冠心病预防三基石

冠心病预防三基石第1页/共54页

内容动脉粥样硬化与冠心病高血压与冠心病高血糖与冠心病血脂异常与冠心病第2页/共54页动脉粥样硬化疾病的发生发展

(从沉默到爆发)

正常脂肪条纹纤维斑块粥样硬化斑块斑块破溃/

裂隙和血栓形成MI

缺血性中风/TIA

严重的下肢缺血临床无症状心血管死亡年龄增长稳定性心绞痛间歇性跛行UA}ACS*ACS,急性冠脉综合征;TIA,一过性脑缺血发作第3页/共54页Unstable

angina

MI

StableanginaIschemicstroke/TIACriticalleg

ischemiaIntermitent

claudicationCVdeathACSAtherosclerosis

动脉粥样硬化基本过程RemodelingProgressRegressionClinincalSettings第4页/共54页动脉粥样硬化发病学说

传统学说脂质学说免疫学说损伤学说单克隆学说

新学说内皮功能紊乱学说氧化应激成因学说感染/炎症成因学说第5页/共54页NO合酶受损

AngII致动脉粥样硬化的可能机制JacobyDS,RaderDJ.ArchInternMed.2003;163:1155-64.IL-6MCP-1PDGFLOX-1PAI-1TFTGF-VCAMICAM脂质氧化血栓形成炎症增殖纤维化黏附内皮功能紊乱AngII第6页/共54页AngⅡ血管活性氧生成血管炎症内皮功能障碍（NO利用）

致炎症基因表达（VCAM-1,MCP-1）LDL氧化心血管事件动脉粥样硬化发生与发展AngII,炎症，动脉粥样硬化与心血管事件链第7页/共54页Inflammationmaybeabridgeconnectinghypertensionandatherosclerosis.

LiJ-J.MedHypotheses2005;64:925-929.问题：Hypertension

Atherosclerosis

?高血压：动脉粥样硬化危险因子第8页/共54页

高血压致动脉粥样硬化的发病机制之一

——物理因素的作用动脉粥样斑块形成高血压弹力纤维断裂剪切力血管张力附壁血栓

血浆蛋白沉积

基底膜受损第9页/共54页动脉粥样硬化形成高血压致动脉粥样硬化的发病机制之二

——生化因素的作用高血压动脉痉挛内皮细胞功能紊乱内皮黏附性血小板活化SMC增殖、胶原合成氧化LDL能力炎症反应NO降解第10页/共54页高血压加重心绞痛的机制高血压心肌缺血加重冠脉储备量降低心绞痛加重冠脉内斑块持续形成细小动脉痉挛心脏后负荷增加心肌耗氧量第11页/共54页高血压是冠心病的独立危险因素，从115/75mmHg开始，血压每升高20/10mmHg，冠心病发生的危险增加一倍。高血压患者较血压正常者冠心病的病死率

（0.32%）高出5倍，且与血压升高的程度成正相关。

高血压是冠心病发生和加重的重要危险因素Circulation.1996;94:26-34Hypertension.1989May;13(5suppl):I45-50第12页/共54页JNC7:ACEI是唯一拥有全部6个

强适应证的抗高血压药醛固酮拮抗剂强适应证利尿剂β阻滞剂ACEIARBCCB心力衰竭●●●●●心肌梗死后●●●冠心病高危因素●●●●糖尿病●●●●●慢性肾病●●预防中风复发●●JAMA.2003;289:2560-2572第13页/共54页ACEIAngII减少缓激肽增加Ang-(1-7)增加NO增加ACEI抗动脉粥样硬化作用VSMC收缩

VSMC生长

VSMC移动血小板聚集

PAI-1

基质合成t-PA

炎症单核细胞粘附Adaptedfrom,DzauVJ.etal.Drugs.1994;47(suppt4):1-13第14页/共54页肽链内切酶血管舒张抗增殖无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受体血管舒张抗增殖凋亡AT1受体血管紧张素原肾素

AngIAngIIAT2受体AT3受体AT4受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管完整性

PAI-1？血管舒张一氧化氮前列腺素

EDHF无活性肽激肽原缓激肽激肽释放酶BKB2受体ACEACEPepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.ACEI

抑制抑制ACEI同时干预RAS和KKS系统第15页/共54页Ang-(1-7)

和缓激肽协同拮抗

AngⅡ作用

缓激肽Ang-(1-7)血管舒张抗增殖纤溶增强抗氧化应激AngII血管收缩增殖纤溶减弱氧化应激升高PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.第16页/共54页

ACEI:增加

eNOS活性,升高NOFerrariRetal.012342.53.52.42.93.3正常组n=45安慰剂n=44安慰剂n=44ACEIn=43ACEIn=43P<0.01*P<0.05†基线1年人脐静脉内皮细胞

eNOS活性

(pmol/min/mgprotein)正常组CAD患者*与基线相比†

ACEIvs安慰剂第17页/共54页0102030405046.540.532.934.032.131.9HigashiY,etal.JAmCollCardiol.2000;35:284-291.ACEI与其他降压药对高血压患者血管内皮功能作用的比较高血压患者(N=296)

