受体阻滞剂在冠心病中的应用王吉云

受体阻滞剂在冠心病中的应用王吉云第1页/共68页β受体阻滞剂

在冠心病中的应用第2页/共68页3“GreatAdvancesinCardiovascularMedicine”药物:BetaBlockers,ACEI,Statins,Thrombolytics冠脉介入治疗:Angioplasty,Stents,DistalProtectionDevices预防:SmokingCessation,CardiacRehab第3页/共68页4

交感神经激活参与冠心病发生发展和预后的全过程β受体阻滞剂抑制交感神经兴奋带来的全面心血管保护

β受体阻滞剂是治疗冠心病心血管疾病的基石第4页/共68页5心脏（窦房结、房室结、心房心室）β1、β2增加心率、加快传导速度、增加收缩力、传导速度和心室自律性动脉、静脉β2扩张血管骨骼肌β2扩张血管，增加收缩力肝脏β2分解和合成糖原胰腺（β细胞）β2分泌胰岛素和高血糖素脂肪细胞β1分解脂肪支气管β2扩张支气管肾脏β1分泌肾素神经末梢β2促进去甲基肾上腺素的释放甲状腺β2T4→T3转化β1和β2受体的分布和介导的生理作用交感神经系统第5页/共68页6交感神经系统过度激活对心血管的危害心脏电活动不稳定：室性心律失常，包括猝死心率增快+心肌收缩力升高：高血压，增加心肌耗氧，舒张期缩，增加心室壁张力剪切力增加，内皮功能异常：动脉粥样硬化加重加速粥样斑块破裂：急性心肌梗死促进血栓形成：急性心肌梗死左室肥厚，舒张功能受影响：加重心脏重构，CHF心肌细胞的坏死和凋亡第6页/共68页7-阻滞剂的作用机制

降低交感神经张力

防止儿茶酚胺的心脏毒性作用抑制异常、过度、持续的神经激素活性增高和RAS间的相互作用:

▪

降低血压▪缓解心肌缺血(减少心肌耗氧、冠脉血流有利的重分配）▪改善心肌重构▪减慢心率▪减少心律失常（包括复杂室性心律失常），提高心室颤动阈值▪降低猝死心率及血压下降，降低心脏破裂危险

ESCExpertConsensusDocumenton-blockers2004第7页/共68页8BETABLOCKERS第8页/共68页9慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南

