核苷酸代谢 （药学生物化学课件）

嘌呤核苷酸的分解代谢生物化学Biochemistry核酸的消化过程（可进入磷酸戊糖途径）（排出体外，很少被利用）主要在肝、小肠和肾脏中进行。分解代谢的部位核酸的消化过程人体内，嘌呤碱代谢的终产物是尿酸，生成的尿酸可随尿液排泄。正常人血浆中尿酸含量约为0.12~0.36mmol/L(2~6mg%)。尿酸水溶性较差，当血浆中尿酸含量超过0.48mmol/L（8mg%）时，即可形成尿酸盐晶体。关键酶尿酸与痛风痛风症当嘌呤分解过盛，尿酸生成增多或排泄受阻，血中尿酸含量增高，导致尿酸以尿酸盐晶体形式沉积于关节、软组织及肾等处，引起关节炎、尿路结石和肾疾病，称为痛风症。临床上，若检测出尿酸盐结晶即可确诊。尿酸与痛风尿酸与痛风痛风症是一种嘌呤代谢障碍性疾病，临床上常用别嘌呤醇治疗。别嘌呤醇结构与次黄嘌呤相似别嘌呤醇治疗痛风的机制竞争性抑制黄嘌呤氧化酶。1别嘌呤醇与PRPP反应生成别嘌呤核苷酸，消耗PRPP，使嘌呤核苷酸合成减少。2小结嘌呤核苷酸在体内代谢的终产物是尿酸，黄嘌呤氧化酶是代谢过程中的重要酶。痛风是嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄减少引起的一种临床综合征。临床常用别嘌呤醇治疗。案例分析案例患者，男性，55岁，一年来全身多处关节疼痛，伴低热，经抗风湿和激素治疗后疼痛缓解。近日因食用大量海鲜和啤酒，疼痛加剧，走路困难。查体双足第一趾关节及膝关节肿胀，双侧耳廓触及绿豆大的结节数个，白细胞15.9×109/L，血尿酸668μmol/L，诊断为痛风症。案例分析案例患者，男性，55岁，一年来全身多处关节疼痛，伴低热，经抗风湿和激素治疗后疼痛缓解。近日因食用大量海鲜和啤酒，疼痛加剧，走路困难。讨论1、患者痛风症发作的诱因。2、通风病的治疗措施是什么？案例分析诱因是该患者食用大量海鲜和啤酒，海鲜和啤酒中含大量嘌呤碱，其在体内分解后可生成大量的尿酸。当血尿酸含量超过480μmol/L时，尿酸则以钠盐的形式沉积于关节、软组织和肾脏等处，导致相应疾病，并引起剧烈疼痛，临床上称为痛风症。常用别嘌呤醇治疗。分析案例分析应用别嘌呤醇和促进尿酸排泄的药物，如丙磺舒、苯溴马龙等。此外，每天饮水2000ml以上促进尿酸的排泄。控制饮食总热量，限制饮酒和高嘌呤食物如肝、心、肾等。慎用抑制尿酸排泄的药物如噻嗪类利尿药等。治疗嘌呤核苷酸的合成代谢生物化学Biochemistry嘌呤核苷酸的结构腺嘌呤核苷酸（AMP）脱氧腺嘌呤核苷酸（dAMP）鸟嘌呤核苷酸（GMP）脱氧鸟嘌呤核苷酸（dGMP）体内嘌呤核苷酸合成的两条途径用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应合成嘌呤核苷酸的过程。从头合成途径利用体内游离的嘌呤碱或嘌呤核苷经过简单的反应过程，合成核苷酸的途径。补救合成途径一、嘌呤核苷酸的从头合成途径1、合成原料甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、CO2、一碳单位、磷酸核糖CO2天冬氨酸甲酰基（一碳单位）甘氨酸甲酰基（一碳单位）谷氨酰胺（酰胺基）一、嘌呤核苷酸的从头合成途径2、合成部位主要器官是肝脏，其次是小肠粘膜及胸腺；一、嘌呤核苷酸的从头合成途径3、合成过程（1）IMP的合成（2）AMP和GMP的合成一、嘌呤核苷酸的从头合成途径3、合成过程（1）IMP的合成R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶P-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下IMPAMPGMPH2N-1-R-5´-P（5´-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺转移酶一、嘌呤核苷酸的从头合成途径3、合成过程（1）IMP的合成（2）AMP和GMP的合成一、嘌呤核苷酸的从头合成途径4、体内嘌呤核苷酸的互变一、嘌呤核苷酸的从头合成途径5、合成特征以氨基酸、CO2、一碳单位等为原料。