双磷酸盐个体化治疗

双磷酸盐个体化治疗第1页/共43页第2页/共43页恶性肿瘤骨转移概述骨转移瘤的治疗双膦酸盐的应用主要内容第3页/共43页A.恶性肿瘤骨转移概述-恶性肿瘤骨转移发生率原发肿瘤发生率乳腺癌47～85％前列腺癌33～85％肺癌30～55％甲状腺癌28～60％肾癌33～40％约80％的骨转移由乳腺癌、前列腺癌和肺癌引起第4页/共43页病理性骨折与死亡风险增加显著相关

乳腺癌 1.52(1.28,1.81)P<.0001多发骨髓瘤 1.44(1.06,1.95)P=.02前列腺癌 1.29(1.01,1.65)P=.04HeiY-J,etal.Presentedat:28thAnnualSABCS,2005,Abstract6036.SaadF,etal.Presentedat:ECCO2005.Abstract1265.A.恶性肿瘤骨转移概述-病理性骨折-死亡率第5页/共43页常多发转移单发转移者仅10％部位：多发生在中轴骨，如脊椎和骨盆，约80％其次肋骨、股骨、肱骨生存期：中位OS：3～12月影响因素：原发部位、内脏转移、高钙血症、年龄MizumotoM,etal.IJROBP2011.A.恶性肿瘤骨转移概述-临床特征第6页/共43页骨相关事件（SkeletalRelatedEvent）是恶性肿瘤骨转移的疗效评价标准SREs几乎涵盖了骨转移可能引发的客观、可评价的所有关键事件JohnR,etal.JournalofClinicalOncology,2003.B.骨转移瘤疗效评估-SRE第7页/共43页SRE可能的并发症病理性骨折愈合时间延长外科固定或人工假体置换骨折相关死亡率升高32%骨放疗每日需要重复就诊，接受脊髓压缩治疗骨髓抑制，全血细胞减少放射性肺炎骨手术需住院治疗增加死亡率脊髓压迫剧烈疼痛不可逆的下肢轻瘫或截瘫长期使用麻醉药止痛恶性肿瘤引起的高钙血症心力衰竭昏迷死亡GainorBJ,etal.ClinOrthopRelatRes.1983;JacofskyDJ,etal.JOrthopTrauma.2004;SaadF,etal.Presentedat:ECCO;SmithJA,etal.Urology.1999;ColemanRE.Cancer.1997;AbrahmJL.JSupportOncol.2004.B.骨转移瘤疗效评估-SRE第8页/共43页骨痛的重新出现或加剧50%~90%病理性骨折椎体压缩、变形10%~40%脊髓压迫（SCC)＜10%骨放疗（因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫）骨转移病灶进展高钙血症10~20%B.骨转移瘤疗效评估-SRE第9页/共43页外科手术放射治疗分子靶向治疗化学治疗内分泌治疗双磷酸盐类C.骨转移的治疗-科学合理综合诊疗体系第10页/共43页目标：缓解疼痛，恢复功能防止或延缓骨相关事件

（预防首次和再次SRE）方案：个体化综合治疗改善生活质量首要目标C.骨转移的治疗-治疗原则第11页/共43页对症支持治疗双膦酸盐治疗外科手术止痛药物治疗放射治疗抗肿瘤治疗治疗手段C.骨转移的治疗-治疗方法第12页/共43页抑制破骨细胞介导的骨吸收作用直接改变破骨细胞的形态学，干扰破骨细胞功能在骨表面形成一个浓度梯度，干扰其他细胞对破骨细胞的激活改变骨基质活性D.双磷酸盐的应用-药物机理第13页/共43页双膦酸盐治疗骨转移和骨痛，效果明显，可减少30％～50％SRE的发生长期用药安全性好不能取代常规抗肿瘤治疗及止痛治疗，但可作为恶性肿瘤骨转移综合治疗的基础用药D.双磷酸盐的应用-药物疗效第14页/共43页非脊柱骨折危险减少35%脊柱骨折危险减少31%放疗需要减少33%高钙血症风险减少46%显著延长了首次发生骨骼相关事件的时间Ross,etal.2003;327;469BMJD.双磷酸盐的应用-药物减少SRE发生荟萃分析第15页/共43页证据水平推荐级别推荐治疗骨转移疼痛降低骨相关事件治疗高钙血症IIIAAA共识推荐共识推荐共识推荐D.双磷酸盐的应用-药物适应症循证医学证据第16页/共43页不含氮类口服&静脉含氮类静脉氯膦酸盐（固令）1500mgiv4h1600mg1/d帕米膦酸盐90mgiv伊班膦酸盐6mgiv唑来膦酸盐4mgivD.双磷酸盐的应用-药物分类及使用方法第17页/共43页共识观点推荐使用不推荐使用影像学诊断是骨破坏，即使没有症状√骨扫描异常，平片正常，但CT或MRI显示骨破坏√骨扫描异常，平片正常，且CT或MRI未显示骨破坏√ECT异常的，X线（或是CT）证实的骨转移者√治疗骨转移所致的疼痛√对于存在骨转移高风险患者预防使用√D.双磷酸盐的应用-药物适应症第18页/共43页开始用药时间：确诊为骨转移即开始应用

持续用药时间：建议持续用药6个月以上（乳腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤建议持续用药2年以上）停药指征：出现不能耐受的不良反应D.双磷酸盐的应用-药物使用时效第19页/共43页D.双磷酸盐的应用-专家共识流程第20页/共43页临床应用的双膦酸盐体外活性差异很大但临床疗效相似E.双磷酸盐治疗个体化-现状第21页/共43页结论：帕米膦酸二钠组与唑来膦酸组治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的有效率无显著性差异JournalofClinicalRehabilitativeTissueEngineeringResearchJune25,2010Vol.14,No.26E.双磷酸盐治疗个体化-帕米与唑来疗效安全性Meta分析第22页/共43页结论：帕米膦酸二钠与唑来膦酸减少骨相关事件无显著性差异RosenLSetal.