具有内在拟交感活性-阻滞剂心脏保护作用较差更倾向于使用无内在拟交感活性,选择性1-受体阻滞剂第9页/共68页10心脏选择性β受体阻滞剂----多途径心脏保护作用β1受体阻滞剂抑制SNS与RAAS其它作用高血压非心脏手术围手术期拮抗心血管事件链每一个环节阻断恶性循环慢性心衰急、慢性冠心病心原性猝死的防治一线药物地位无改变提高生活质量及生存率减少心肌缺血，降低并发症，提高生存率心原性猝死首选之一，猝死下降30%－40%降低高危病人心原性死亡与心梗发生率第10页/共68页11内容冠心病的分类及β受体阻滞剂的机制β受体阻滞剂的应用：慢性稳定性冠心病ST段抬高的MI非ST段抬高的急性冠脉综合征β受体阻滞剂在冠心病应用的要点第11页/共68页12冠心病的分类冠心病分为稳定性冠心病和ACS两大类型：前者包括稳定型劳力性心绞痛和有（或无）症状的陈旧性MI后者包括ST段抬高的MI、ST段不抬高的MI，以及不稳定型心绞痛第12页/共68页13治疗CAD的目标提高生活质量(改善症状)减慢CAD进程，逆转CAD进程降低发病率降低死亡率第13页/共68页14β受体阻滞剂有益于各类CAD心肌收缩力、心率和血压：心肌耗氧量减少，延长心脏舒张期，增加冠脉及其侧支的血供和灌注，减少和缓解日常活动或运动状态的心肌缺血发作，提高生活质量缩小梗死面积，减少致命性心律失常，降低包括心脏性猝死在内的急性期死亡率和各种心血管事件率长期应用可改善患者的远期预后，提高生存率，即冠心病的二级预防第14页/共68页慢性稳定性冠心病第15页/共68页16循证医学证据β受体阻滞剂控制劳力引起的心绞痛极为有效，可改善运动耐量，减少或抑制有症状和无症状的心肌缺血事件β受体阻滞剂和硝酸酯类药物联用的效果优于两者单用β受体阻滞剂可以和二氢吡啶类药物合用，但与维拉帕米或地尔硫卓合用会增加心动过缓和房室阻滞的风险第16页/共68页17循证医学证据β受体阻滞剂资料汇总研究，对有心绞痛病史的亚组所做的分析表明，β受体阻滞剂使死亡率明显降低；一些随机对照研究的结果也肯定了β受体阻滞剂对无MI史或高血压的稳定型心绞痛患者的有益作用第17页/共68页18美托洛尔有效降低心绞痛发作BongersV,SabinGV.ClinDrugInvest.1999;17(12):103-110.121086420稳定型心绞痛美托洛尔缓释片100mg/天N=52P<0.001美托洛尔缓释片安慰剂30天内心绞痛发生次数102.14第18页/共68页19临床应用1.适应证β受体阻滞剂是治疗稳定性冠心病的基石，所有的此类患者均应长期使用，以控制心肌缺血、预防MI和改善生存率，不论既往有无MI病史（Ⅰ类，B级）慢性心绞痛或心肌缺血伴高血压、既往有MI或左心室功能低下患者应首选β受体阻滞剂（Ⅰ类，A级）第19页/共68页20临床应用2.种类和剂量临床首选β1受体阻滞剂，常用美托洛尔、阿替洛尔和比索洛尔β受体阻滞剂宜从小剂量开始（如1/4目标剂量），若能耐受可渐加到目标剂量：比索洛尔10mg每日1次，美托洛尔平片50～100mg每日2次或美托洛尔缓释片200mg每日1次，阿替洛尔25～50mg每日2次原则上使静息心率降至理想水平(55～60次/min)为宜。给药剂量应个体化，可根据症状、心率及血压随时调整第20页/共68页21临床应用3.注意事项需特别注意的是，若用药后出现有症状的严重心动过缓（心率低于50次/min），应减量或暂时停用，而非停药,否则易致心率反跳性增加，有引起心肌缺血或心绞痛症状频发的风险第21页/共68页ST段抬高的MI第22页/共68页23循证医学证据1.急性期早期的两项大样本临床试验（ISIS-1和MIAMI），以及再灌注治疗广泛应用于AMI后的大型临床研究如TIMI-Ⅱ、美国国家MI注册登记2、GUSTO-I、PAM1和CADILLAC等均证实，β受体阻滞剂口服或静脉给予可降低AMI急性期病死率，改善长期预后第23页/共68页24β受体阻滞剂降低急性心肌梗死的

心血管死亡风险FirstInternationalStudyofInfarctSurvivalCollaborativeGroup.Lancet.1986;2:57-66.400200累计心血管死亡事件100500300002368101214随机后时间（天）阿替洛尔组N=8037安慰剂组N=7990P<0.04ISIS-1研究第24页/共68页25美托洛尔显著降低急性心肌梗死的

再梗风险TIMI-Ⅱ研究2.7051015202530再梗心绞痛再发发生率（%）美托洛尔组（n=720）对照组（n=714）P=0.02P<0.02Circulation.1991;83:422-437.第25页/共68页26COMMIT/CCS-2试验COMMIT/CCS-2试验是迄今β受体阻滞剂应用于AMI领域规模最大的临床研究，共有1250家医院，纳入45825例患者中国的一些医院也参与了此项国际多中心，安慰剂对照的随机研究中度HF（KillipⅡ或Ⅲ级）未作为禁忌证治疗组首剂静脉给予美托洛尔5mg，如收缩压＞90mmHg且心率＞50次/min，同样剂量可给予第2次和第3次末次静注后15分钟，口服美托洛尔缓释片50mg，并在随后24小时内每6小时给药一次，尔后每天应用200mg，共4周第26页/共68页27COMMIT试验–AMI患者随机接受美托洛尔或安慰剂美托洛尔组没有看到死亡率的下降美托洛尔组的再梗死率降低18%(有统计学差异)美托洛尔组的VF降低17%(有统计学差异)美托洛尔组的心源性休克增加30%(有统计学差异)–主要是第1天在血液动力学稳定时开始使用静脉BB第27页/共68页28COMMIT/CCS-2试验这一结果表明，AMI患者应用静脉注射的β受体阻滞剂必须严格掌握适应证，即必须排除有禁忌证包括可能发生心源性休克的患者，并采用适当的给药剂量和速度，才能使患者获益，又确保安全第28页/共68页29美托洛尔显著降低再梗和室颤风险COMMIT/CCS-2研究美托洛尔安慰剂危害比倾向于美托洛尔倾向于安慰剂终点(22,927)(22,922)再梗467568(2.0%)(2.5%)风险降低18%(2P=0.002)582699(2.5%)(3.0%)风险降低17%(2P=0.001)室颤17761798(7.7%)(7.8%)风险降低1%(2P>0.1;NS)总死亡（95%CI）ChenZM,etal.Lancet.2005;366:1622-32.第29页/共68页30循证医学证据2.MI后的二级预防一些长期的临床试验对3.5万例以上的MI后存活患者随访表明，β受体阻滞剂可降低心源性死亡、心源性猝死和再梗死发生率，从而提高患者生存率达20%～25%与安慰剂相比，普萘洛尔、美托洛尔、塞吗洛尔、醋丁洛尔和卡维地洛的临床试验均得到阳性结果，而其他一些β受体阻滞剂如阿普洛尔、阿替洛尔、氧烯洛尔等未获有益的阳性结果第30页/共68页31

