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文档简介

青霉素PENICILLIN发现史1928年发现真菌中的抗菌活性成分青霉素1945年诺贝尔医学奖葡萄球菌培养皿中金黄色变为青色圆圈空气中的青霉菌在面包上长出了青毛华北制药厂青霉素发酵罐工业化生产能力由1单位上升到6万单位/毫升发酵液体内过程常用G型，可简写为PG溶解后不稳定，故制成粉剂保存，现用现配在酸/碱环境下均不稳定，注射给药半衰期0.5~1小时，可增大剂量而延长给药间隔PG-Na粉剂分类β-内酰胺类抗生素占抗菌药物处方量的2/3青霉素钠半合成青霉素（R1修饰）头孢类（R1R2修饰）PenicillinPG-Na6-APA7-ACA半合成青霉素和头孢霉素的化学结构头孢1代以后R2的复杂性显著升高（抗原性增加）国内青霉素原料药的产量占全球60%以上Penicillins抗菌机制转肽酶胞浆膜上的多肽胞壁上多肽交联形成稳定的肽聚糖青霉素抑制肽聚糖peptidoglycan的合成，多肽类抗生素直接抑制肽聚糖青霉素结合蛋白/PBPs是活性位点含有丝氨酸的酶家族，与细菌生长繁殖密切相关转肽酶脱羧酶β-内酰胺酶（A型、C型）不同的β-内酰胺类抗生素抑制不同亚型的PBPs，因此表现为不同的抗菌范围青霉素万古霉素药理作用/临床应用繁殖期杀菌药G+菌、G-球菌（淋球菌）：有效，易产生耐药性G-杆菌：多数无效螺旋体（梅毒）：有效G-菌外膜的阻挡和薄的粘肽层（1～2层）降低青霉素的抗菌活性耐药机制及其治疗对策耐药机制分泌β-内酰胺酶改变转肽酶结构对策β-内酰胺酶抑制剂耐酶青霉素（甲氧西林/Methicillin)/头孢类万古霉素（治疗MRSA）S370（紫色球)为活性位点的转肽酶PBP1a结构图AndréZapun.FEMSMicrobiolRev(2008)361-5黄色球为耐药点突变，使其与青霉素亲和力下降，但仍保留对细菌多肽的催化能力青霉素过敏反应与蛋白共价键结合血浆白蛋白生产中杂质皮疹发生率6~25%，严重者出现过敏性休克（每一批次）注射前须皮试可分为速发型和迟发型两种类型青霉素主要抗原决定簇青霉素次要抗原决定簇与半合成青霉素和头孢一代存在交叉过敏反应速发型过敏反应荨麻疹/斑丘疹数分钟后出现（不超过6小时，85%在15分钟内）24小时内消退多伴有瘙痒呼吸困难血压下降过敏性休克HistamineIgE介导过敏反应常见过敏原：虾蟹、花粉瘙痒等不适让人躲避有害物质；但过度反应则导致血压降低，甚至过敏性休克药物治疗抗组胺药肾上腺素糖皮质激素血管神经水肿斑丘疹迟发型过敏反应斑丘疹数天后出现（超过6小时，甚至几周后）持续超过24小时多不伴有瘙痒发热肝/肾/心/肺损伤较严重的的迟发型青霉素过敏反应T细胞介导的过敏反应常见药物过敏原别嘌醇（嘌呤类）卡马西平/苯妥英钠（芳香胺）阿巴卡韦（嘌呤类）警示机体有病原微生物入侵，攻击过程中损伤全身各个器官药物治疗：糖皮质激素思考题右图是注射青霉素后患者后背出现的斑

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