制药企业上市后安全性监测

上市后安全性监测

制药企业对患者用药安全责任

王汝静,MD,FACC,FRCP

药品安全部门总监

罗氏药品开发中国中心

年4月SafetyandRiskManagement制药企业上市后安全性监测第1页主要内容上市前安全性评价不足为何需要上市后安全性监测?上市后安全性监测什么是上市后安全性监测？怎样进行?何时进行?药品警戒计划和风险管理计划怎样处理上市后安全性监测中发觉信息?

2制药企业上市后安全性监测第2页制药企业全程监测从药品研发到上市后整个生命周期I期人体用药安全PKPDDDI

II期安全剂量范围III期安全性有效性上市同意上市后安全性监测临床前细胞动物毒理研究

安全性评价3制药企业上市后安全性监测第3页上市前安全性评价不足双盲、随机,抚慰剂对照研究能够确定安全特征，但因为以下原因只能发觉有限信息：年纪局限：通常没有儿童、老年人、妊娠和哺乳妇女受试患者极少有伴随疾病及合并用药受试者人数通常为5,000-10,000，不能发觉罕见(<1/1000)不良反应通常随访到1年富有经验研究者给予最理想医学指导，患者知情及大学从属医院参加4制药企业上市后安全性监测第4页药品风险起源已知风险无法防止可防止药品缺点仿冒制品可预防AEs损伤或死亡其它不确定原因潜在、未知风险缺失信息，如人种、年纪、性别、药品与药品之间、药品与疾病之间相互作用等。用药错误JamesNickas,Pharm.DGenentech不一样问题，应给予对应处理方法。5制药企业上市后安全性监测第5页上市后安全性监测制药企业首要责任是与法规部门亲密合作，对真实生活中应用药品进行安全性监测：未经选择用药人群(年纪,性别,疾病,药品使用)广泛市场用药人群(数百万病人)长久用药治疗(终生治疗)药品滥用和误用，药品过量，未按说明书用药及药品治疗错误6制药企业上市后安全性监测第6页自发汇报不良事件(AE)不良事件：患者或临床研究受试者应用药品治疗后出现任何不良医学情况，该事件与治疗不一定有因果关系

－ICH定义医务工作者和病人会在使用药品后汇报不良事件；企业及法规部门要提供一个简便易行方式搜集自发汇报不良事件自发汇报不良事件数据反应了一个国家对患者用药安全监测严格性7制药企业上市后安全性监测第7页自发汇报不良事件医学评价困难数据不完整和无法核实口头/书面汇报消费者/医务工作者混同原因只有汇报比率对于发觉严重、罕见不良反应含有特殊价值8制药企业上市后安全性监测第8页美国

FDAAERS汇报（按年）9制药企业上市后安全性监测第9页不良事件医学评价(1)搜集全部确定不良事件汇报：可确认病人，汇报人,怀疑药品和不良事件严重不良事件判断：死亡或危及生命，新住院/住院时间延长，永久/显著功效丧失，先天异常/出生缺点，和/或

有主要医学意义/需要干预治疗因果关系判断:－合理时间次序－停用某药品后症状减轻或消失,再次给药时再次出现相同事件－与药品药理学作用一致，体外或动物试验中发觉类似毒性,同类产品出现类似不良反应－没有混同原因或其它可解释此事件病因10制药企业上市后安全性监测第10页不良事件医学评价(2)预期性：在药品说明书中列出与药品相关不良反应法规要求上市后安全性监测：

－单个快速汇报-15天内汇报严重非预期药品不良反应(SUSAR)－定时药品安全更新汇报(PSUR提供汇总审阅):自发汇报、临床研究和文件汇报不良事件列表及分析，临床研究安全调查汇报，文件回顾和任何与药品安全相关发觉11制药企业上市后安全性监测第11页安全信号检测安全信号：潜在新安全信息评价个例SUSAR

(严重非预期不良反应)，以发觉严重、罕见不良反应或比药品说明书中列出事件更特定/频发/严重不良反应总体评价病例汇报：因果关系(开始服药至事件出现时间，与药品剂量关系，停药后事件是否减轻或消失及再次用药后事件是否再次出现)，易感人群(患者特征)和严重性(结果)不良事件汇报比率(不良事件汇报总数/依据销售量或处方量预计使用此药品患者总数)比自然生病或说明书中列出事件发生率更频繁数据挖掘是从大量数据中挖掘出未知、有价值模式或规律等知识复杂过程12制药企业上市后安全性监测第12页药品安全监测实例

