活性物质,最主要包含以下几个方面:(1)海产生物毒素:包含河豚毒素、石房蛤毒素、海葵毒素。其中有是肌肉神经阻滞剂,可作为麻醉药;有具抗白血病活性;而海葵多肽毒素对心脏、神经都有作用。(2)抗肿瘤物质:
从软体动物中分离出来多肽或蛋白质化合物含有很强抗肿瘤、抗白血病作用;鲨鱼粘多糖是很强抗癌物质。药用海洋生物资源第14页(3)抗真菌、抗细菌和抗病毒物质:
从海泥和单胞藻中分离代谢物及从棘皮动物、被囊动物中分离化合物含有抗菌作用。海洋真菌顶头孢菌代谢产物可制成头孢菌类抗菌素。从被囊动物分离化合物对病毒则有抑制作用。(4)含有心血管活性化合物:
从海洋生物中可分离出各种含有心血管活性化合物,比如,从单胞藻、鱼油中分离出各种不饱和脂肪酸(如
EPA、DHA等)含有预防血小板聚结和心血管硬化功效。(5)其它生物活性化合物。从红藻、海绵、柳珊瑚等海洋生物中都能够分离出不一样生理活性化合物。从柳珊瑚中分离前列腺素经改变后含有生理活性。从海人草中分离海人草酸含有驱虫等作用。药用海洋生物资源第15页四海洋生物活性物质特点1.种类繁多、结构特异
因为海洋中生活着如此大量生物,加之海水环境特殊性,所以在海洋生物中存在着大量、种类繁多生物活性物质,仅1977~1987年10年间就发觉有2500种。这些活性物质包含萜类、肽类、聚酯类、氨基酸类、脂类和脂肪酸类、生物碱、皂甙、有机酸、蛋白质等等,而每一类活性物质中又包含着许多结构不一样化合物,以甾类化合物为例,仅从凹顶藻属中就分离得到26种新型碳架结构萜类,从海绵中得到了150种二倍半萜,占当前已知二倍半萜2/3以上。又如甾类化合物,仅1972~1976年4年间,从海洋生物中取得这类化合物种类就是过去全部甾醇总和2倍,甚至在一个海绵体内就发觉50种左右甾醇。很多海洋生物活性物质结构很独特,在陆生生物中没有见到过。药用海洋生物资源第16页
2.活性强
海洋生物生存环境远比陆地环境恶劣,种间生存竞争、种间生态作用和影响也远比陆生生物复杂和广泛得多。所以与陆地生物相比,海洋生物活性物质生理活性要强得多。
沙海葵毒素是当前发觉最强动脉缩剂,比以往发觉动脉缩剂活性高100倍;又如河豚毒素毒性比合成战争毒气毒性大上千倍,石房蛤毒素(saitoxin,STX)对神经麻痹毒性比可卡因大10000倍,西加毒素、沙海葵毒素(palytoxin,
PTX)和刺尾鱼毒素(maitotoxin,MTX)毒性更强。
药用海洋生物资源第17页
3.资源有限,海洋生物活性物质含量普通甚少。
除了海藻多糖、碘和牛磺酸等在一些生物体内含量较高且拥有丰富海洋生物资源之外,许多活性物质在海洋生物中含量很低,而且资源往往有限,不易取得,开发难度很大。若要直接利用海洋生物作为原料来提取活性物质,极难满足人类需求。如西加毒素在鱼体内含量只有1~10×10-6ppb,1000千克鱼肉中才能取得1毫克。这一特征表明,对大部分活性物质要直接利用海洋生物作原料来进行分离提取,是极难满足人类需求。不过也有一些活性物质在海洋生物体内含量较高,如海洋鱼类、微藻和其它海洋生物中ω3高度不饱和脂肪酸、牡蛎等海洋生物中牛黄酸、海藻中多糖和碘等都是含量较高,且原料起源丰富,能够直接从海洋生物中获取而加以利用。
药用海洋生物资源第18页五海洋生物活性物质提取
当前,应用高新技术分离、提取、纯化海洋生物活性物质是药用海洋生物资源开发热点,而且已取得可喜进展。海洋中单胞藻数量大,其生物活性物质应用潜力很次,但因为其含量在不一样藻种或生命周期各阶段有很大差异,所以,必须使用生物技术如克隆培育,才能进行工厂化生产,取得更大经济效益。海洋生物活性物质研究和开发包括到很多技术,包含含有生物活性物质资源增殖、再生技术,生物活性物质提取、分离、纯化技术等。这里着重介绍当前受到广泛重视几个主要新技术。
药用海洋生物资源第19页1微藻生物反应器培养技术
