制药工艺学生育酚的生产工艺原理培训课件

制药工艺学生育酚的生产工艺原理RSR/SRSSSRRR/S熔点熔点溶解度溶解度

两个不同构型对映体分子之间的亲和力大于同种同构型对映体分子之间的亲和力——形成外消旋化合物，约占外消旋体的90％。两个不同构型对映体分子之间的亲和力小于同种同构型对映体分子之间的亲和力——形成外消旋混合物，约占外消旋体的10％。外消旋化合物和外消旋混合物的区别：1.熔点曲线；2.溶解度曲线；3.外消旋化合物是两种对映异构体以等量的形式共存于晶格中，其红外光谱，X射线衍射谱及差热分析谱与纯对映异构体有较大差别。而外消旋混合物的晶格中只含一种构型的分子，以上各谱图与纯对映异构体无显著差别。2制药工艺学生育酚的生产工艺原理相图对纯化过程收率的影响SR熔点MK纯R的理论收率为EF/EGGEFRS熔点MEEFGRS熔点MEEFG左图为一个外消旋化合物的相图，则对映体过量为80％的一个样品经重结晶后得到单一异构体的最大理论收率为

。3制药工艺学生育酚的生产工艺原理地尔硫卓非对映异构体拆分4制药工艺学生育酚的生产工艺原理酶法的动力学拆分5制药工艺学生育酚的生产工艺原理不对称合成法6制药工艺学生育酚的生产工艺原理化学制药工艺学1～6章内容简要回顾7制药工艺学生育酚的生产工艺原理通论1.了解制药工业的现状和化学制药工业的特点2.熟悉化学合成药物工艺路线的设计、选择和评价3.掌握化学合成药物工艺研究技术反应条件与影响因素4.手性药物的发展动向掌握手性药物的制备技术5.掌握中试放大的研究方法和研究内容了解生产工艺规程的内容和作用6.制药与环境保护的关系“三废”处理的常规方法基本理论和基础知识8制药工艺学生育酚的生产工艺原理药物的生产工艺路线工艺路线的设计工艺条件的优化工艺路线的选择《化学制药工艺学》的研究对象和内容药物生产工艺路线—具有工业生产价值的合成途径，也是药物生产技术的基础和依据。药物分子的剖析1.类型反应法2.分子对称法3.逆合成分析法4.模拟类推法……药物合成工艺路线的评价标准化学反应类型的选择合成步骤原辅材料反应顺序反应的温度和压力反应物的浓度与配料比溶剂催化剂产品纯化与质量检验(针对不同的反应及化合物类型)总的原则和方法手性药物的制备技术外消旋体拆分利用前手性原料不对称合成利用手性源化学制药与环境保护废水废气废渣中试放大与生产工艺规程目的、内容9制药工艺学生育酚的生产工艺原理各论部分d-α-生育酚的生产工艺原理奥美拉唑的生产工艺原理芦氟沙星的生产工艺原理萘普生的生产工艺原理1.合成路线的比较与选择2.工艺原理和影响因素理解完整的合成路线图、每步反应的类型、反应机理、影响因素、工艺过程3.原料、中间体的质量控制和三废治理10制药工艺学生育酚的生产工艺原理第九章d-α-生育酚的生产工艺原理11制药工艺学生育酚的生产工艺原理第九章