不同类型b受体阻滞剂，心肌梗死二级预防b1选择性没有ISAb1选择性有ISA非选择性无ISA非选择性有ISAb受体阻滞剂无ISA

b

受体阻滞剂有ISA-30-20-10-YusufSetal.ProgressCardiovasc.Diseases1985;5:335-371死亡率下降第31页/共68页32β受体阻滞剂的长期治疗降低心梗后

死亡风险对多达82项随机研究（其中31项为长期随访）所做的荟萃分析表明，长期应用β受体阻滞剂的患者，尽管同时也用了阿司匹林、溶栓药物或ACEI，AMI后的发病率和死亡率均显著降低。β受体阻滞剂治疗每年每百例患者可减少1.2例死亡,减少再梗死0.9次0-5-10-15-20-25长期治疗短期治疗死亡风险-4%-23%82项随机对照研究meta回归分析FreemantleN,etal.BMJ;1999;318:1730-1737.第32页/共68页33循证医学证据3.安全性有证据显示，β受体阻滞剂长期应用降低死亡率和再梗死的益处显著大于风险，即使在伴2型糖尿病、COPD、严重外周血管疾病、P-R间期达0.24秒，以及中度心室功能障碍患者中也是如此。第33页/共68页34临床应用1.适应证

ST段抬高AMI急性期口服β受体阻滞剂适用于无禁忌证的所有患者（I类，A级）静脉应用β受体阻滞剂适用于较紧急或严重的情况如急性前壁MI伴剧烈缺血性胸痛或显著的高血压，且其他处理未能缓解的患者（I类，B级）所有的患者急性期后仍应长期口服β受体阻滞剂（I类，A级）；早期因禁忌未能使用者，出院前应进行再评估，以便应用β受体阻滞剂进行二级预防（I类，C级）第34页/共68页35临床应用2.应用方法（1）口服：从小剂量开始，逐渐递增，可达到下列剂量并维持应用：美托洛尔平片25～50mg每日2次，或缓释片50～100mg每日1次；比索洛尔5～10mg每日1次；阿替洛尔25～50mg每日2次；普萘洛尔10～80mg每日2～3次第35页/共68页36临床应用2.应用方法（2）静脉给药：美托洛尔首剂2.5mg缓慢静注（5～10分钟），如需要，30分钟后可重复一次其他静脉制剂亦可应用，但经验较少：艾司洛尔首剂0.25mg/kg缓慢静注（5～10分钟），必要时以0.025～0.15mg/kg/min维持拉贝洛尔5～10mg静注（3～5分钟），必要时以1～3mg/min维持静脉给药后均应口服β受体阻滞剂维持第36页/共68页37临床应用3.注意事项2007年美国ACC/AHA主要根据COMMIT/CCS-2研究的结果，对此前颁布的ST段抬高的MI指南作了修改，首先强调了应用β受体阻滞剂的禁忌证，具有禁忌证的患者不得静脉应用β受体阻滞剂第37页/共68页38β受体阻滞剂的禁忌证有HF临床表现（如Killip≥Ⅱ级）伴低心排出量状态如末稍循环灌注不良伴较高的心源性休克风险（包括年龄＞70岁、基础收缩压<110mmHg、心率＞110次/min等）Ⅱ、Ⅲ度房室阻滞对于伴严重的COPD或哮喘、基础心率<60次/min的患者,β受体阻滞剂亦须慎用第38页/共68页39ST段抬高的MI应用β受体阻滞剂的