微藻中含有各种生物活性物质,而微藻含有生长速度快、繁殖周期短、可塑性强、对营养素要求简单等特点,经过培养微藻而取得生物活性物质是当前国内外一个研究和开发热点。但传统培养方法成本高,且难以确保稳定地大量供给,很多研究者在致力于微藻大规模高效培养研究,利用生物反应器培养微藻是当前一个前沿领域。药用海洋生物资源第20页A.封闭式光生物反应器:
经过吸收光能进行光合作用而进行生长发育微藻被称为自养微藻。限制自养微藻生长一个最主要因子是提升光能利用率,利用封闭式光生物反应器培养微藻,其主要目标是提升养殖表面积与水体百分比,以提升对光能利用率,提升生产效率。B.异养微藻发酵法培养
:有些微藻含有异养特征,即能够直接利用糖类、脂类、蛋白质水解物、有机酸或其它形式有机化合物以获取它们所需能量和碳源而不需要经过光合作用就能生长。有些自养生长微藻也能进行异养生长,称之为兼养;也有些自养微藻经过诱导会产生异养生长能力。人们能够利用这些异养或兼养特征,采取像酵母和细菌发酵一样方法来培养微藻。
药用海洋生物资源第21页2超临界流体萃取和超临界流体色谱技术
超临界流体萃取(SFE)技术是近20年来出现一个新分离工艺,其基本原理是,一个流体(气体或液体)当处于高于其临界温度和压力状态时,被称为超临界流体。超临界流体密度靠近液体,含有与液体溶剂相当萃取能力,又含有与气体相近低粘度,其扩散能力比液体大100倍,因而有利于传质。药用海洋生物资源第22页SFE就是利用超临界流体性质使之与待分离固体或液体混合物相接触,从中萃取出感兴趣物质,然后经过降压和/或升温方法降低其密度,从而降低溶质在其中溶解度,使被萃取物与溶剂分离。不一样物质在相同萃取条件下溶解度是不一样。有相差很大,经过这种差异则有可能将它们深入彼此分开。超临界流体色谱(SFC)技术是对
SFE技术发展,它是在萃取器中填充某种介质使之成为层析柱用超临界流体作为流动相,对样品进行分离。药用海洋生物资源第23页SFE和
SFC技术已经成功地用来从海洋生物中分离提取
EPA和
DHA等海洋生物活性物质。该方法与常规分离过程相比,含有操作简便,萃取效率高,产品中无有毒溶剂残留,没有废物排放不会造成环境污染。国外利用超临界色谱技术,已经取得了
DHA纯度达99%以上产品。
药用海洋生物资源第24页3分子蒸馏技术
分子蒸馏技术是另一个新分离技术,其基本原理是,当液体受热时,接收到足够能量分子会从液面逸出成为气体分子,而液体中分子量不一样物质,其气体分子在真空中平均自由程不一样,轻分子平均自由程大,
重分子平均自由程小。若在离液面小于轻分子平均自由程而大于重分子平均自由程处设置一冷凝面,使得轻分子落在冷凝面上被搜集分离出来,重分子因达不到冷凝面而返回原来液面中这么经过调整不一样温度则能够将不一样分子量物质逐步分离开来.
药用海洋生物资源第25页与真空蒸馏相比,分子蒸馏操作温度低,比如某混合物在真空蒸馏中需250℃,而分子蒸馏仅为130℃;二是受热时间短,真空蒸馏物料受热时间需用1小时,分子蒸馏仅为几十秒;三是分离程度高,能分离真空蒸馏不易分开物质。所以分子蒸馏对于高沸点和热敏性及易氧化物料分离,有常规方法不可比拟优点,能很好地确保物料天然品质。分子蒸馏在海洋生物活性物质研究和开发中,能够用来分离提纯海洋动植物油脂、高度不饱和脂肪酸、一些维生素等。药用海洋生物资源第26页4灌注层析技术
