血友病的诊断与治疗

血友病的诊断与治疗第一页，共八十八页，2022年，8月28日重型 中间型 轻型因子水平<1% 因子水平1%-5% 因子水平>5%特征是自发出血 轻微损伤出血 严重损伤、外科手术 和侵入性检查时出血每周可出血1-2次 每月可出血1次 可以从不出血关节受累为特征 可有关节受累 关节受累罕见(关节血肿)血友病的分型第二页，共八十八页，2022年，8月28日血友病的临床表现包括三方面：①全身各部位的自发性或损伤后过度出血；②反复出血引致的相关并发症；（血友病性关节病、软组织/肌肉出血形成的血肿或筋膜腔综合征压迫重要器官、神经引至相关的严重后果、假肿瘤）③治疗相关并发症（抗体形成和血制品相关性感染性疾病）。

第三页，共八十八页，2022年，8月28日血友病的出血部位

关节

肌肉/软组织

口腔

鼻衄

血尿

胃肠道

擦伤/撕裂伤

中枢神经系统出血

损伤相关–任何部位第四页，共八十八页，2022年，8月28日血友病关节出血

自发性:0-6/月

在有明显临床征象之前就有“先兆”

与以下情况有关–疼痛/肿胀 -皮温高/压痛 -活动范围受限

反复出血–滑膜增厚 -关节软骨损害 -骨骺损害 -关节破坏第五页，共八十八页，2022年，8月28日关节出血

治疗

止痛-PARACETAMOL/DEXTROPROPOXYPHENE/

麻醉剂

类似物

不用NSAID

休息–避免负重/限制运动

冰–碎的,间接运用,3-4次/日

制动–部分/暂时（借助夹板）

浓缩物–尽快-1-2剂/日，1-2天-目的在于使因子水平达30-50%[5-10%]

运动

避免穿刺

监测/记录长期结果

第六页，共八十八页，2022年，8月28日关节出血预防:

预防性输注凝血因子

恰当的锻炼/

物理治疗以保持肌肉强壮

保护性设备–膝盖/肘

调节活动

第七页，共八十八页，2022年，8月28日软组织/肌肉出血

常见部位–腰大肌/大腿/GASTROCNEMIUS/

前臂/咽喉与颈部

自发性/损伤/炎症相关性

诊断:临床/影象–超声波/CT/MRI第八页，共八十八页，2022年，8月28日

需要紧急凝血因子替代

共2-4天–使因子水平达40-60%[10-20%]

密切观察–通常在医院

神经损伤更应该注意

若有筋膜室综合征，则需外科减压

物理治疗/锻炼-尽可能早

皮肤牵引-?争论软组织/肌肉出血第九页，共八十八页，2022年，8月28日血友病口腔出血

自发出血不常见

通常与损伤有关/出牙/ 感染/牙龈炎

急性出血时可咽下和呕吐或排黑便

慢性出血可导致严重贫血

第十页，共八十八页，2022年，8月28日血友病口腔出血

轻微出血可用抗纤溶药物控制 (止血环酸-20-40mg/kg/剂

EACA-50-100mg/kg/剂) -SWISH,留在口腔内并咽下

其他局部制剂–凝血酶/纤维蛋白SEALANT

严重/持续性出血时行替代治疗

-使因子水平达40-60%，持续3-4天

[10-20%，1-2天]第十一页，共八十八页，2022年，8月28日血友病口腔出血

牙龈炎: -抗菌素:阿莫西林/甲硝唑 -抗菌素漱口:CHLOROHEXIDINE -抗纤溶药物:TA/EACA -按时刷牙

输凝血因子后洁齿–

输一次使因子水平达20-40%，继以 TA/EACA第十二页，共八十八页，2022年，8月28日血友病的鼻衄

可为自发性/损伤相关性

通常在鼻前庭(LITTLE氏区)

