成人原发免疫性血小板减少症诊治

关于成人原发免疫性血小板减少症诊治第1页，共47页，2023年，2月20日，星期四提纲概述诊断要点疾病分期治疗原则疗效判断第2页，共47页，2023年，2月20日，星期四概述获得性自身免疫性出血性疾病占出血性疾病1/3，老年人高发以皮肤黏膜出血为主患者可有明显乏力症状第3页，共47页，2023年，2月20日，星期四AverageannualITPincidenceby

agegroupandgender(n

=

1145)第4页，共47页，2023年，2月20日，星期四LifeQualityinChronicITPPatientsHealthyGeneralPopulationCancerHypertensionArthritisITPITPDiabetesLimoCHFMcMillanetal.AmericanJournalofHematologyDOI10.1002/ajh/20992第5页，共47页，2023年，2月20日，星期四临床表现出血症状一般与血小板计数负相关部分重度血小板减少患者无出血症状或仅轻度出血老年患者出血发生率明显高于年轻患者注意：乏力与血栓形成第6页，共47页，2023年，2月20日，星期四Estimatedannualrateofbleedingaccordingtoagegroup第7页，共47页，2023年，2月20日，星期四ITP出血评分量表因素

分值年龄瘀点/瘀斑器官出血≥65岁头面部其它部位鼻衄/牙龈出血/口腔血疱内脏出血（肺、胃肠道、泌尿生殖系统）中枢系统偶发、可自止多发、持续不止不伴贫血伴有贫血危及生命

1√

√

2

√

√

3

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4

√

5

√√王琳侯明.原发免疫性血小板减少症出血评分系统临床应用分析。中华血液学杂志。2012第8页，共47页，2023年，2月20日，星期四发病机制对自身抗原免疫耐受缺失血小板生成减少血小板破坏增多第9页，共47页，2023年，2月20日，星期四OligoclonalexpansionsofGP-specificCD4+TcellsFogartyPF,etal.ClinAdvHematolOncol2003;1:365-71T-cellactivationinITPSempleetal.Blood1991;78:2619-25Sempleetal.Blood1996;87:4245-54LostofT-celltolerancetoselfantigeninITPPeng，etal.Blood2003；101：2721-26Zhang，etal.JThrombosisHaemostasis2007；6:158–65DisturbedapoptosisofTcellsOlsson,etal.ThrombHaemost2005;93:139-44LossofT-celltolerance第10页，共47页，2023年，2月20日，星期四发病机制对自身抗原免疫耐受缺失血小板生成减少血小板破坏增多第11页，共47页，2023年，2月20日，星期四PlateletproductionissuboptimalinITPpatientsAutologous111In-plateletstudiesshowplateletproduction≤normalin2/3patientsTPOlevelsnormalin75%ofITPpatients(relativeTPOdeficiency)

AutoantibodiesinhibitbothMkgrowthandMkapoptosisTrail-mediatedmegakaryocytepara-apoptosisleadingtoinvitrodysmegakaryocytopoiesisandimpairedplateletproduction第12页，共47页，2023年，2月20日，星期四ThrombopoietinlevelsinITPpatients

Houetal.BrJHaematol1998;101:420-4第13页，共47页，2023年，2月20日，星期四

DecreasedplateletproductionTrail-mediatedmegakaryocytepara-apoptosisleadingtoinvitrodysmegakaryocytopoiesisplasmaantibodyRemovalofantibodyThenumberofmegakaryocytesMegakaryocyteapoptosisAntibodiesinhibittheGenerationofmegakaryocytesYang,etal.Blood2010;116:4307-16第14页，共47页，2023年，2月20日，星期四发病机制对自身抗原免疫耐受缺失血小板生成减少血小板破坏增多第15页，共47页，2023年，2月20日，星期四IncreasedplateletdestructionAutoantibody-mediatedplateletclearance

Zucker-Franklin,etal.NEnglJMed1977;297:517-23CTL-mediatedplateletlysisOlsson,etal.NatMed2003;9:1123-27GPIbαdesialyationleadingtoplateletapoptosis