生育酚的生产工艺原理第一节概述第二节混合生育酚的提取工艺第三节非α-生育酚的转型反应工艺原理及其过程第四节精制工艺第五节副产物的综合利用与溶剂的回收12制药工艺学生育酚的生产工艺原理第一节概述VitaminE为一类与生育有关的维生素，为二氢吡喃衍生物，而且分子中含一个酚羟基，故称为生育酚类(Tocopherols)。维生素E醋酸酯（VitaminEAcetate）(±)-2,5,7,8-四甲基-2-(4,8,12-三甲基十三烷基)-6-苯并二氢吡喃醇醋酸酯，13制药工艺学生育酚的生产工艺原理VitaminE的分类VitaminE可分为生育酚和生育三烯酚两大类，再根据其侧链的不饱和度分为八种。其中α-生育酚活性最强。14制药工艺学生育酚的生产工艺原理d-α-生育酚化学名：2R，5，7，8－四甲基－2－（4’R，8’R，12’－三甲基十三烷基）－6－色满醇。色满醇苯并二氢吡喃15制药工艺学生育酚的生产工艺原理d-α-生育酚的性状淡黄色的粘稠液体，无臭无味，mp:2.5~3.5℃，bp:200~220℃/0.1mmHg，相对密度：0.950比旋度：[α]20D＋24°（辛烷）在水中不溶，易溶于在无水乙醇、丙酮、氯仿、乙醚或石油醚。对热稳定，但空气中缓慢氧化，遇光色渐变深。16制药工艺学生育酚的生产工艺原理生育酚的生理活性抗不育维持动物的正常繁殖抗氧化细胞内抗氧化剂，抑制过氧化物及自由基的生成，对生物膜有保护、稳定及调控作用，综合为抗衰老作用17制药工艺学生育酚的生产工艺原理生育酚的用途临床用于习惯性流产，不孕症及更年期障碍，进行性肌营养不良，间歇性跛行及动脉粥样硬化等的防治。还可用于延缓衰老。食品的抗氧化剂及添加剂18制药工艺学生育酚的生产工艺原理生育酚的用途化妆品促进皮肤新陈代谢，改善弹性等作用长期过量服用VitaminE可产生眩晕、视力模糊，并可导致血小板聚集及血栓形成。19制药工艺学生育酚的生产工艺原理生育酚的稳定性

及抗氧化作用机理

α-生育酚对氧十分敏感，遇光、空气可被氧化，部分氧化产物为α-生育醌及α-生育酚二聚体。这种氧化反应在碱性溶液中进行得更快。生育醌生育酚二聚体20制药工艺学生育酚的生产工艺原理生育酚的来源及制备主要存在于植物油及动物脂肪中在植物油中的含量不到千分之一在植物油精炼后的下脚料—脱臭产物中含量达3％～20％d-α-生育酚尚不能全合成，但已经可以合成消旋体，活性为天然品的40％21制药工艺学生育酚的生产工艺原理由于天然维生素E与全合成的维生素E相比具有生物活性高，食用安全的特点，因而天然维生素E将部分代替合成维生素E在医药、保健品、食品、化妆品的应用，成为近年很受关注的热点产品。近年来，我国天然维生素E的研究发展较快，已有10余家企业生产天然维生素E浓缩液，总生产能力已超过1000吨，而且还有不少企业准备投入天然维生素E的生产天然混合维生素E的价格大约25万／吨，含50％的a—维生素的价格约250万元／吨22制药工艺学生育酚的生产工艺原理天然d－α－维生素E维生素E又称生育酚（Tocopherol），是一种具有多种功能的维生素，医学界称其为永葆青春的健康使者。但人们从食物中所摄取的维生素数量很少，远远达不到保证健康的水平，在西方发达国家人们纷纷购买维生素E服用。按生产工艺不同，维生素E有合成品和天然品两种。天然维生素E来源于天然绿色植物的油脂。而合成维生素E由三甲基氢醌和异植物醇等化学原料合成。天然维生素E的生物活性及安全性均优于合成维生素E，其药理活性相当于合成维生素E的1.36倍，生物利用度更高，更易于被人体吸收。天然维生素E来自大自然，无任何有毒杂质残留，安全性极佳，适宜长期服用，因此国际上天然维生素E可用于药品、保健品、功能性饮品、食品添加剂、美容化妆品等。23制药工艺学生育酚的生产工艺原理浙江医药股份有限公司新昌制药厂通过改进工艺，采用三级分子蒸馏和化学法提纯相结合的工艺，可以从低VE含量（≤2％）的脱臭馏出物中生产纯度超过70％，最高达90％以上的天然维生素E，其中d－α－生育酚所占比例达95％以上，生物活性在1200IU以上，最高达1400IU，各项质量指标均达到或超过FCCIV要求，完全满足国际市场的要求。浙江医药股份有限公司新昌制药厂凭借企业在科研、工艺、装备、人才等方面的优势，攻克了天然d－α－维生素E生产工艺的技术难点：（1）自行研制开发分子蒸馏系统；（2）从低天然维生素E含量（VE含量≤2％）的脱臭馏出物中的提取工艺；（3）研制高效的以Al2O3为载体的钯催化剂用于低α－生育酚向高α－生育酚的转化；（4）产品在低温下的澄清度问题。浙江医药股份有限公司新昌制药厂已完成天然d－α－维生素E的工业性试验，形成年产200吨的天然d－α－维生素E的生产规模，产品质量指标均达到或超过国际水平。