可在几天内导致严重贫血第十三页，共八十八页，2022年，8月28日血友病的鼻衄

让病人坐直 -避免咽下血液

建议用口呼吸

用裹着布/纱布的冰块压迫两个鼻孔5-15分钟

如果出血停止,用TA/EACA溶液浸泡过的纱布轻轻压迫鼻孔

若出血持续存在，紧紧压迫24-48小时

若出血持续存在，行替代治疗，使因子水平达20-40%第十四页，共八十八页，2022年，8月28日血友病的血尿

不常见但可自发发生或损伤后发生

通常无痛

可以是由于泌尿-生殖道损伤所致

可导致显著贫血

第十五页，共八十八页，2022年，8月28日

轻微/无痛性血尿

-积极补液2-5天 -监测血红蛋白

严重/有痛性血尿

-替代治疗使因子水平达30-50% -若有必要，输血

禁用抗纤溶药物

反复/持续性血尿 -行泌尿系检查以除外局部病理学异常

血友病的血尿第十六页，共八十八页，2022年，8月28日血友病的胃肠道出血

通常是由于局部损伤所致-溃疡、息肉、血管瘤

可表现为呕血、便血或黑便

可迅速使病人贫血

第十七页，共八十八页，2022年，8月28日

如有可能，立即行替代治疗 -使凝血因子水平达30-80%[20-40%]

直至出血被控制

若有必要，输血

尽早行有关检查-内窥镜/血管造影

抗纤溶药可能有帮助

治疗病因–药物/手术/栓塞血友病的胃肠道出血第十八页，共八十八页，2022年，8月28日血友病的擦伤/撕裂伤

浅表损伤需要无菌性清洗和压迫

深部伤口需要凝血因子替代治疗

-使因子水平达40-50%直至伤口愈合

[10-30%直至伤口长出肉芽]

局部制剂(凝血酶/纤维蛋白SEALANT)

有用

第十九页，共八十八页，2022年，8月28日血友病的急症

中枢神经系统出血

损伤–腹部/胸腔

咽部/颈部出血

筋膜室综合征 -前臂:VOLKMANN‘S缺血性挛缩 -髂腰肌 -腓肠肌

假肿瘤–破裂

医源性并发症 -化脓性关节炎 -肢端坏疽和坏死

第二十页，共八十八页，2022年，8月28日血友病的急症

在检查之前根据推断进行治疗

使凝血因子达‘正常’/‘安全’ 60-100% [30-60%]-维持在30-50% [10-30%]

直至病人稳定

适当的医疗/外科介入第二十一页，共八十八页，2022年，8月28日血友病中枢神经系统出血

最严重的急性并发症

可能是硬膜下/脑室内/蛛网膜下

可以自发性发生但通常继发于损伤–有时原因不明

损伤后发作可被延迟数天

可伴有局部缺陷,癫痫或颅内压增高

第二十二页，共八十八页，2022年，8月28日血友病中枢神经系统出血

在检查之前根据推断进行治疗

立即输注凝血因子=60-100%[50%]

继以50%，2-3周

[50%，3-5天]

[20-40%，5-7天]

[10-20%，7-14天]

影象学检查以确定类型和范围

其他医疗措施(抗水肿,抗惊厥,抗纤溶药物)

若有必要，外科介入(手术前使因子水平达80-100%)

若可行，进行次级预防第二十三页，共八十八页，2022年，8月28日血友病治疗时间段1960s 低纯度,小剂量*1970s 中等纯度,中等剂量*1980s 高纯度,大剂量1990s 极高纯度,大剂量*目前大多数发展中国家的治疗措施第二十四页，共八十八页，2022年，8月28日血友病的替代治疗 偶尔替代治疗 需要时替代治疗 预防性替代治疗第二十五页，共八十八页，2022年，8月28日血友病的预防性凝血因子替代治疗模式

定义

初级预防 定期连续治疗，2岁以前开始或第1次关节出血 后开始次级预防 A.定期连续治疗（长期治疗），2岁以后开始或第2次或更多次关节出血后开始 B.由于频繁出血,周期性(短期)治疗