合成原料简单肝脏，其次是小肠粘膜及胸腺；嘌呤核苷酸是在5-磷酸核糖分子上逐步合成的，合成过程无游离嘌呤碱基的生成；最先生成的核苷酸是IMP，再生成AMP和GMP。主要器官一、嘌呤核苷酸的从头合成途径6、脱氧核苷酸的生成脱氧核苷酸是在核苷二磷酸的基础上，由核糖核苷酸还原酶催化还原生成。NDP+NADPH+H+dNDP+NADP++H2O核糖核苷酸还原酶二、嘌呤核苷酸的补救合成途径参与补救合成的酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶(APRT)次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)腺苷激酶二、嘌呤核苷酸的补救合成途径合成过程嘧啶（除胞嘧啶）+PRPP嘧啶核苷酸+PPi尿嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶UMP+ADP胸腺嘧啶核苷+ATP胸苷激酶TMP+ADP二、嘌呤核苷酸的补救合成途径合成过程腺嘌呤+PRPPAMP+PPiAPRT次黄嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鸟嘌呤+PRPPHGPRTGMP+PPi腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP补救合成的生理意义节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。体内某些组织器官只能进行补救合成，如脑、骨髓、脾、白细胞等。补救合成的生理意义由于次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）的严重遗传缺陷引起。缺乏该酶使得次黄嘌呤和鸟嘌呤不能转换为IMP和GMP而是降解为尿酸，致使脑内核苷酸和核酸合成障碍，进而影响脑细胞的生长发育的一种遗传代谢性疾病。自毁容貌综合症（Lesch-Nyhan综合症）补救合成的生理意义该疾病是一种X连锁遗传缺陷，常伴有高尿酸血症，见于男性。患者表现为尿酸增高及神经异常，如脑发育不全、智力低下、攻击和破坏性行为，常咬伤自己的嘴唇、手和足趾，故亦称自毁容貌症。患者大多死于儿童时代，很少活到20岁以后。自毁容貌综合症（Lesch-Nyhan综合症）补救合成的生理意义自咬嘴唇致下唇残缺自毁容貌综合征嘧啶核苷酸的合成代谢生物化学Biochemistry嘧啶核苷酸的结构脱氧胞苷酸（dCMP）胞苷酸（CMP）脱氧胸苷酸（dTMP）尿苷酸（UMP）嘧啶核苷酸的从头合成CO2、谷氨酰胺、天冬氨酸、5′-磷酸核糖合成原料合成部位肝脏合成过程氨基甲酰磷酸天冬氨酸谷氨酰胺CO2（1）UMP的合成（2）UMP转变生成CTP（3）UMP转变生成dTMP嘧啶核苷酸的从头合成1、UMP的合成嘧啶核苷酸的从头合成2、CTP的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi嘧啶核苷酸的从头合成3、dTMP的合成TMP合酶N5,N10-甲烯FH4FH2FH2还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脱氧胸苷一磷酸dTMPUDP脱氧核苷酸还原酶dUDPCDPdCDPdCMP脱氨嘧啶核苷酸的从头合成4、合成特征合成特征主要器官：肝脏先合成含有嘧啶环的乳清酸，再与PRPP结合；先生成UMP，再转变为CTP和dTMP。嘧啶核苷酸的从头合成5、体内嘧啶核苷酸的互变嘧啶核苷酸的从头合成6、乳清酸尿症发病原因是由于患者体内的乳清酸磷酸核糖转移酶和乳清酸核苷酸脱羧酶的活性降低所致一种隐性遗传代谢性疾病。临床特征尿中排出乳清酸增多。治疗UMP和CTP可反馈抑制乳清酸的生成，故临床上给该患者服用酵母提取液中的UMP和CTP的混合液，可明显降低患者尿中乳清酸含量。嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶核苷酸的补救合成与嘌呤核苷酸相似，主要通过嘧啶核苷酸激酶和磷酸核糖转移酶的作用，将嘧啶碱基和嘧啶核苷转变成相应的核苷酸。嘧啶核苷酸的补救合成反应嘧啶（除胞嘧啶）+PRPP嘧啶核苷酸+PPi尿嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶UMP+ADP胸腺嘧啶核苷+ATP胸苷激酶TMP+ADP嘧啶核苷酸的抗代谢物生物化学Biochemistry嘧啶核苷酸的抗代谢物是一些嘧啶核苷酸合成代谢的底物或辅酶的类似物；123以竞争性抑制或“以假乱真”的方式干扰嘧啶核苷酸的合成；可作为抗肿瘤的药物。概念嘧啶核苷酸的抗代谢物1、嘧啶类似物：5-FU胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)结构与胸腺嘧啶相似一磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核苷（FdUMP）和三磷酸氟尿嘧啶核苷（FUTP）；活性形式嘧啶核苷酸的抗代谢物2、氨基酸类似物如氮杂丝氨酸，结构与谷氨酰胺相似，可竞争性抑制CTP的合成。嘧啶核苷酸的抗代谢物3、叶酸类似物如甲氨蝶呤，可阻断dUMP利用一碳单位甲基化生成dTMP，影响DNA的合成。嘧啶核苷酸的抗代谢物4、核苷类似物环胞苷在体内可转变为阿糖胞苷，后者能抑制CDP还原成dCDP，影响DNA的合成。嘧啶核苷酸的抗代谢物4、核苷类似物UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸阿糖胞苷氨甲碟呤案例分析案例在一项题为“5-氟尿嘧啶（5-FU）缓释微粒植入在预防肝癌切除术后复发生物作用”研究中，研究人员将300例肝癌患者随机分为两组：植入组和对照组。植入组在肝癌切除术中将缓释5-FU微粒600mg植入肝创面，全部患者术后均行定期随访。案例分析结果植入组术后2、3年肿瘤复发率分别为14.0%和23.3%，对照组为23.3%和34.7%（P<0.05）；植入组术后4、5年肿瘤复发率为32.0%和43.3%，对照组为47.3%和59.3%（P<0.01），两者比较有统计学意义。案例分析分析正是由于5-FU的抗肿瘤作用，5-FU缓释微粒的植入能有效地降低肝癌切除术后的局部复发率，提高手术治疗效果，并延长肝癌患者的生存期。嘌呤核苷酸的抗代谢物生物化学Biochemistry嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤核苷酸合成代谢的底物或辅酶的类似物；主要以竞争性抑制方式干扰或阻断嘌呤核苷酸的合成；可作为抗肿瘤、抗病毒的药物。嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物主要是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。嘌呤类似物氨基酸类似物叶酸类似物6-巯基嘌呤6-巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸等氨蝶呤氨甲蝶呤等1、嘌呤类似物6-巯基嘌呤次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤(6-MP)01结构与次黄嘌呤相似；026-MP既可阻断嘌呤核苷酸的从头合成，又可抑制嘌呤核苷酸的补救合成途径。2、氨基酸类似物如氮杂丝氨酸、6-重氮-5-氧正亮氨酸，结构与谷氨酰胺相似，可竞争性抑制嘌呤核苷酸的合成。3、叶酸类似物如氨蝶呤（APT）、甲氨蝶呤（MTX），可竞争性抑制二氢叶酸还原酶的活性，阻断四氢叶酸的合成，使分子中来自一碳单位的C2和C8均得不到供应，以抑制嘌呤核苷酸的合成。3、叶酸类似物甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=