24制药工艺学生育酚的生产工艺原理25制药工艺学生育酚的生产工艺原理26制药工艺学生育酚的生产工艺原理

混合维生素E制备a-维生素E发布时间：2005-11-24所属单位：天津大学项目简介：维生素E具有抗不育、抗癌、抗衰老等一系列生理功能，广泛用于药物、化妆品、食品行业中。天然维生素E的生理活性和安全性均优于合成维生素E，并且不同异构体的维生素E的生物活性不同，其中a-维生素E的活性最高。

成果水平及开发程度：本项目以天然混合维生素E为原料，采用甲基化技术制备a-维生素E，属国内领先水平。

经济效益及市场预测：天然混合维生素E的价格大约25万/吨，含50%的a-维生素E的价格约250万元/吨，经济效益显著。国内维生素E的产量很低，而且天然a-维生素E制品基本上还是空白，在天然混合维生素E基础上，采用甲基化技术制备a-维生素E具有广阔的前景。

投产条件：天然混合维生素E，高压釜

交易方式：技术合作。27制药工艺学生育酚的生产工艺原理技术转让项目YY-ba0118020/SUP39802纯天然维生素E生产技术及装置

利用“分子蒸馏技术及其工业化装置”，可从豆油,菜籽油等植物油精制过程的脱臭馏出物中提取主产品；天然维生素E；副产品：植物甾醇、脂肪酸甲酯等。采用该技术不仅能大大降低高沸点物料的分离成本，而且极好地保护了热敏物料的品质和特性。技术指标：主产品：混合型天然维生素E浓度≥50％、≥70％,高α型天然维生素E浓度dα-VE≥95％.副产品：植物甾醇：浓度≥70％、≥90％,脂肪酸甲酯：浓度≥90％。合作方式：技术转让，可提供工艺流程、设备等。资料备索。

28制药工艺学生育酚的生产工艺原理生育酚的生产工艺我国油脂加工工业较为发达以脱臭产物为原料经提取制备d-α-生育酚具有资源优势工艺过程可分为三步：1.提取混合生育酚2.转型反应（甲基化使非α体转化为α体）3.精制提纯29制药工艺学生育酚的生产工艺原理第一节概述第二节混合生育酚的提取工艺第三节非α-生育酚的转型反应工艺原理及其过程第四节精制工艺第五节副产物的综合利用与溶剂的回收30制药工艺学生育酚的生产工艺原理第二节

混合生育酚的提取工艺原料：脱臭产物为油状到半凝固状生育酚含量一般在3％～8％

产品杂质杂质杂质生育酚脂肪酸甘油酯甾醇确定提取工艺时要充分利用目标成分和杂质之间的理化性质差别31制药工艺学生育酚的生产工艺原理提取的方法

溶剂萃取法化学预处理法蒸馏法吸附与离子交换法层析法超临界萃取及超临界色谱法关键：找准产品与杂质之间的物理与化学性质的差异，如溶解性、沸点、酸碱性、化学反应性等，组合适当的过程进行纯化。32制药工艺学生育酚的生产工艺原理1.溶剂萃取法利用生育酚、甾醇、游离脂肪酸及甘油酯等在不同溶剂中溶解度的不同，选择合适的溶剂（如甲醇、乙醇、石油醚等）将生育酚与杂质分开。优缺点：设备简单，操作费用低，但溶剂用量大，杂质含量不能太高。33制药工艺学生育酚的生产工艺原理2.化学预处理法通过适当的化学反应，使原料中的甾醇、游离脂肪酸及甘油酯等转变称为更容易与生育酚分离的物质。常用的方法包括：酯化法皂化法络合法酶法34制药工艺学生育酚的生产工艺原理油脂的几个常见性质指标酸值：中和1g油脂中的脂肪酸所需的氢氧化钾的毫克数。