第二十六页，共八十八页，2022年，8月28日预防性凝血因子替代治疗 使凝血因子水平一直维持在>1% 通过每2-3天输注一次凝血因子而实现(为了方便) 显著改变疾病的自然病程 极其昂贵第二十七页，共八十八页，2022年，8月28日血友病的关节功能保存正常的关节功能

(矫形外科学/放射学积分-0)或保留‘合理的’关节功能以维持功能上的独立这两种医护方法的费用差别可以很大第二十八页，共八十八页，2022年，8月28日血友病的外科治疗需要一个医疗组–

血液学家/化验室/外科医师/足够的替代治疗操作安全~5-10%出血发生率~1%死亡率~600-1000IU/KG凝血因子浓缩物/操作缺乏进行替代治疗的统一的指南第二十九页，共八十八页，2022年，8月28日治疗任务：预防和治疗-----出血预防和治疗-----出血相关性并发症预防和治疗-----治疗相关性并发症治疗标准：最优治疗-------预防性+充分性治疗基本治疗-------及时+基本充分治疗保守治疗-------保守+间断/偶尔性治疗第三十页，共八十八页，2022年，8月28日治疗方案：替代治疗（凝血因子)

----最基本方法辅助止血物理治疗----预防及治疗关节肌肉并发症外科治疗----治疗关节肌肉并发症其它并发症治疗----病毒感染、抑制物……基因治疗按需治疗预防治疗第三十一页，共八十八页，2022年，8月28日替代治疗（凝血因子)的制剂品种

HistoricalProgress1848Wholebloodtransfusion1923Plasmatransfusion1964Cryoprecipitate/PCC1960’sConcentrates1977DDAVP1988RecombinantfactorVIII?Genetherapy第三十二页，共八十八页，2022年，8月28日血友病的辅助治疗制剂辅助止血制剂

----避免血源性致病原的传播DDAVP抗纤溶制剂局部用药(凝血酶,纤维蛋白胶)止血基质(可吸收的明胶，微纤维胶原)第三十三页，共八十八页，2022年，8月28日替代治疗（凝血因子)的使用方式按需治疗----出血事件发生时，给以及时+充分的凝血因子注射；预防治疗----出血事件发生前，定期给以凝血因子注射，维持体内凝血因子水平≥1%，最大可能减少出血，防止关节损伤累积；第三十四页，共八十八页，2022年，8月28日替代治疗-----按需治疗的剂量计算方法血友病AFⅧ首剂剂量=体重Kg×期望VIII因子水平（%）×0.51UFVIII/kg=2%，每12小时给予首剂一半维持血友病BFⅨ首剂剂量=体重Kg×期望IX因子水平（%）×1.01UFIX/kg=1%，每24小时输注首剂一半维持第三十五页，共八十八页，2022年，8月28日血友病的治疗期望值及持续时间出血类型血友病A血友病BFⅧ标准足量方法FⅧ经济（低剂量）方法FⅨ标准足量方法FⅨ经济（低剂量）方法关节出血40-60%（1-2天）10-20%（1-2天）40-60%（1-2天）10-20%（1-2天）若反应差可能需适当延长若反应差可能需适当延长一般肌肉出血40-60%（2-3天）10-20%（2-3天）40-60%（2-3天）10-20%（2-3天）有时反应差需适当延长有时反应差需适当延长髂腰肌出血初期维持80-100%（1-2天）30-60%（3-5天）20-40%（1-2天）10-20%（3-5天）60-80%（1-2天）30-60%（3-5天）15-30%（1-2天）10-20%（3-5天）物理治疗时需延长物理治疗时需延长中枢神经/头颅出血初期维持80-100%（1-7天）50%（8-21天）50-80%（1-3天）30-50%（4-7天）20-40%（8-14或21天）60-80%（1-7天）30%（8-21天）50-80%（1-3天）30-50%（4-7天）20-40%（8-14或21天）该表根据世界血友病联盟（WFH）2005年版血友病治疗指南编译第三十六页，共八十八页，2022年，8月28日血友病的治疗期望值及持续时间咽喉/颈部出血初期维持80-100%（1-7天）50%（8-14天）30-50%（1-3天）10-20%（4-7天）60-80%（1-7天）30%（8-14天）30-50%（1-3天）10-20%（4-7天）消化道出血初期维持80-100%（1-6天）50%（7-14天）30-50%（1-3天）10-20%（4-7天）60-80%（1-6天）30%（7-14天）30-50%（1-3天）10-20%（4-7天）泌尿道出血50%（3-5天）20-40%（3-5天）40%（3-5天）15-30%（3-5天）严重创/裂伤50%（5-7天）20-40%（5-7天）40%（5-7天）15-30%（3-5天）中大型手术术前术后