海洋生物活性物质分离纯化中常惯用到层析技术,而常规层析技术,甚至高压液相近年来出现灌注层析技术在这方面有了突破性进展。灌注层析关键技术是灌注填料技术。在层析中,分子是靠扩散而传递到填料颗粒内部,而扩散是一个迟缓过程,当流速增加时,在填料颗粒内部扩散不充分,会损失柱容量和分辨率。灌注层析技术则处理了这一难题,它所使用填料(POROS)与常规填料不一样,它含有贯通颗粒孔,孔上又有许多扩散孔,流动相能够经过介质内表面,即直接灌注入介质颗粒中,使得颗粒内部反应面积大大增加,既能快速分离,又不降低柱容量和分辨率,是当代生物分子分离重大突破。用灌注层析进行分离比常规高压液相层析通常高10~100倍。药用海洋生物资源第27页从20世纪80年代以来,我国己产生出一批海洋药品,如河豚毒素、鲎试剂、珍珠精母注射液、刺参多糖钾注射液、海星胶代血浆、褐藻淀粉硫酸酯、藻酸双目酯钠(PSS)、藻酸丙二酯、甘露醇烟酸酯及人造皮肤等。
总体上,我国海洋药品研究、提取及合成技术水平还较落后,应主动开展研究,赶上国际先进水平。药用海洋生物资源第28页六我国海洋药品资源研究与开发方向与内容1、我国海洋药品资源研究与开发方向是海洋新药、中成药和保健食品等相结合,为医药工业和保健食品工业开发新产品。主要内容包含:
有计划地发展海洋中药材养殖业,扩大药源,确保传统海洋中药材临床应用,发展中成药系列产品与保健滋补品等;开发防治常见病、多发病、疑难病症,尤其是肿瘤、心脑血管疾病及病毒性疾病特效药品;药用海洋生物资源第29页加强海洋生物药理筛选工作,以积累我国海洋生物活性物质原始资源,全方面了解我国有药用价值海洋生物资源,加强海洋生物活性成份药理学和毒理学研究,探讨临床应用效果;发展海洋生物活性物质提取和合成技术,开发各种新药;研制动、植物生长素与高效封锁残毒杀虫剂等农用药品添加剂;
药用海洋生物资源第30页提升海产食品工业下脚料(甲壳、鱼鳞、内脏和藻类)综合利用制药技术水平,生产新药品;利用遗传工程技术,改变一些海洋生物遗传特征,促进产生或提升生物活性成份,扩大药用生物资源品种。
药用海洋生物资源第31页2、生物技术己经成为海洋药品开发研究主导技术近来,海洋生物技术快速发展,促进了对海洋生物活性物质愈加广泛深入研究.生物技术在海洋药品研究开发中应用主要包含以下几个方面:
首先,生物技术为海洋生物活性物质基因分离、研究和保留提供了便利条件。海洋生物活性物质种类繁多,与海洋生物多样性亲密相关。伴随人类对近海生态环境破坏、局部海洋环境污染加剧,以及人类对一些海洋生物资源掠夺性开发等,海洋生物物种正以前所未有速度在降低。另外,在海洋极端环境中(如高压、高温、高盐、低温等)生活海洋生物,因为环境特殊,有些含有特殊活性物质极端生物人类不易获取。药用海洋生物资源第32页海洋生物技术能够分离产生活性物质生物基因,经过基因增扩,建立基因库保留生物活性物质基因,既为深入研究海洋生物尤其是对难以取得或偶然取得海洋生物活性物质提供了方便,更为保留生物活性物质基因多样性,预防因为物种灭绝造成基因丢失提供了确保。药用海洋生物资源第33页直接利用海洋生物为原料提取生物活性物质,受资源本身限制,往往无法实现产业化。即使资源比较丰富,直接利用海洋生物作为原料,成本也比较高,而且很可能造成对资源过分开发,危及可连续发展,满足不了人类需求。应用生物技术比如转基因技术等,能够将所需,产生特定活性物质海洋生物基因转移到另一个生物中表示,培育新海洋药源生物,为人类源源不停地提取海洋生物活性物质提供资源确保。海洋药品基因工程依据供体基因和表示系统不一样,能够分为三个方面:一是将海洋药品基因转入陆生动植物和微生物中表示:二是未来自陆地或人体药品基因转入海水养殖生物中表示;三是将海洋药品基因转入海水养殖生物中表示。药品基因转入高产、稳产海水养殖生物比如海带等大型海藻中表示,也含有辽阔应用。其次,生物技术有利于处理生物活性物质资源有限问题,实现可连续发展。药用海洋生物资源第34页陆生药用植物栽培在我国已经有悠久历史,而海洋药源生物人工养殖还未起步。将药品基因转入海水养殖生物中表示,能够开辟一个崭新养殖方向,改进养殖结构,为海水养殖业注入生机和活力,开辟海水养殖生物深加工和精加工新路子,提升海水养殖经济效益和社会效益。近年来,高等植物基因工程发展快速,高等植物也可作为海洋药品基因表示系统。