Heyu

Ni,etal.JCI.2013onpublished

GPIbαdesialyationKupffercellPLTPLT第16页，共47页，2023年，2月20日，星期四IncreasedplateletdestructionChow,etal.Blood2010;115:1247-53GPIIIaknockoutmiceImmunizedwithplateletsCD19(+)SplenocytesCD8(+)SplenocytesSCIDmiceThrombo-cytopeniaThrombo-cytopeniaMousemodelofITP第17页，共47页，2023年，2月20日，星期四提纲概述诊断要点疾病分期治疗原则疗效判断第18页，共47页，2023年，2月20日，星期四诊断要点血小板计数减少，形态无异常脾脏不大骨髓检查：巨核细胞增多/正常，成熟障碍排除继发性血小板减少药物相关性血小板减少病毒（HIV、HCV）相关性血小板减少继发于SLE、MPD的血小板减少第19页，共47页，2023年，2月20日，星期四诊断要点特殊实验室检查：血小板抗体检测（MAIPA法和流式微球法）检测抗原特异性自身抗体的特异性较高鉴别免疫性与非免疫性血小板减少血小板生成素（TPO）不作为常规检测有助于鉴别ITP与不典型AA或低增生性MDS第20页，共47页，2023年，2月20日，星期四提纲概述诊断要点疾病分期治疗原则疗效判断第21页，共47页，2023年，2月20日，星期四疾病分期新诊断ITP：确诊后3个月以内持续性ITP：确诊后3～12个月血小板持续减少慢性ITP：血小板减少持续超过12个月重症ITP：血小板＜10×109/L，出血症状难治性ITP：①脾切除无效或复发②需治疗以降低出血危险③除外其他原因第22页，共47页，2023年，2月20日，星期四0月3月12月新诊断ITP持续性ITP慢性ITP2012年指南1996年指南0月6月12月慢性ITP急性ITP第23页，共47页，2023年，2月20日，星期四提纲概述诊断要点疾病分期治疗原则疗效判断第24页，共47页，2023年，2月20日，星期四治疗原则治疗原则紧急治疗新诊断ITP的一线治疗成人ITP的二线治疗第25页，共47页，2023年，2月20日，星期四治疗原则随访观察：血小板≥30×109/L，无出血表现，不从事增加出血危险的工作或活动增加出血风险的危险因素：年龄和患病时间血小板功能缺陷凝血因子缺陷未被控制的高血压外科手术或外伤感染必须服用抗凝药物第26页，共47页，2023年，2月20日，星期四紧急治疗重症ITP（血小板计数＜10×109/L），活动性出血或需要急诊手术方案：血小板输注IVIg[1.0g/(kg•d)×2～3天]和/或甲基强的松龙(1.0g/d×3天)其他方案重组人活化因子Ⅶ（rhFⅦa）第27页，共47页，2023年，2月20日，星期四新诊断ITP的一线治疗短程肾上腺糖皮质激素：①泼尼松剂量从1.0mg/(kg•d)，稳定后剂量快速减少至最小维持量（＜15mg/d），不能维持考虑二线治疗②HD-DXM，40mg/d×4d，无效者半月后可重复静脉输注丙种球蛋白（IVIg）治疗第28页，共47页，2023年，2月20日，星期四Antibodyspeciesonresponsetosteroid*R=Response;**NR=Noresponse

ITPpatientswithanti-GPIbantibodiesarelessresponsivetosteroidtherapyZeng,etal.AmericanJournalofHematology2011

GPIbα(+)

GPIbα(-)Total

GPIIbIIIa(-)GPIIbIIIa(+)

GPIIbIIIa(-)GPIIbIIIa(+)R*9(26.5%)16(29.6%)

36(80%)31(72.1%)92NR**2538

91284Total3454

454376第29页，共47页，2023年，2月20日，星期四

GPIIb/IIIa(-)

GPIIb/IIIa(+)Total

GPIb/IX(-)GPIb/IX(+)

GPIb/IX(-)GPIb/IX(+)R3610

301389NR716

101649Total4326

4029138Overallresponserate：64.5%GPIb/IX(+)responserate：41.8%GPIb/IX(-)responserate：79.5%(-)(-)responserate：83.7%OurunpublisheddataAntibodyspeciesonresponsetoIVIg第30页，共47页，2023年，2月20日，星期四成人ITP的二线治疗脾切除*：正规糖皮质激素治疗无效，病程迁延6个月以上强的松有效，维持量＞30mg/d糖皮质激素禁忌药物治疗利妥昔单抗#，TPO和TPO受体激动剂£，硫唑嘌呤，环孢素A，达那唑，长春碱类*GodeauB,etal.Blood.2008;112:999-1004.#GudbrandsdottirS,etal.Blood.2013,121:1976-81.£