西立伐他汀(Cerivastatin)撤市

有许多服用cerivastatin之后死亡自发汇报不良事件汇报FDA审阅了cerivastatin汇总汇报，确认有34例致死性横纹肌溶解症与药品相关。在参考处方数据和审阅了其它他汀类药品相同汇报基础上，可知服用cerivastatin后致死性横纹肌溶解症发生率为3个/百万病人，而其它已上市他汀类产品发生率为<1个/百万病人和FDA商讨之后，拜耳于年在全球主动将cerivastatin撤市。

Staffaetal.NJEM:346:539-4013制药企业上市后安全性监测第13页安全信号深入评价上市后安全性监测：是药品警戒计划第一要素(其它2个要素是药品流行病学和安全性研究)药品流行病学研究：应用大量数据库评价与使用此药品相关不良事件发生率安全性研究：用以说明作用机制，确定随机对照临床研究设计临床前研究14制药企业上市后安全性监测第14页万络(Vioxx)撤市万络(罗非考昔)用于治疗关节炎和急性疼痛于1999年在美国首次上市，在年全球80多个国家销售额25亿美金年VIGOR证实与萘普生相比，万络胃肠道毒性较少，但心血管事件风险增加，并列入药品说明书中年,来自随机、抚慰剂对照临床试验APPROVe(万络25mgvs.抚慰剂)3年数据显示医学证实心血管事件（比如心脏病发作和中风）相关风险在服用万络18月后开始增加;9月30日，Merck企业宣告自愿将万络在全球撤出市场15制药企业上市后安全性监测第15页RR=1.92,p=0.008)(1.19,3.11)APPROVe研究结果16制药企业上市后安全性监测第16页怎样处理新安全信息风险管理计划方法(RMP)：第一部分是药品警戒计划,描述了怎样处理新安全信息路标风险管理计划(RMP)：

第二部分是风险最小化行动计划(RMA),概述了依据新安全信息临床意义而采取风险最小化行动计划全部药品都有副作用，所以上市后应按照药品说明书安全地使用。RMP是现在递交新药申请资料中必需文件17制药企业上市后安全性监测第17页风险最小化行动计划(RMA)常规RMA：经过药品说明书、包装和患者须知等提醒安全用药其它RMA：对处方医生和患者进行教育学习对药品尤其包装和限量必须有处方医师证书及患者同意书指导性用药仅限于医院、教授处方，并必须有化验结果应连续监查RMA，如有必要能够修订RMA处方/AE资料，调查，

药品流行病学研究18制药企业上市后安全性监测第18页怎样准备一份RMP?全球指南

被国际上广泛接收ICHE2E美国指南

FDA公布了3份指导性文件：上市前药品风险评定、尤其RMA行动计划、同意上市后药品安全监测和药品流行病学欧洲指南

欧盟要求药品申报必须提供RMP，并已公布了EU-RMP模板。19制药企业上市后安全性监测第19页制药企业与政府法规部门通力合作制药企业应充分掌握产品知识(企业拥有一个由科学家和医师组成全功效性团体)。因为政府法规部门能够审评每个企业全部安全数据（包含未公开和机密信息），所以法规部门能够对RMP提供一个关键性审查。为了保护患者生命安全，政府法规部门和制药企业应亲密合作。20制药企业上市后安全性监测第20页RMP需要一个团体协同工作21制药企业上市后安全性监测第21页RMP实例：Thalidomide沙利度胺(1)SystemforThalidomideEducationandPrescribingSafety(S.T.E.P.S):是针对Thalidomide一系列安全性办法。在Thalidomide全部药品标签上注明患者教育和安全处方要求，即“全部处方医生、药师和已登记患者，在处方服用Thalomid时必须严格遵照在S.T.E.P.S.中列出全部项目”。企业从FDA、医疗机构和患者处得到信息反馈后，制订了一个限制性处方计划来预防孕期服用，因为已知孕期服用Thalidomide会造成出生缺点（海豹肢症）。22制药企业上市后安全性监测第22页S.T.E.P.S.(2)处方医师和注册药剂师都收到教育资料全部患者都能从宣传教育材料和处方医师处得到安全信息咨询，并在服药前签下知情同意书，同时不能将药品分与他人服用全部女性患者在处方前必须做妊娠测试，今后定时复查(男女都应避孕)进行患者调查，发觉有任何胎儿致畸可能，应通知FDA药品包装上警示清楚鲜明处