皂化值（mg/gKOH）：皂化1g油脂所需的氢氧化钾的毫克数。碘值：100g汽油或脂肪所能吸收碘的量（g）。35制药工艺学生育酚的生产工艺原理酯化法使脱臭馏出物中的脂肪酸与醇类进行酯化反应，使产生的酯与生育酚更容易通过真空蒸馏分离。水蒸汽蒸馏的原理、实验室装置操作实例36制药工艺学生育酚的生产工艺原理皂化法用碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐与脱臭馏出物中的游离脂肪酸和甘油酯发生皂化反应，使之转化为脂肪酸盐，从而除去大部分的游离脂肪酸和甘油酯。操作实例37制药工艺学生育酚的生产工艺原理络合法在脱臭馏出物的醇溶液中加入尿素，其可与游离脂肪酸形成不溶于醇的络合物，从而可以除去大部分的游离脂肪酸。操作实例38制药工艺学生育酚的生产工艺原理酶法加入酶促进酯化或皂化反应，改善处理的效果。39制药工艺学生育酚的生产工艺原理2.化学预处理法酯化法－除去游离脂肪酸皂化法－除去游离脂肪酸和甘油酯络合法－除去游离脂肪酸酶法－改进酯化法或皂化法优缺点：设备简单、成本低，但产品损失大，污染较大。40制药工艺学生育酚的生产工艺原理3.蒸馏法真空蒸馏在小于5mmHg的真空度下蒸去脂肪酸酯、甘油酯等杂质，使生育酚的含量得到提高优缺点：设备简单，操作费用低，但分离效率不高，加热时易使产品氧化。分子蒸馏原理（极高真空度下不同分子量的组分其分子运动平均自由能不同）避免高温对物料的破坏优缺点：分离效率高。但设备投资大，运行费用高。41制药工艺学生育酚的生产工艺原理4.吸附与离子交换法吸附法：根据吸附剂（活性碳、硅胶、氧化铝等）对生育酚、脂肪酸、甾醇和甘油酯等不同成分吸附力的不同而进行分离。优缺点：设备简单，浓缩比和收率较高，但要求游离脂肪酸和甾醇的含量较低，吸附剂回收有困难。42制药工艺学生育酚的生产工艺原理离子交换法：生育酚中的酚羟基呈弱酸性，可通过阴离子交换树脂将其与其它中性成分分开。游离脂肪酸的酸性更强，与阴离子交换树脂的结合力更强，因此会干扰生育酚与阴离子交换树脂的吸附与解析。优缺点：设备简单，产品纯度高，但原料中脂肪酸含量不能高，溶剂耗量大。43制药工艺学生育酚的生产工艺原理5.层析法液相色谱法根据不同成分极性的不同而进行分离凝胶过滤法根据不同成分分子大小的不同而进行分离优缺点：分离效果好，但吸附剂价格较高，溶剂用量大，生产能力较小44制药工艺学生育酚的生产工艺原理6.超临界萃取及超临界色谱法超临界流体兼具气体和液体的特点，利用它作为溶剂进行萃取或色谱，可高效、无污染地纯化生育酚。优缺点：浓缩比和收率均比较高，无污染，但设备要求和运行费用高45制药工艺学生育酚的生产工艺原理溶剂萃取法化学预处理法蒸馏法吸附与离子交换法层析法超临界萃取及超临界色谱法综合比较以上各种方法，它们各有优缺点，实践中常根据不同的原料情况组合使用以达到理想的分离效果。国内外普遍采用的是甲醇酯化－分子蒸馏的工艺路线。46制药工艺学生育酚的生产工艺原理47制药工艺学生育酚的生产工艺原理第一节概述第二节混合生育酚的提取工艺第三节非α-生育酚的转型反应工艺原理及其过程第四节精制工艺第五节副产物的综合利用与溶剂的回收48制药工艺学生育酚的生产工艺原理第三节非α-生育酚的转型