基本原则对患者有益，也有风险，但显然利大于弊既积极又慎重积极：无禁忌证的患者均可应用；慎重：主要应用口服制剂，只有少数急重患者伴难以控制的剧烈胸痛和高血压才适用静脉制剂；应用前必须评估是否有上述禁忌证β受体阻滞剂不得应用于有禁忌证的患者，应用静脉制剂尤其须从掌握适应证和禁忌证第39页/共68页非ST段抬高的急性冠脉综合征第40页/共68页41循证医学证据早期的荟萃分析表明，β受体阻滞剂可将进展为MI的风险降低13%，另一项早期的回顾性研究显示非Q波MI患者接受β受体阻滞剂死亡风险较低第41页/共68页42受体阻滞剂降低非Q波心梗患者的

死亡风险GottliebSS,etal.NewEnglJMed.1998;339(8):489-97.生存概率无β受体阻滞剂，非Q波心梗无β受体阻滞剂，Q波心梗使用β受体阻滞剂，非Q波心梗使用β受体阻滞剂，Q波心梗0.2006121824时间（月）第42页/共68页43临床应用非ST段抬高的ACS在无禁忌证的情况下，β受体阻滞剂应及早口服应用(Ⅰ类，B级)急性期后所有患者均应给予β受体阻滞剂长期治疗作为二级预防（Ⅰ类，A级）急性期一般不静脉应用β受体阻滞剂，但如患者有剧烈的缺血性胸痛，或伴血压显著升高，其他处理未能缓解且无禁忌证的患者可静脉应用β受体阻滞剂(Ⅱa类，B级)β受体阻滞剂应用的方法和注意事项参见ST段抬高的MI第43页/共68页β受体阻滞剂在冠心病应用的要点第44页/共68页45应用的要点所有的稳定型冠心病尤其劳力性心绞痛患者需应用β受体阻滞剂；伴陈旧性MI、HF或高血压者应优先使用首选β1受体阻滞剂，口服从小剂量（约相当于目标剂量1/4）开始，逐渐递增，使静息心率降至55～60次/min第45页/共68页46β受体阻滞剂抗心绞痛的目标剂量美托洛尔平片25～100mg每日2次，或缓释片50～200mg每日1次；比索洛尔5～10mg每日1次；阿替洛尔12.5～50mg每日2次；普萘洛尔20～80mg每日2～3次第46页/共68页47ST段抬高的MI急性期口服β受体阻滞剂适用于无禁忌证的所有患者口服方法同稳定型冠心病静脉应用β受体阻滞剂适用于较紧急或严重状况如急性前壁MI伴剧烈的缺血性胸痛或显著的高血压，其他处理未能缓解且无禁忌证的患者静脉给药多选择美托洛尔，首剂2.5mg缓慢静注（5～10分钟），必要时30分钟后可重复一次亦可考虑用艾司洛尔、拉贝洛尔静脉制剂末次静脉给药后应以口服制剂维持非ST段抬高的ACS应用β受体阻滞剂的适应证和方法与ST段抬高的MI相仿第47页/共68页48所有冠心病患者均应长期应用β受体阻滞剂作为二级预防ST段抬高的MI或非ST段抬高的ACS患者如在急性期因禁忌证不能使用，则在出院前应再次评估，尽量应用β受体阻滞剂，以改善预后第48页/共68页49ST段抬高的心梗急性期口服β受体阻滞剂适用于无禁忌证的所有患者口服方法同稳定型冠心病静脉应用β受体阻滞剂适用于较紧急或严重状况如急性前壁心梗伴剧烈的缺血性胸痛或显著的高血压，其他处理未能缓解且无禁忌证的患者静脉给药多选择美托洛尔，首剂2.5mg缓慢静注（5～10分钟），必要时30分钟后可重复一次亦可考虑用艾司洛尔、拉贝洛尔静脉制剂末次静脉给药后应以口服制剂维持非ST段抬高的急性冠脉综合征应用β受体阻滞剂的适应证和方法与ST段抬高的心梗相仿第49页/共68页50二级预防所有冠心病患者均应长期应用β受体阻滞剂作为二级预防ST段抬高的心梗或非ST段抬高的急性冠脉综合征患者如在急性期因禁忌证不能使用，则在出院前应再次评估，尽量应用β受体阻滞剂，以改善预后第50页/共68页51倍他乐克缓释片特点第51页/共68页52时间（h）理想的1阻滞血药浓度（nmol/L）倍他乐克®缓释片的作用特点理想的治疗窗