80-100%60-80%（1-3天）40-60%（4-6天）30-50%（7-14天）60-80%30-40%（1-3天）20-30%（4-6天）10-20%（7-14天）60-80%40-60%（1-3天）30-50%（4-6天）20-40%（7-14天）50-70%30-40%（1-3天）20-30%（4-6天）10-20%（7-14天）第三十七页，共八十八页，2022年，8月28日替代治疗-----按需治疗的原则

尽早治疗---2小时以内,如有可能进行家庭治疗

“怀疑时治疗”充分剂量和足够时间

静脉穿刺时倍加小心 -合适的针头(21-25G) -恰当的技术 -穿刺后加压10-15分钟

避免导致血小板功能异常的药物(阿斯匹林)第三十八页，共八十八页，2022年，8月28日替代治疗---预防治疗的概念（针对重型患者）最早70年代由挪威Nilson提出；根据轻中型血友病患者自发出血较少的现象；通过定期预防性输注凝血因子，使重型血友病患者体内凝血因子含量长期维持在1%以上；防止或减少出血次数，阻止血友病关节病等出血相关并发症的恶性循环发展，保持重型患者尽可能的健康生存状态。第三十九页，共八十八页，2022年，8月28日预防治疗的意义

①明显减少出血次数，尤其是威胁生命的出血事件；②明显减缓关节损害程度与进度；③明显改善生活质量指数（QoL）。包括急诊次数、住院天数、影响上学或工作天数等显著减少，患者可以更自由地参与近乎正常人的各方面活动，并获得正常人相同的生存期。尽管预防治疗需要费用巨大，但由于明显减少后期并发症的治疗费用和综合关怀的社会总费用，以及提高生活质量带来的益处，WFH和WHO均推荐预防治疗做为重型血友病患者的最佳治疗策略。第四十页，共八十八页，2022年，8月28日临时预防（单剂量预防）在估计可能出血的事件之前而采取的的预防性单一剂量注射。如外出度假或某些可能较剧烈活动之前保护性或预防性用药。患者或家长可以根据既往出血诱因的经验，把握临时预防的时机及注射次数。预防治疗的种类第四十一页，共八十八页，2022年，8月28日短期预防在一段时期内（数周至数月）的预防性注射凝血因子。主要用于阻断反复出血的“靶关节”进一步出血而导致永久损伤，如患者在3月内反复同一关节出血超过3次，可建议在1～3月时段维持每周2～3次预防注射，直到该“靶关节”稳定停止出血。短期预防亦可用于短期运动、外科手术及创伤后的预防措施。第四十二页，共八十八页，2022年，8月28日长期预防（持续预防）在西方国家是预防性治疗中最常见的一种类型；即患者自确诊血友病便开始长期预防治疗，维持每周注射23次因子的频率；目的是减少出血次数，防止关节损伤累积，以保证其今后接近正常人的健康生活。第四十三页，共八十八页，2022年，8月28日长期预防：初级预防与次级预防初级预防治疗（primaryprophylaxis）是指幼儿在确诊后第1～2次出血事件时，尚未出现关节损伤之前，便开始实施预防治疗；次级预防治疗（secondaryprophylaxis）是在有明显靶关节出血或出现关节损伤后才开始实施，此时患儿年龄稍大，较易于静脉注射等操作。第四十四页，共八十八页，2022年，8月28日预防治疗的剂量方案----血友病A标准剂量方案（欧洲方案）：

25～40u/kg/次，至少每周3次阶梯渐增的剂量方案（加拿大方案）：每周1次（50u/kg/次）;