SalehMN,etal.Blood.2013,121:537-45.第31页，共47页，2023年，2月20日，星期四Zaja,etal.Haematologica2008;93:930-33Taube,etal.Haematologica2005;90:281-3Decreasethedestructionofplatelet——Rituximab(Standarddose)第32页，共47页，2023年，2月20日，星期四Long-termfollow-upanalysisafterrituximabsalvagetherapyZaja,F.,etal.(2012)."AmJHematol87(9):886-889.第33页，共47页，2023年，2月20日，星期四LongtermresponsetorituximabPatel,V.L.,etal.(2012).Blood119(25):5989-5995.LiborCervinek,etal.IntJHematol.201287(9):886-889.Estimatedevent-freesurvivalcurveswithstandarddoseorlowdose第34页，共47页，2023年，2月20日，星期四PlateletResponseandRomiplostimDoseRemainedStableOverTimeNote:datapointswithn<5notplottedD.Kuteretal.ASH2010.第35页，共47页，2023年，2月20日，星期四299adultITPpatientswereinvolved,87%ofpatientsachievedaPC≥50×109/L;MedianPCincreasedtoPC≥50×109/Lbyweek2andremainedconsistentlythrough164weeks;Theincidenceofanybleedingsymptomsdeclinedfrom56%atbaselineto16%and20%atweek52andweek104respectively.Salehetal.ASH2010，Abstract#67Eltrombopag第36页，共47页，2023年，2月20日，星期四不同措施治疗ITP的起效时间治疗措施 起效时间*（天）达峰时间（天）硫唑嘌呤30-9030-180达那唑14-9028-180地塞米松2-144-28艾曲波帕7-2814-90大剂量静丙1-32-7泼尼松4-147-28利妥昔单抗7-5614-180罗米司汀5-1414-60脾切除1-567-56长春新碱7-147-42长春花碱酰胺7-147-42BusselJB,ProvanD,KovalevaL,etal.Lancet.2009;373(9664):641-648.KuterDJ,BusselJB,LyonsRM,SenecalFM,etal.Lancet.2008;371(9610):395-403.WangSJ,YangRC,ZouP,etal.IntJHematol.2012;96(2):222-2228.ArnoldDM,DentaliF,CrowtherMA,MeyerRM,CookRJ,SigouinC,etalAnnInternMed.2007;146:25-33第37页，共47页，2023年，2月20日，星期四联合治疗地塞米松联合利妥昔单抗血小板生成素联合利妥昔单抗地塞米松联合血小板生成素第38页，共47页，2023年，2月20日，星期四DexamethasoneplusrituximabZaja,etal.Blood2010;115:2755-62Dexamethasoneplusrituximabyieldshighersustainedresponseratesthandexamethasonemonotherapyinadultswithprimaryimmunethrombocytopenia

第39页，共47页，2023年，2月20日，星期四rhTPOplusRituximabRituximabrhTPODecreaseplateletdestructionIncreaseplateletproductionHighresponseratewithalongTTRandSRHighresponseratewithashortTTR,andrelapsesoonafterwithdrawal第40页，共47页，2023年，2月20日，星期四Open-label,non-randomized,non-placebo-controlled;rhTPO：300U/Kg/d，d1-14;

Rituximab：375mg/m2,qw*4(d1,8,15,22);

RituximabcombinedrhTPOincorticosteroidnon-responsiveITPrhTPOplusRituximab

*Unpublisheddata**Arnold,etal.AnnofInternMed2007;146:25-33#Wang,etal.ChinJThrombHaemost2010;15:149-53第41页，共47页，2023年，2月20日，星期四EfficacyComparisonRituximab+TPO(n=21)*Rituximab（n=313）**rhTPO(n=73)#Rituximab+Dex（n=49）&OR76.19%(16/21)62.5％(19/313)60.27%(44/73)63.0%(31/49)CR57.14%(12/21)46.3%(13/191)--53.0%(26/49)R19.05%(4/21