CancerJ2001;7:377-387E.双磷酸盐治疗个体化-乳腺癌骨转移多发骨髓瘤Ⅲ期、随机对照研究第23页/共43页建议根据患者的具体情况肾功能胃肠功能患者意愿选择药物给药途径《恶性肿瘤骨转移及相关疾病临床诊疗专家共识》，P18E.双磷酸盐治疗个体化-双磷酸盐个体化的药物选择依据1第24页/共43页关注患者健康状况，针对患者不同状况调整治疗方案，避免或减少不良后果的发生每个品种出现风险不相同的概率SFDA，《关于双膦酸盐药物的不良反应》，2011年04月15日E.双磷酸盐治疗个体化-双磷酸盐个体化的药物选择依据2第25页/共43页E.双磷酸盐治疗个体化-双磷酸盐并发症第26页/共43页JennieT.Chang,etal.Renalfailurewiththeofzoledronicacidpharm.D.TheNewEnglangJournalofMedicine,2006-10-23;E.双磷酸盐治疗个体化-双磷酸盐并发症第27页/共43页在治疗骨转移的临床试验中，使用唑来膦酸的病人有9%-15%出现了肾功能减退;FDA不良事件报告系统2001年8月到2003年3月唑来膦酸引起的肾功能衰竭72例，有27例需要透析治疗，且已有18人死亡，发生时间1-242天，给药次数1-7次2003年FDA加拿大卫生部警告唑来膦酸导致肾衰竭的危险要求患者在使用任何一种剂量的唑来膦酸之前，医生应对其进行肾功能检查对于存在严重肾功能不全的患者不建议使用2005年加拿大卫生部JennieT.Chang,etal.Renalfailurewiththeofzoledronicacidpharm.D.TheNewEnglangJournalofMedicine,2006-10-23ChineseJournalofPharamacovigilance2006年1月第3卷第1期（总第7期）E.双磷酸盐治疗个体化-双磷酸盐并发症第28页/共43页乳腺癌患者双膦酸盐治疗的回顾性比较研究,共总结了3340例患者,其中唑来膦酸组312例,帕米膦酸组166例,未用双膦酸盐组2862例。肾损害定义为肾小球率过滤(GFR)下降≥25%单变量分析结果显示,唑来膦酸组和帕米膦酸组患者发生肾损害较未用双膦酸盐组显著增多唑来膦酸组平均每人每年肾损害事件数多于帕米膦酸组(P=0.0194)2006美国临床肿瘤学会F.双磷酸盐治疗个体化-唑来膦酸和帕米对肾功能影响第29页/共43页结论：帕米膦酸二钠较其他高活性双膦酸盐肾安全性好AnnOncol2009;20:1303-17恶性肿瘤骨转移及相关疾病临床诊疗专家共识，P90E.双磷酸盐治疗个体化-双磷酸盐剂量调整依据第30页/共43页主要项目唑来膦酸1帕米膦酸2适应症骨转移骨痛、高钙血症骨转移骨痛、高钙血症老年人监测肾功能不需要首次使用监测肾功能不需要使用过程中需水化

不需水化肾功能损害常见（>1%-<10%）轻度、少见（0.1%-<1%）剂量调整根据肾功能调整剂量每袋1.5小时1、Dataonfile,NOVARTIS2、Dataonfile,NJCTTQE.双磷酸盐治疗个体化-仁怡较唑来膦酸优势第31页/共43页唯一不可逆的不良反应，长期使用双膦酸盐治疗的发生率为1%左右具体机制不详，各种双膦酸盐发生比例不同，唑来膦酸报道最多，可能与药物活性强度有关，活性强的发生颌骨坏死的时间也相对越短应该在使用双膦酸盐治疗前进行牙科的评估和治疗，一旦开始了持续的双膦酸盐治疗，应定期进行口腔检查E.双磷酸盐治疗个体化-下颌骨坏死第32页/共43页

研究类型例数怀疑或确诊发生率(%)

HoffetalASCO2006Chartreview4,019340.8DurieetalWeb-basedsurvey120315212.6

PozzietalChartreview888161.8BadrosetalChartreview340113.2DimopoulosChartreview202157.4E.双磷酸盐治疗个体化-下颌骨坏死发生率第33页/共43页原发疾病不同，ONJ的发病率不同不同作者发表的368例持续使用双膦酸盐类药物治疗的回顾分析结果MedOralPatolOralCirBucal.2008May1;13(5):E318-24.多发性骨髓瘤46.5%转移性乳腺癌 38.8%转移性前列腺癌 6.2%

骨质疏松症 4.1%其他转移性疾病 3.5%变形性骨炎 0.8%E.双磷酸盐治疗个体化-下颌骨坏死发生率第34页/共43页ZolePamiIbanPami+ZoleZole+IbanPami+IbanChlon+ZoleResi+Zole71061600863226032114.5-1234.9-854.5-1055-219.4-12316-51N/AN/A6-606-707-209-10615-4512-20N/AN/A颌骨坏死YesNo用药时间（月）用药次数（次）MeletiosA,Haematologica2006;91:969-971E.双磷酸盐治疗个体化-下颌骨坏死发生率第35页/共43页结论：单独使用唑来膦酸组可能产生的颌骨坏死风险（ONJ）显著高于单独使用帕米膦酸组/帕米膦酸联合唑来膦酸以及唑来膦酸联合伊班膦酸组Me