每周2次（30u/kg/次）；每周3次（25u/kg/次）。

（如果3月内单一关节出血超过3次或任何关节及肌肉组织出血超过4次者，则渐增到更高剂量方案）第四十五页，共八十八页，2022年，8月28日预防治疗的剂量方案----血友病A中剂量方案：每周2～3次，20～25u/kg/次（费用相当于正常按需治疗而易于被接受）低剂量方案：每周2～3次，10～20u/kg/次。（在一些经济条件有限的发展中国家探讨中）国外新近修饰改构的重组凝血因子Ⅷ，具有高生物效能及长半衰期特点，如PEGLip-rFⅧ只需每周一次预防注射。第四十六页，共八十八页，2022年，8月28日预防治疗的剂量方案----血友病B

血友病B患者的预防剂量方案较简单一致，因FⅨ半衰期较长（18～24小时）：一般每周只需1-2次（25～40u/kg/次）。第四十七页，共八十八页，2022年，8月28日预防治疗的条件要求与风险

评估可行性条件：（1）费用承担能力；（2）能够较方便进行静脉注射（注射次数增加与要求注射技术较高的矛盾;）；（3）患者及家庭成员具备较好的血友病知识，能够较熟练实施家庭治疗与自我注射，基本懂得出血评估与治疗记录方法等等。潜在风险：

（1）＜2岁患儿过早持续使用因子可能引致抗体发生率增加；（2）仍然存在出血致残的危险，预防治疗的目的只是减少出血（象轻中型血友病患者一样）。第四十八页，共八十八页，2022年，8月28日血友病主要治疗方法：替代治疗（凝血因子)

----最基本方法辅助止血物理治疗----预防及治疗关节并发症外科治疗----治疗关节并发症其它并发症治疗：病毒感染、抑制物……血友病特点:发病率低，医护人员深入掌握少，治疗涉及多学科治疗持续终生，涉及家庭/学校单位/社会…..治疗管理-----综合关怀（comprehensivecare）按需治疗预防治疗第四十九页，共八十八页，2022年，8月28日替代治疗的支持服务血友病知识教育/咨询家庭治疗---自我注射才能及时治疗填写保存治疗记录血友之家小组第五十页，共八十八页，2022年，8月28日预防治疗的辅助

-----必须配合经济有效的血友病综合关怀

（1）健康生活管理与家庭护理；（2）适度锻炼与理疗；（3）易感关节的保护措施。如减震鞋、保护垫、护具支架等等；（4）任何出血事件的及早充分治疗。第五十一页，共八十八页，2022年，8月28日血友病治疗管理的发展----综合关怀血友病治疗中心实施的经济有效的医疗关怀模式；管理病人甚于预防/治疗出血和合并症；注意身体、社会、心理的良好发展重要性；包括工作和学校的参与者关注非疾病家庭成员的良好状态；第五十二页，共八十八页，2022年，8月28日生物医学模式替代治疗（凝血因子)辅助止血物理治疗外科治疗社会心理模式综合关怀健康教育/心理疏导家庭治疗监督记录与追踪管理多学科协调的诊治病人,社会,政府合作……第五十三页，共八十八页，2022年，8月28日综合关怀团队核心人员血液病专家（成人/儿科）护理人员（协调）理疗师骨科医生社会工作者核心设备/科室凝血实验室血库/输血医疗机构放射/超声影象科相关人员传染病专家肝病专家牙医疼痛控制专家风湿科医生精神病/心理专家遗传学家/遗传学顾问妇产科医生其他专业人员的重要性医学专家指导下有效管理病人护理协调血友病病人/家庭的和谐关系确保治疗的依从性执行包括预防治疗在内的治疗方案维持训练/家庭自我注射预防出血/合并症第五十四页，共八十八页，2022年，8月28日SevereHemophilia重度血友病LifeExpectancy