1

受体的有效阻滞

2受体的效应不受干扰血药浓度约45-420nmol/L

过多1阻滞

干扰2受体1阻滞作用消失第52页/共68页53AnderssonBetal,JCardiacFailure2001;7:311-7

08时间142208平片

50mg

50mg50mg血浆浓度nmol/L3002001000倍他乐克®缓释片的作用特点血药浓度谷峰比值小第53页/共68页54倍他乐克的平片1-阻滞选择性差:平片50mgqd1-阻滞的选择性存在平片50mgbid1-阻滞的选择性还存在

平片

100mgqd1-阻滞的选择性消失缓释片50－200mgqd1-阻滞选择性存在，

缓释片300mg以上qd1-阻滞选择性消失

倍他乐克®缓释片的作用特点（1

受体阻滞）作用选择性强第54页/共68页55倍他乐克®缓释片的作用特点:

1.作用的选择性强2.作用持续性长3.作用平稳：谷峰比值低第55页/共68页561.平片转换为缓释片的原则

日剂量相同原则1:1平片25mgbid改缓释片50mgqd

平片50mgbid改缓释片100mgqd2推荐剂量：50－200mg/日倍他乐克®缓释片的剂量转换第56页/共68页57应用注意事项支气管痉挛：急性发作，剂量过大，选择性心动过缓，心脏阻滞：基础心率，用药经历肢端发冷：外周血管疾病心力衰竭加重:失代偿期，有证据的低血压：用药前的检查（心动过速但是基础血压低；预防猝死；CAD二级预防等）生活质量：ED选择性：减少不良反应，糖脂代谢（尤其是糖尿病和代谢综合征患者）第57页/共68页58临床陷阱高血压：没有关注心率，晕厥史，用药史冠心病和心力衰竭猝死预防：唯一被证明可降低猝死的药物（用量不足）改善慢性心衰患者预后：顾虑或忘记使用高危患者和非心脏手术患者：被忽视的人群避免突然停药：心率反跳合并用药的情况：药物间相互作用第58页/共68页5909-EHJ:偏见与现实（安全性和耐受性）高血压，CHF，心肌缺血（AP，MI，围术期）老年人，COPD，男性生活质量，间歇性破行，糖尿病COPD：37%vs34％thereisevidencethatimpairedlungfunctionisanindependentandpowerfulpredictorofcardiacmortality.Thus,manypatientswithCOPDandconcomitantCADorCHFstandtobenefitgreatlyfrombeta-blockers.第59页/共68页60COPDthemajorityofpatientswithCHFandCOPDcansafelytoleratebeta-blockertherapyselectivebeta-blockadeispreferableLungfunctioninpatientswithCOPDreceivingbeta-blockersshouldbecarefullymonitoredhowever,asasthmaandCOPDmaycoexist.recommendstartingatalowdosefollowedbygradualuptitration

Milddeteriorationinpulmonaryfunctionandsymptomsshouldnotleadtopromptdiscontinuationifsymptomsworsen,areductionofthedosageorwithdrawalmaybenecessaryIfindoubt,lungfunctionwithoutandwithbeta-blockerscanbemeasuredrepeatedlybeforechronicuse第60页/共68页61外周血管疾病Raynaud’sphenomenonisrarewhenselectivebeta-blockersareusedperipheralvasculardiseaseoccasionallyreportintermittentclaudication,usuallyifbeta-blockershavebeenstartedathighdosesmeta-analysisof11studiesshowingthatbeta-blockersdonotadverselyaffectwalkingcapacityorsymptomsofintermittentclaudicationinpatientswithmildtomoderateperipheralarteria第61页/共68页62中枢神经系统Rarely,unpleasantdreams,hallucinations,insomnia,anddepressioncanoccurduringbeta-blocker

highlylipid-solubledrugs,suchaspropranololmaypenetratethecentralnervoussystemmorethantheothersalthoughheadacheanddepressionarelistedaspossibleside-effectsofbetablockers,insomepatientsbeta-blockershavebeneficialeffectsinreducinganxiety,migraine,anddepression第62页/共68页63糖尿病selectiveagentsarepreferableininsulin-dependentpatients,toavoidmaskinghypoglycaemiadiabetesandconcomitantCHForCADareamongthosewhocanbenefitmostfrombeta-blocker