反应工艺原理及其过程转型的作用：向芳环的5位或（和）7位引入甲基，将非α-生育酚转化为活性更强的α-生育酚。引入甲基的方法有三种：氯甲基化法胺甲基化法羟甲基化法为什么不采用直接用卤甲烷烷基化的方法？49制药工艺学生育酚的生产工艺原理氯甲基化法（Blanc反应）氯甲基化和还原两步可“一锅烩”进行。50制药工艺学生育酚的生产工艺原理胺甲基化法（Mannich反应）条件较苛刻，中间产物不稳定，难以提高收率51制药工艺学生育酚的生产工艺原理羟甲基化法酸催化下，原料先与甲醛反应引入羟甲基，再催化氢化52制药工艺学生育酚的生产工艺原理羟甲基化法收率高，成本也比前两种方法低，是工业生产中主要采用的路线。根据反应中所用的催化剂不同，可分为：

固体酸催化反应

固定床反应

有机酸催化反应53制药工艺学生育酚的生产工艺原理固体酸催化反应以强酸性阳离子交换树脂为羟甲基反应的催化剂(酸性催化剂的固载化)与Pd/C一并加入反应釜，连串反应(tandemreaction)54制药工艺学生育酚的生产工艺原理固定床反应强酸性阳离子交换树脂和Pd/C颗粒一起混合再填充入固定床反应器中计量泵将物料预热后泵入反应器（200℃，5.6MPa），连续操作得产品。-----非间歇式操作55制药工艺学生育酚的生产工艺原理有机酸催化反应对甲苯磺酸（TsOH)作为酸性催化剂。反应结果较理想。见操作过程主要影响因素：反应温度：150～200℃之间反应压力：6MPa以下钯碳催化剂用量：原料量的3～5％56制药工艺学生育酚的生产工艺原理大豆油生育酚浓缩物浓缩产物废水水萃取液氢气2.0MPa回收异丙醚160℃10h冷却过滤萃取洗涤回收Pd/C收率84％含量91.5％滤液甲醇甲醇液异丙醚5％Pd/C对甲苯磺酸多聚甲醛油相减压浓缩废液转型反应工艺流程图搅拌混合57制药工艺学生育酚的生产工艺原理第一节概述第二节混合生育酚的提取工艺第三节非α-生育酚的转型反应工艺原理及其过程第四节精制工艺第五节副产物的综合利用与溶剂的回收58制药工艺学生育酚的生产工艺原理第四节精制工艺粗提的生育酚产品中含有一定量的杂质，加上转型反应中还会引入新的杂质，所以必需再进行精制后才能达到质量要求。要使终产品的含量达到98％以上，常见的纯化方法都难以奏效。可采用工业制备色谱法。59制药工艺学生育酚的生产工艺原理一.液固制备色谱的理论基础基本原理：利用不同溶质与流动相和固定相亲和力大小的不同而将它们进行分离。61制药工艺学生育酚的生产工艺原理常见的术语及参数吸附等温线保留时间容量因子k’组分在固定相和流动相之间分配达平衡时的浓度之比值理论塔板数和理论塔板当量高度62制药工艺学生育酚的生产工艺原理分离度Rs

63制药工艺学生育酚的生产工艺原理评价色谱分离的三个主要指标:

分离度分离速度分离样品量三者相互关联制约,寻找最佳组合点不同的目的,不同的侧重点64制药工艺学生育酚的生产工艺原理柱形进料量进样方式峰形分离度分析型色谱细长小矩形脉冲对称性较好，拖尾少大于1.5制备型色谱短粗大，一般过载非矩形脉冲对称性较差，拖尾远低于1.25分析型色谱与制备型色谱的比较65制药工艺学生育酚的生产工艺原理二.固定相和流动相的选择常见固定相：硅胶、氧化铝、聚酰胺、大孔吸附树脂等硅胶：结构中的羟基与被吸附分子发生相互作用。根据在硅胶上吸附力的大小将化合物大致分类。p248常见规格：150～200目，400目，600目等66制药工艺学生育酚的生产工艺原理流动相洗脱能力增强洗脱能力增强除考虑溶剂的极性大小外，还需考虑溶剂的价格、挥发性、闪点、毒性等因素。67制药工艺学生育酚的生产工艺原理一般先以薄层层析色谱摸索确定合适的流动相，但柱色谱一般采用比薄层色谱强度稍弱（即极性稍小）的溶剂。实际操作中常采用二元甚至三元的混合溶剂，有时还会用到梯度洗脱，即先用小极性的溶剂洗脱，再逐步换用大极性的溶剂洗脱。对生育酚