生存期（岁）

13-4065DaysinHospital

住院天数

12-151-2Admissions/yr

6-120-1SevereJointDisease

70-80%<10%

严重关节病变AnnualClinicVisits30-402-5年均求诊次数Unemployment

丧失劳动能力

35-90%

15%

NoComprehensivecareComprehensivecare

非综合关怀综合关怀第五十五页，共八十八页，2022年，8月28日FVIII抑制物定义体内产生的具有灭活凝血因子VIII促凝活性（FVIII:C）的抗体（即中和抗体）引起FVIII水平降低，包括两大类：同种免疫抗体（allo-antibodies）:血友病（HA）患者输注FVIII制品后产生的抗FVIII抗体.自身免疫抗体（Auto-antibodies，获得性FVIII抑制物)非血友病患者自发产生的抗FVIII抗体.第五十六页，共八十八页，2022年，8月28日HA抑制物发生率发生率:22-33%产生时间(平均暴露抗原时间)9-11天（6个rFVIII试验,Lusher1999)9-49天（12个回顾性研究,Kreuz1999)

第五十七页，共八十八页，2022年，8月28日FⅧ抑制物产生机制

FVIII抗体生成是依赖T细胞的过程：抗原呈递细胞、T细胞和B细胞等多种细胞相互作用的结果.细胞表面分子遗传易感性：主要组织相容性复合物（MHC）、

T细胞受体、细胞因子受体、各种免疫调节分子.环境因素第五十八页，共八十八页，2022年，8月28日产生抑制物的高危因素遗传因素基因突变:大的缺失,倒位,无义突变HLA基因型;MHCI/II基因突变炎症细胞因子的多态性IL10:IL10GTNFα308G>A(AAvsGAorGG–OR19.2;95%CI2.4-156.5;)抗体产生家族史阳性开始治疗年龄小:严重程度(vs轻-中型)预防>按需治疗.FVIII制剂的抗原性(有争议)种族(黑人>白人)Man-ChiuPoon,第五十九页，共八十八页，2022年，8月28日FVIII基因突变和抑制物危险性

高危:30-50%大的缺失内含子22倒位;内含子1倒位?无义突变低危:<10%小的缺失插入错义突变第六十页，共八十八页，2022年，8月28日抑制物的筛选常规筛选成人:一年或根据临床指证儿童:每3-12月或每10-20暴露天手术前当对治疗反应差

抑制物测定如测不到抑制物但高度怀疑FVIII输注后恢复降低FVIII输注后半衰期缩短(T-1/2)第六十一页，共八十八页，2022年，8月28日实验室检查

1、筛选试验：PT，TT正常，APTT延长.2、混合试验：延长的APTT不能被正常血浆纠正；

FⅧ:C减少，且随孵育时间呈进行性下降。3、FVIII抑制物滴度测定(Bethesda方法)：4、Nijmegen改良法：将患者血浆与缓冲后的正常人血浆共同温育以保证体系pH稳定，并将缓冲后的正常血浆与乏FⅧ血浆对照，提高准确性与敏感性。第六十二页，共八十八页，2022年，8月28日

ELISA试验可测定自身和同种抗FVIII抗体。敏感性＞Bethesda法10倍。二期法FVIII:C

鉴别FVIII减低?FVIII自身抗体?LA阳性+FVIII:C正常或增加。第六十三页，共八十八页，2022年，8月28日03691215110100残余FVIII活性(%)孵育时间（h）

FVIII抑制物I型与II型的动力学模式—●—

I型，HA，完全灭活VIII:C,无残余FVIII:C。—■—II型，AH，快速灭活期，后为平台期，有残余FVIII:C。■■■■■第六十四页，共八十八页，2022年，8月28日实验室检查排除LA：依赖磷脂的试验：血小板中和试验、稀释的喹蛇毒试验（dRVVT）、组织凝血活酶抑制试验、高岭土凝血时间等延长;