未治疗组(N=47)最大前臂血流(mL/min/100mL组织）

血压正常ACEI

CCBβ阻滞剂利尿剂未治疗组

ACEI组vs钙拮抗剂组P<0.01

β阻滞剂组P<0.01

利尿剂组P<0.05

未治疗组P<0.01第18页/共54页ACEI减少氧化应激、降低炎症反应20名2型糖尿病患者使用ACEI治疗6个月MarketouMEetal.JAmCollCardiol.2005;45(supplA):396A.基线ACEI*P<0.05（与基线相比）TNF-IL-6脂质过氧化3.32.0012342.91.83702640100200300400mol/Lpg/ml***第19页/共54页PAI-1释放:ACEI与ARB的效应不同ACEI10mg氯沙坦100mg–20–15–10–50510151346

PAI-1(ng/mL)BrownNJetal.Hypertension2002;40:859-65.P=0.043,药物与时间的交互作用20名胰岛素抵抗、高血压患者治疗6周周第20页/共54页T-PA释放:ACEI与ARB的效应不同MatsumotoTetal.JAmCollCardiol.2003;41:1373-9.*P<0.05（与基线相比）20101550.2000.62.0冠脉窦tPA(ng/mL)缓激肽(g/min)ACEI4mg(n=16)氯沙坦50mg(n=15)

对照(n=14)P<0.05*******25第21页/共54页

危险因子→亚临床病变→靶器官损害→临床病变年龄血管内皮功能↓左室肥厚脑卒中

HTPWV↑IMT↑

冠心病

DMC1C2↓

颈动脉斑块心梗、心衰

血脂异常

PP↑

蛋白尿糖尿病肾病肥胖左室松弛延缓血清肌酐轻度↑肾功能不全缺少运动微量白蛋白尿视网膜出血,渗出吸烟视网膜病变周围血管闭塞

IRACEI激活抑制RASKKS第22页/共54页研究提示ACEI治疗促进Ⅲ型胶原合成，从而增厚纤维帽，增强动脉粥样斑块的稳定性。另有报导动脉粥样硬化斑块内ACE的高度活性是斑块破裂的风险。

ClaridgeMWet

al.EurJVascEndovascSurg2004;28:67-70MMWFortschrMed.2001Oct25;143(43):51第23页/共54页危险因素高血压糖尿病组织损伤(冠心病等)重构终末期病变死亡DzauV,BraunwaldE.AmHeartJ.1991;121:1244-1263.血管紧张素IIACEI全面干预心血管事件链血管功能障碍血管病变靶器官功能异常(心衰、肾衰)氧化应激/内皮功能障碍

靶器官损害ACEI激活抑制RASKKS第24页/共54页

清晨高血压与心血管事件的关系

清晨高血压易导致动脉粥样斑块破裂，动脉血栓形成，从而引起一系列的心血管事件。出现的原因：清晨是儿茶酚胺分泌高峰期，血压升高；清晨血液处于高凝状态；心率增加、血流剪切力增加；

JournalofHypertension2005;23(suppl1):s35-39第25页/共54页

长效ACEI是理想的降压药物长效ACEI，24小时内持续降压，显著降低患者清晨血压，使高血压患者安全度过心脑血管事件高发时段。长效ACEI，一天一次，提高患者顺从性。第26页/共54页EurHeartJ2004;25:1454-70.ESC2004共识推荐

蒙诺是真正一天一次的长效ACEI

药物名称

标准剂量（mg）短效卡托普利25－100t.i.d.中短效苯那普利2.5-20b.i.d.佐芬普利7.5-30b.i.d.依那普利2.5-20b.i.d.长效西拉普利1.25-5daily赖诺普利2.5-10daily培哚普利4-8daily喹那普利10-40daily雷米普利2.5-10daily螺普利3-6daily群哚普利1-4daily福辛普利（蒙诺）10-40daily第27页/共54页Zannadetal.AmJHypertention1996;9:633-643蒙诺：谷峰比最出色的ACEI，真正一天一次70%60%50%40%30%20%10%0%谷峰比T/P

蒙诺雷米普利西拉普利依那普利赖诺普利苯那普利

ESC推荐2次/天

ESC推荐1次/天64%51%51%48%40%56%FDA对每日一次降压药物的要求：谷峰比>50%第28页/共54页

RAS激活是导致高血压的重要因素众所周知，RAS激活是导致高血压的重要因素绝大多数ACE分布于组织中组织型ACEI易进入组织，与组织中ACE亲和力更高，对组织ACE的阻断更完全，治疗效益更大第29页/共54页ACEI的理想选择？高亲脂性ACEI？？？长效ACEI高组织亲和力ACEI第30页/共54页各种ACEI在血浆和组织中的药理学特性AmJCardiol88:1L-20L,2001.组织亲和力相对脂溶解度高亲和力喹那普利＋＋苯那普利＋雷米普利＋＋培哚普利＋＋赖诺普利NA依那普利＋福辛普利（蒙诺）＋＋＋低亲和力卡托普利＋第31页/共54页ACEI的理想选择群哚普利赖诺普利蒙诺