药用海洋生物资源第35页再次,海洋生物技术成了推进海洋药品产业化首选技术。直接以海洋生物为原料,应用化学方法,提取生物活性物质或海洋药品,往往成本高,工艺流程复杂,且污染环境。发酵工程己经是一门比较成熟技术。应用转基因技术,将产生海洋生物活性物质或海洋药品基因转移到微生物体内,并得以表示,人们就能够经过发酵方式得到大量所需海洋生物活性物质,实现工厂化生产。海洋环境中生存着种类繁多数量巨大微生物和藻类,将海洋微生物和藻类作为开发海洋活性物质和海洋药品资源正日益受到重视。伴随研究深入,人们发觉海洋动植物中8096以上生物活性物质源于海洋微生物或藻类,而且生物技术应用于微生物、微型藻类等低等生物要比高等生物轻易实现多,与当代发酵工程技术相结合,易于实现产业化。药用海洋生物资源第36页最近几年,生物技术在海洋微生物和海洋微藻生物活性物质研究开发方面发展很快,己取得了不少结果。如利用发酵法快速生产海洋微藻,并从中提取。-3高度不饱和脂肪酸、藻胆蛋白、维生素C;以水华束丝藻制取石房蛤毒素,以海洋细菌生产河豚毒素等。应用生物培养、基因工程、DNA重组、发酵工程等生物技术已经成了推进海洋药品产业化首选技术。美国、日本等在此领域取得了不少结果,产生了“海洋生物工程”学科新学科。药用海洋生物资源第37页附:现已知海洋药品活性成份主要类别1、脂质
脂质包含前列腺素、鱼肝油酸钠、多不饱和脂肪酸、玉梭鱼体油、鲨鱼油、鲸蜡、海马、海龙、鲨肝醇、软海绵酸、海兔醚等。鲨肝醇(Batial),首先从鲨鱼中取得,后在鳕鱼、蟹类及少数腔肠动物中也有发觉,用于各种粒细胞降低症。软海绵酸,从海洋生物软海绵中分离,能抑制致癌基因。海兔醚(Dactylene),取自我国南海黑指纹海兔(Aplysiadactylomela),有抑制中枢神经及抑制肿瘤作用。药用海洋生物资源第38页2、醣类
醣类包含海藻多糖(螺旋藻多糖、微藻硒多糖、紫菜多糖、琼胶、卡拉胶、褐藻胶)、甲壳质(氨基葡萄糖盐酸盐、低聚葡萄糖胺)、透明质酸、硫酸软骨素、刺参粘多糖、玉足海参粘多糖、海星粘多糖、扇贝糖胺聚糖等。海藻多糖从微藻中提取,如螺旋藻多糖从蓝藻中钝顶螺旋藻中分离,具抗衰老、抗疲劳、抗辐射及提升机体免疫功效、对肿瘤细胞有一定抑制和杀伤作用。褐藻胶为各种褐藻所共有一个间质,已广泛用于制药和食品工业。甲壳质属于聚乙酰氨基葡萄糖,其脱基后产物为壳聚糖,有增强机体免疫力和调整人体生理功效,如显著降压、降脂、降糖、抗凝、抗菌、止血、消炎等作用。药用海洋生物资源第39页3、苷类
苷类包含强心苷、皂苷(海参皂苷、刺参苷、海参苷、海星皂苷)、氨基糖苷、糖蛋白(蛤素、海扇糖蛋白、乌鱼墨、海胆蛋白)等。皂苷,是苷类一个,海参苷,从海参中提取,也叫海参素,不一样海参提取海参素结构有所不一样,但均含有抗肿瘤、抗真菌、抗放等作用。海胆蛋白,为紫海胆体腔液中含有一个糖蛋白,含有免疫活性。海星纲动物中分离得皂苷是甾体皂苷,普通含有抗癌、抗菌、抗炎等作用。从罗氏海盘车提取总皂苷能抑制流感病毒。药用海洋生物资源第40页4、氨基酸
氨基酸包含褐藻氨酸、海人草酸、软骨藻酸、牛磺酸、珍珠氨基酸、鱼眼氨基酸、复合氨基酸(鱼鳔胶、龟甲胶)、藻兰蛋白、海星生殖腺、海胆制剂等。牛磺酸,由海藻、腔肠动物、贝类、甲壳类等生物中提取,含有促进大脑发育,改进充血性心力衰竭,抗心律失常、抗动脉粥样硬化、保护视觉功效等。珍珠氨基酸,从我国传统珍贵药材珍珠中提取,可治疗慢性肝炎等。海龟胶有滋阴、柔肝、补肾功效。螺旋藻中提取藻兰蛋白有促进免疫系统,抑制癌细胞作用。药用海洋生物资源第41页5、多肽
多肽包含凝集素、鲎凝集素、血篮蛋白、蛙皮素、蛙啡肽类、水母毒素、海葵毒素、水蛭素、
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