不能立即被正常血浆纠正；补充外源磷脂缩短或纠正。第六十五页，共八十八页，2022年，8月28日诊断与鉴别诊断诊断HA出血症状突然加重，频率增加，或对以往治疗无效;FⅧ:C减少;血浆中存在时间依赖性FⅧ抑制物。FVIII输注后恢复降低;半衰期缩短(T-1/2)FVIII输注后恢复降低FVIII输注后半衰期缩短(T-1/2)第六十六页，共八十八页，2022年，8月28日诊断与鉴别诊断鉴别：（1）获得性血友病：多成年发病，很少关节畸型，既往无出血史，无阳性家族史，男女均可发病。（2）LA：FVIII多＞10%，易发生血栓。

第六十七页，共八十八页，2022年，8月28日治疗原则:积极控制急性出血；清除抗体或抑制抗体的产生。根据:抗体的滴度；患者免疫反应类型；出血程度及FVIII:C。抗体滴度有时并非与出血严重程度平行。第六十八页，共八十八页，2022年，8月28日低水平抑制物(<5BU)有些是短暂的VIII因子治疗,可产生自然耐受高水平抑制物(5BU)

可能持续数年，常终生有关定义Highresponder(usually5BU)lowresponder(usually<5BU)Man-ChiuPoon,MDslide34高反应答与低应答第六十九页，共八十八页，2022年，8月28日止血1、FVIII浓缩物（hFVIII）大剂量、高纯度。抗体<5BU有效。初始50-100IU/kg，随后10u/(kg.h)维持或大剂量2g，q1-4h，此外每1BU抗体额外给20IU。2、重组FVIII浓缩物（rFVIII）：

20IU/kg/BU抗体，再加40IU

或首次100-200IU/kg，续4-14IU/(kg.h),ivgtt。第七十页，共八十八页，2022年，8月28日猪FVIII浓缩物（Hyate-C,pFVIII）猪与人FVIII结构有高度同源性，与人FVIII制品相似,且不易与人FVIII抗体发生交叉反应。适用高反应型抑制物且严重出血患者的治疗(国内尚无)。付作用：轻度发热，皮疹，血小板减少，偶尔有变态反应。约30%产生抗猪FVIII抗体。第七十一页，共八十八页，2022年，8月28日FⅧ旁路制剂-不依赖FVIII/FIX的止血制剂（1）凝血酶原复合物(PCC)：含FII，FIX，FX，FVII和酶原，磷脂。

75-125U/kg/次，q12-24h/d，<200U/kg/d。有效率64%-95%。

(2)激活的凝血酶原复合物(APCC)：含FIXa、FVIIa及小量FXIa、FXa、FIIa。输入体内后，FXa和FIIa很快被体内AT灭活；FXIa、FIXa产生FVIIIa。剂量：50~100u/kg，q8~12h,ivgtt,有效率：77.8%~86%。

Autoplex”(Batexhyland)和FEIBA(Immuno)，

副作用：反复、大量,肝脏病易发生血栓（1%-2%）。应避免与抗纤溶药物合用。第七十二页，共八十八页，2022年，8月28日rVIIa（诺其）通过加速TF/VIIIa途径；直接激活血小板表面的FX。推荐剂量：90ug-120ug（kg.d），有效率85%-90%，iv或ivgtt，q2-3h,重复2-4次，直至出血停止。治疗或手术时间长35-70u/kg/次，持续ivgtt。可与抗纤溶药物同时用。副作用:血栓性静脉炎，极少血栓与DIC。禁忌：已知对rVIIa和鼠，牛蛋白过敏者。第七十三页，共八十八页，2022年，8月28日DDAVP(1-精氨酸-8-血管加压素，弥凝)

DDAVP提高内源性FVIII和vWF水平，中和自身抗体。抗体滴度＜5BU，FVIII:C＞5%有效。推荐剂量：0.3-0.4ug/(kg.d)+50mlNS，ivgtt或20mlNS，iv，20分钟。如有效，可重复用药，应间隔24小时。第七十四页，共八十八页，2022年，8月28日抗纤溶药物止血辅助药保护形成的血凝块不再溶解。适合口腔、鼻、局部伤口出血.6-氨基已酸（4-6g/d,ivgtt）或氨甲环酸（0.25g,q12h-qd,ivgtt），血尿患者不宜用，以免发生尿道阻塞。不可与PCC、APCC联用，以免血栓。第七十五页，共八十八页，2022年，8月28日