喹那普利雷米普利培哚普利苯那普利依那普利赖诺普利长效ACEI高组织亲和力ACEI高亲脂性ACEI第32页/共54页

蒙诺：ACEI的最佳选择之一蒙诺是真正一天一次的长效ACEI蒙诺是高亲脂性和组织亲和力的长效组织型ACEI第33页/共54页并发症视网膜病肾病神经病变危险因子大血管病变控制血糖控制血压控制血压调整血脂控制血糖戒烟阿司匹林治疗糖尿病－冠心病的等危症第34页/共54页2006ADA/EASD专家共识

2型糖尿病中高血糖的治疗第一次两大权威学会联合发表可明确参照的高血糖治疗共识指导高血糖治疗的每一步二甲双胍（格华止）被推荐用于起始治疗及全程治疗

D.M.Nathan&J.B.Buse&M.B.Davidson&R.J.Heine&R.R.Holman&R.Sherwin&B.ZinmanDIABETESCARE.2006;29(8):1963-1972第35页/共54页Cochrane：二甲双胍有效改善舒张压二甲双胍®v胰岛素

标准均差（95%CI）-1.45[-2.02,-0.88]-4.0-2.00利于二甲双胍®

利于对照治疗P值P＝0.0024.0SaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005;20:CD002966

第36页/共54页荟萃分析证明：

二甲双胍能全面调节血脂二甲双胍治疗的变化率(95%CI)p甘油三酯(mmol/L)-0.13(-0.21to-0.04)0.003总胆固醇(mmol/L)-0.26(-0.34to-0.18)<0.0001LDL-C(mmol/L)-0.22(-0.31to-0.13)<0.00001HDL-C(mmol/L)0.01(-0.02to-0.03)0.50WulffeleMGetal.JInternMed2004;256:1-14第37页/共54页亚组，平均值超重患者体重变化（kg）随机化后时间（年）

-505100246810氯磺丙脲常规格列本脲胰岛素二甲双胍UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.Lancet1998;352:854-865.UKPDS34：唯有二甲双胍能控制体重第38页/共54页UKPDS34:二甲双胍改善胰岛素敏感性，有效控制血糖血浆胰岛素0246810磺脲类胰岛素饮食二甲双胍-50-2502550随机分组后时间(年)中位变化(pmol/L)糖化血红蛋白

(HbA1C)二甲双胍磺脲类饮食胰岛素随机分组后时间(年)中位%HBA1c67890246810UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.Lancet1998;352:854-65.第39页/共54页DIGAMI2：二甲双胍显著降低非致死性心梗和卒中风险-38-630-50-40-30-20-10010203040二甲双胍磺脲类胰岛素非致死性心梗和卒中风险变化率（%）P=0.03P=0.65P<0.0001IDF.DiabeticMedicine,2006；23(Suppl.4),abratP1505.N=1181例第40页/共54页第41页/共54页冠心病与血脂异常第42页/共54页炎症细胞少量平滑肌细胞激活的巨噬细胞血栓破裂的斑块第43页/共54页0.951.0061.021.101.101.20204060801000密度(g/ml)直径(nm)VLDL510VLDL残粒IDLVLDL乳糜残粒HDL3HDL2乳糜微粒LDLLp(a)

sLDL血浆脂蛋白分类LDL-C约占TC的60%。(LDL-C＝TC-HDL-TG／2.2)TC与LDL-C平行一致，但LDL-C更为明确。LDL--血脂中的魔鬼第44页/共54页他汀药对人类血管益处的潜在机制血小板功能内皮功能

胶原凝血(PAI-1)炎症(hs-CRP)

平滑肌细胞LDL-CHDL-CTG巨噬细胞基质金属蛋白酶改善凝血功能减少炎症反应调节血脂改善内皮功能稳定斑块第45页/共54页普拉固：循证医学证据坚实4s(Lancet94'344:1383-89).CARE(1001-09)LipiD(NEJM98':339:1349-57)AFCAPS(TexCaps)(JAMA98':279:1615-22),WOSCOPS(NEJM95'333:1301-075年心梗发生率（%）危险性3531242434转归事件减少（%）CAD低危CAD高危CAD

高危

CAD22.613.2/15.97.92.84SCARELIPIDWOSCOPSAFCAPS/TexCAPS普拉固第46页/共54页MEGA研究一项开放性、随机、前瞻性研究随访期：平均5.3年主要终点：冠心病事件，包括了心血管死亡、猝死、致死或非致死的心肌梗死、心绞痛和心血管介入LDL：157mg/dl无冠心病病史40.9%的患者合并高血压20.2%的患者合并糖尿病7832名日本患者随机饮食控制N=3966饮食控制+普拉固®N=3866饮食控制：富含Omega-3脂肪酸饮食普拉固®

：10-20mg/天HaruoNakamuraetal，CirculationVol112,No21：3364第47页/共54页普拉固:降脂之外,提供更多临床益处唯一

FDA批准用于胆固醇水平正常的冠心病患者预防中风及TIACARE:中风发生危险显著降低31%-31%-27%P=0.02P=0.030-10-20-