原则1、基因重组产品感染低于人或动物源性血制品，应首选。2、维持血浆FⅧ生理水平是最有效的止血方法。3、优先推荐如下制剂：（1）rⅦa：适合所有抑制物，但价格较昂贵。（2）PCC/aPCCs：广泛肌肉组织伤、进行性肝脏病禁用。抗纤溶药应在用PCC/aPCCs12小时后应用。

(3）首选rFⅧ,次选hFⅧ，适合于低反应，低滴度抑制物者。

第七十六页，共八十八页，2022年，8月28日血浆透析和免疫吸附迅速清除抗体以制止严重出血。适应征:抗体>30Bu，且对泼尼松龙治疗无效;危及生命的大出血。应与免疫抑制剂联合用以获得长期缓解和防止抗体再出现。第七十七页，共八十八页，2022年，8月28日

免疫抑制剂

抗体<5Bu，单用泼尼松，有效率30%；抗体>5Bu：泼尼松1mg/kg·d+CTX1~2mg/kg·d,有效率60%~70%。其他免疫抑制剂方案：泼尼松+CTX+VCR;泼尼松+硫唑嘌呤;

泼尼松+环孢素A（200~300mg/d）第七十八页，共八十八页，2022年，8月28日挽救免疫抑制/调节治疗

AzathioprimeRituximab(anti-CD20)(StasiRetal,Blood2004;103:4424-8)375mg/M2/wkx410patients8(4-96BU)CR;2(>100BU)PR–addpulsepred,CR3relapse–CRwithre-treatmentCyclosporine(BroxAGetal.AmJHematol1998;57:87-8)2CDA(Cladribine(SallahSetal.Blood2003;101:943-5)第七十九页，共八十八页，2022年，8月28日

免疫耐受诱导(ITI)反复输注凝血因子可诱导耐受,根除抑制物机制:尚未完全清楚诱导特异性T-LC活性,限制T-cell对凝血因子反应抗-特异性抗体第八十页，共八十八页，2022年，8月28日免疫耐受方案方案剂量反应成功率Malmö抑制物<10BUCTX,IVIG,FVIII>0.4u/mlAll:16/10(80%)VIII:

10/13(77%)IX:6/7(86%)大剂量Brackmann(modif)100U/kgbid至抑制物≤1BU/ml后150U/kg/d

VIII:46/60(77%)小剂量LosAngelesCalgaryNetherland50IU/kg/d50IU/kg/d25IU/kg/qodto3x/wVIII:9/12(75%)VIII

6/7(86%)]VIII:21/24(87%)第八十一页，共八十八页，2022年，8月28日

HA伴抑制物出血的治疗流程抑制物滴度≤5BU↙↘

轻微出血严重出血↓↓

DDAVP3ug/kg,qdrFVIII或hFVIII100ug/k随后或rFVIII或hFVIII50U/kg10U/kg/h或50-100ug/kg，q8-12h，（30-60U/kg，q12h）使血浆FVIII达0.5IU/ml↓↓

如无禁忌+抗纤溶如无禁忌+抗纤溶↓↓至出血止如持续出血，手术患者出血控制，但不能维持治疗水平FVIII↓

进入高反应组第八十二页，共八十八页，2022年，8月28日HA伴抑制物出血的治疗流程高反应组↙↘高反应型（＞5BU）+低滴度抑制物（≤5BU）高反应型（＞5BU）+高滴度抑制物（≥5BU）↙↘↙↘轻微出血严重出血轻微出血严重出血↓↓↓↓rFIIa90ug/kg，q2h，至血止（2-3次）第1天rFIIa90ug/kg，q2hrFIIa90ug/kgq2h，至血止（2-3次）第1天rFIIa90ug/kg，q2h，或aPCC50-100U/kg，q12h，3-4次aPCC50-100U/kg，q12h，3-4次aPCC50-100U/kg，q12h，aPCC50-100U/kg，q12h，